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戴毅 三甲
戴毅 副主任医师
北京协和医院 神经科

DMD基础与临床研究的一些新观点、新问题

1、随着对Dystrophin蛋白功能研究的不断深入,除了大家已熟知的发挥结构性桥联作用外,Dystrophin蛋白在细胞信号传导、代谢等方面的非结构作用越来越受重视。比如其C末端相连的nNOS(神经元型一氧化氮合成酶)等。这一现象在临床上也是有证据的,如我们的患者中,在70号外显子之后(已位于起重要连接作用的半胱氨酸富集区以后)出现移码突变,仍有较明显临床症状——BMD表型。这一认识促使了两方面的转变,其一、从Dystrophin的细胞信号传导及代谢功能入手,通过药物治疗,部分改善DMD临床症状;其二、此前提出的mini-dystrophin等构想受到挑战,因为裁短的mini-dystrophin并不包含最初认为无明显作用的C末端。当然,结构上的桥联功能仍是dystrophin的最重要的功能,这还是大家的共识。北京协和医院神经科戴毅

 

2、利用腺相关病毒(AAV)导入外源基因的I期临床试验结果一直未正式公布。去年发表在N Engl J Med. 2010 October 7; 363(15): 1429–1437. doi:10.1056/NEJMoa1000228.上的《Dystrophin Immunity in Duchenne's Muscular Dystrophy》算是给了一个侧面说明。除了安全性良好外,临床受试者产生外源性mini-dystrophin的效果并不理想。在肌肉内局部注射载有mini-dystrophin的AAV后42天的肌肉活检标本中,4名患者中仅有2名检测到mini-dystrophin分子,而90天时另2名患者的肌肉活检标本中全部未发现mini-dystrophin。针对这种不理想的结果,研究者认为主要是针对新产生mini-dystrophin的特异性T细胞免疫反应所致。甚至研究者在患者未治疗前就发现其血液中存在针对dystrophin的特异性T细胞,考虑是由于自发外显子跳跃导致肌细胞膜表达零星dystrophin蛋白激活自身免疫反应所致。这一结果表明,无论是何种基因治疗方式,重新表达的dystrophin蛋白都将面临免疫系统的识别和攻击,如何应对基因治疗后的免疫反应,是一个值得关注的新问题。

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戴毅
戴毅 副主任医师
北京协和医院 神经科
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