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郭秀丽 三甲
郭秀丽 主治医师
曲阜市中医院 皮肤科

光动力治疗宫颈高危HPV潜伏感染疗效观察

入组 80 例宫颈高危 HPV 感染患者,随机分为两组:治疗组 42 例,予ALA-PDT治疗3 次,对照组 38 例,不进行任何治疗。治疗结束后第 12个月,治疗组总转阴率为 73. 81%,明显高于对照组28. 95%( P<0. 01)。治疗组患者出现轻度灼热、疼痛、分泌物增多等,未见严重不良反应。

研究背景和目的

现已证实,高危型人乳头瘤病毒(high-risk human papillomavirus,HR-HPV)感染是宫颈癌发生的独立危险因素,70%宫颈上皮内瘤变(CIN)及99%以上的宫颈癌与HR-HPV 相关,早期发现及阻断HR-HPV 持续感染是有效预防宫颈癌的重要手段。

目前对宫颈 HR-HPV感染的主要治疗手段是是针对病灶进行激光、手术等有创治疗,损伤大,复发率高,甚至影响宫颈结构,对潜伏感染更缺乏有效的治疗手段。 5-氨基酮戊酸光动力(ALA-PDT)作为非手术疗法,用于治疗皮肤肿瘤及部分非肿瘤性疾病,特别是对由低危型 HPV 感染引起的尖锐湿疣有确切疗效。本研究采用 ALA-PDT 治疗宫颈持续HR-HPV感染,,观察其有效性及安全性。

研究方法

选择 2012 年 6 月 - 2015 年 3 月在珠海市第二人民医院皮肤科、妇科、体检科及珠海市金湾区妇幼保健院妇科门诊就诊的患者。纳入患者经PCR-反向点杂交法确定宫颈 HR-HPV 感染,感染时间 > 1 年;随机分为治疗组和对照组。

以专用的宫颈脱落细胞采集器进行采样。HPV 分型检测采用 PCR体外扩增和 DNA 反向点杂交相结合的 DNA 芯片技术(试剂盒),能同时检测出 18 种高危型及 5 种低危型,病毒载量在 1 × 10?拷贝/mL以上的HPV 病毒。

治疗组光动力治疗方法:患者于月经干净后 3 ~ 5d 进行治疗,治疗前先清除分泌物,并用 0. 1% 新洁尔灭依次消毒阴道、宫颈及宫颈管,以温敏凝胶新鲜配置 20% 的 ALA凝胶(3 瓶/次,每瓶含有 ALA 118mg),用1. 5mL 凝胶浸湿棉花后均匀覆盖于患者宫颈外口和宫颈管内,保鲜膜覆盖宫颈外口,纱布填塞固定,保留 4h 后再次清洁宫颈外口及宫颈管,开启 635nm 波长半导体激光机,宫颈外口:点光源照射,光斑 2cm 直径,光剂量为 100J/cm2,照射 30min; 宫颈管:专用光纤的柱状光源照射,1.5 cm 发光段,光剂量为 100J/cm2,照射 30min。1 周 1 次,共进行 3 次。对照组对宫颈不进行任何干预及治疗。

治疗结束后 3,6 及 12 个月再次检测 HPV 宫颈脱落细胞的 HPV-DNA,HPV 转阴为有效,无变化者为无效。

详细记录每次治疗中及治疗后出现的不良反应表现、严重程度、持续时间、采取的措施及结果。

结果

一般情况:共有 80 例患者纳入该研究,治疗组 42 例,对照组 38 例。治疗组年龄 18~45岁,平均(27. 3 ± 5. 6)岁,病程13~25 个月,平均(15. 71 ± 3. 62)个月,25例合并尖锐湿疣;对照组年龄20~45岁,平均(28. 2± 6.7)岁,病程12~28 个月,平均(16. 12 ± 3. 14) 个月,22例合并尖锐湿疣。两组年龄、病程等均具有可比性(P>0.05)。

HPV 感染情况:入选的 80 例患者均证实有 HR-HPV 感染,其中治疗组 11 例、对照组 5 例同时合并两种以上型别感染。 感染型别以 HPV16,18,31,33,52 为主。

随访结果:治疗组在治疗结束后 3 个月随访,42例患者中 28 例 HR-HPV 转阴,6 个月时增至31例,12个月又有1例转阴,但有1例患者再次出现转阳,总转阴率为73. 81% ,转阳患者的配偶检查同为HPV51型阳性。对照组3个月随访有 6 例 HR-HPV 转阴,12个月时增至 11 例,总转阴率为 28. 95%。 治疗组阴转率明显高于对照组,差异有统计学意义。

暂无

不良反应:治疗组中 17 例患胀痛、不适等,均可耐受,治疗结束后自行缓解,20例患者术后出现分泌物增多,白带常规检查多为白细胞 + ~ 2 + ,无真菌、细菌、滴虫等感染,未出现系统性不良反应。治疗组、对照组均未有局部出血、糜烂、溃疡、瘢痕、宫颈管狭窄、畸形等。

讨论

HR-HPV 感染是宫颈癌发生的必要条件,但临床上感染HPV病毒多在1 ~ 2 年内清除,仅有5%~10%发展为宫颈癌 ,因此早期发现及处理持续性 HR-HPV 感染,同时又不对宫颈组织过度治疗,造成损伤,对早期宫颈癌预防尤为重要。

目前临床上缺乏特异的高效抗 HPV 药物,传统治疗方法如宫颈锥切术、环形电切术、激光等都是通过去除受感染的细胞来去除病毒,缺乏特异性,破坏周围正常组织,还可因术后宫颈功能不全引起不孕、早产、低体重儿等,针对复发也难以进行第二次治疗。 因此临床上需要一种特异、高效、安全的新方法去除宫颈 HR-HPV 病毒。

5-氨基酮戊酸是外用光敏剂,可选择性富集于增殖较快的细胞,代谢产生强光敏物原卟啉Ⅸ,被特定波长激光激发后产生单态氧、自由基等,以凋亡和坏死两种途径选择性杀伤细胞和抑制病毒复制。有研究表明 PDT 还可以增加局部 CD4+,CD8+ T淋巴细胞数量,增强自然杀伤细胞活性,调节局部免疫,增强抗病毒作用。 HPV仅限于在人上皮中具有一定分化程度的角质形成细胞内增殖,而ALA转化的原卟啉Ⅸ主要定位于宫颈黏膜表皮全层,真皮几乎没有,治疗后不形成瘢痕,对周围正常组织影响轻微,理论上治疗宫颈 HPV 感染安全,有效。 目前 ALA-PDT 已广泛用于治疗由低危型 HPV 感染引起的尖锐湿疣,在消除病灶及防止复发方面都明显优于传统治疗方法,病毒清除率多在 80% 以上。目前国内外也已有研究涉及宫颈 HR-HPV 或合并 CIN 治疗,但ALA浓度、照射时间、随访时间有所差异,HPV 清除率多在 60% 以上。

本研究 80 例患者 HPV 分型,以 16,18 型为主,与相关报道一致。治疗组、对照组共有 47 例合并外阴尖锐湿疣,有研究证实女性外阴尖锐湿疣高危 HPV 感染高于普通人群,外阴 HPV 感染与宫颈感染密切相关,提示临床工作中对尖锐湿疣患者筛查、监测 HPV 感染的重要性。

综合文献资料及前期预试验结果,笔者将 ALA浓度提高到 20%,延长敷药时间为4h,提高细胞对 ALA 的吸收率。采用光纤和点光源同时照射宫颈管和宫颈外口,节省照射时间,使宫颈管与整个宫颈面能得到均一、足量的照射,未见严重的不良反应。考虑HPV 的复制周期与上皮细胞分化一致,为使感染细胞能充分排除体外,本研究将随访定在治疗后 3 个月,同时为观察远期疗效,将随访终点定在治疗后 12 个月。 通过对比 ALA-PDT 光动力治疗宫颈高危型 HPV 感染 3,6,12 个月随访结果,转阴率远高于自然清除组,且对宫颈的结构、功能未造成影响,ALA-PDT 治疗宫颈 HR- HPV 感染选择性强,疗效确切,毒性小,尤其适合有生育要求的女性。

郭秀丽
郭秀丽 主治医师
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