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车与睿 三甲
车与睿 副主任医师
常州市妇幼保健院 男科

男性不育症及男性性功能障碍的药物治疗

男性不育症的治疗:

 

1.非特异性治疗:

1)抗雌激素类药物:是治疗特发性少精子症最常用的药物之一。这类药物通过阻断雌激素的负反馈抑制效应而促进垂体分泌促性腺激素,继而可以提高血清中FSHLH水平。主要能刺激睾丸间质细胞产生睾酮,其次也促进精子生成。抗雌激素类药物相对便宜,口服安全,然而疗效仍存在争议。临床常用的抗雌激素药物为克罗米芬和他莫西芬。克罗米芬(clomiphene)是合成的非甾体类雌激素,表现出较显著的雌激素效应。常用50mg/d,口服。必须监测血促性腺激素和血睾酮以保证睾酮在正常范围。他莫西芬(tamoxifen,三苯氧胺)的雌激素效应较克罗米芬弱,剂量范围1030mg/d,口服。常州市妇幼保健院男科车与睿

2)雄激素治疗:以往雄激素制剂用于特发性不育的治疗常有两种方案:大剂量反跳治疗和小剂量持续给药。如果下丘脑-垂体-性腺轴完整,雄激素治疗将降低睾丸内睾酮浓度。采用大剂量外源性睾酮治疗将抑制垂体释放LH,进而降低睾丸内睾酮水平。反跳治疗是希望停止雄激素治疗后通过性腺轴的反跳改善精子生成。临床研究已发现这种方法对特发性不育无明显疗效。小剂量持续治疗目的是通过补充睾酮来刺激精子生成,临床研究结果发现也无明显疗效。

目前文献基本否定外源性雄激素补充治疗男性不育的作用。欧洲泌尿外科学会的男性不育诊疗指南也明确表明外源性睾酮补充治疗对特发性男性不育症并无益处。美国泌尿外科协会2012年一项基于会员的特发性男性不育症药物治疗选择调研发现,仍有约25%医师使用外源性睾酮进行男性不育症的治疗,并表示这一结果令人担忧

3)抗氧化治疗:精液中过多活性氧(ROS)可通过氧化应激作用导致脂质过氧化而损伤精子,而精浆中的抗氧化剂具有清除ROS的作用,可防止精子受损。基于这一原理,临床口服抗氧化剂可减轻氧化应激损伤并改善男性生育力。常用的抗氧化剂包括维生素E、维生素C、辅酶Q10以及乙酰半胱氨酸等。但疗效不确切。

4)胰激肽释放酶:研究认为胰激肽释放酶可刺激精子生成,提高精子活动力。其他机制还包括提高精子代谢、增加睾丸血供、刺激睾丸支持细胞功能、提高性腺输出管道的功能等。但疗效不确切。

5)己酮可可碱(pentoxifyline:属于甲基黄嘌呤的衍生物,作为一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂,能阻断cAMP转变为AMP,增加细胞糖酵解和ATP的产生,常用于血管疾病的治疗。用于治疗特发性不育的治疗机制是可能会改善睾丸的微循环、减少cAMP的降解、增加细胞内糖分解和ATP的合成并因此促进精子代谢和其他功能。也有报道可改善精子浓度、活力、正常形态精子百分比。常用剂量:1200mg/d

6)重组人生长激素(recombinant huamn growth hormonerh-GH:rh -GH可以增强睾丸间质细胞功能并增加精液量;rh-GH可刺激释放胰岛素样生长因子-1IGF-1),IGF-1可作为精子生长过程中自分泌/旁分泌生长因子而发生作用[48]。剂量为24IU/d,皮下注射。目前尚无令人信服的大规模研究结果。

7)左旋肉碱(L-carnitine:又称左卡尼汀。人体内的左旋肉碱在附睾运送精子过程中增加精子能量并提高精子活力,也有一定抗氧化能力。目前,左卡尼汀作为一种营养添加剂而广泛应用于临床治疗特发性男性不育症。常用剂量:12g/d,每日23次,口服,疗效不确切。

8)其他药物:氨基酸、锌、硒、维生素A、前列腺素合成酶抑制剂等均有报道,可能有助于提高精液参数和受孕率,但均缺乏足够的说服力。

2)半特异性治疗:许多引起不育的疾病,机制尚未完全阐明,且缺乏正确的诊断方法,对这些疾病的治疗效果还未被肯定。代表性的半特异性治疗包括使用抗生素治疗男性附属性腺感染以及针对AsAb的治疗。

1)男性附属性腺感染的治疗:对于明确的生殖道感染如淋病,可根据其明显的临床症状和细菌学检查确诊。采用常规方法进行治疗。对怀疑有亚临床型生殖道感染的,如支原体感染,可使用阿奇霉素、多西环素等治疗。而慢性前列腺炎和慢性附睾炎是一种慢性且易于复发的疾病,除试用抗炎治疗外还需注重生活方式的改善。

2)AsAb的治疗:引起AsAb有许多不同触发机制,并可产生许多不同种类的抗体。在某些生殖道梗阻的病例,单侧、双侧性或部分性梗阻都可引起AsAb,这种情况下应采用相应的外科治疗。而感染所致的AsAb应使用抗生素治疗。无梗阻或感染AsAb可试用小剂量免疫抑制剂治疗,如倍他米松等。对于部分患者可选择精子洗涤及夫精宫腔内人工授精,以克服子宫颈黏液的屏障作用。但疗效仍存在争议。

3)特异性治疗:主要针对病因诊断明确的患者,如内分泌功能紊乱引起的男性不育等。通过针对病因的特异性治疗,多数治疗效果比较满意。

1)促性腺激素低下的性腺功能减退症:主要治疗药物为人绒毛膜促性腺激素(hCG)和人绝经期促性腺激素(hMG),适用于:各种低促性腺激素型性腺功能障碍。促性腺激素替代治疗前应常规行性激素检测,排除高泌乳素血症。激素替代治疗可用外源性促性腺激素或GnRHhCGhMG用于治疗特发性少精子症,疗效不确切。

低促性腺激素型性腺分泌不足的治疗:hCG 2000IU,肌内注射,23/周。为了促进部分先天性HH征患者的睾丸发育,可加用hMG或纯的重组人FSHFSH 37.575IU,肌注,3/周,共3个月。当精子浓度接近正常时停用FSH

单独LH缺乏时,hCG治疗可提高睾丸内和血清睾酮水平。

单独FSH缺乏时,可用hMG或纯的重组人FSH治疗,也可用克罗米芬治疗。

值得注意的是,hCG/hMG的长期大剂量应用由于不能模拟GnRH脉冲式分泌后出现的LH/FSH生理性脉冲,因而发挥不了最佳效果。加之所用剂量均为药理剂量,长期使用会使垂体和睾丸上的受体数目减少而变得对外源性促性腺激素不敏感。有研究报道使用人工下丘脑技术,即GnRH脉冲治疗,可弥补促性腺激素治疗的不足。Kallmann综合征和特发性低促性腺激素型性腺功能减退症,主要是由于不能形成GnRH脉冲,因而采用此法治疗最为合适,但价格昂贵,且需一种特殊的输液泵将GnRH类似物脉冲式输入人体内,治疗时间往往长达一年。

2)高泌乳素血症:排除垂体肿瘤后采用多巴胺受体激动剂-溴隐亭(bromocriptine)治疗。剂量范围:2.57.5mg/d24/天,疗程3个月,效果较好。卡麦角林(cabergoline)的疗效与溴隐亭相仿,服药次数和副反应较少。

3)甲状腺功能减退症:补充甲状腺素可能改善生育力。

4)糖皮质激素:继发于先天性肾上腺皮质增生的男性不育症可用糖皮质激素治疗,减少ACTH和外周血雄激素水平,进而促进促性腺激素释放、睾丸内雄激素合成与释放和精子生成。不推荐对AsAb患者使用皮质激素治疗,可能会导致严重的副作用和其他未知后果。

 

传统医学治疗男性不育症是我国的特色,有着悠久的历史。对于不育症,中医诊治讲究辩证论治,根据医者的望闻问切,来辩别患者的气血阴阳、表里虚实的异常,从而选择补肾、温阳、滋阴、益气、活血、疏肝、化痰、清利等方法进行治疗,除了中药治疗外,还有针灸、推拿等方法可供选择。一些不明原因不育症治疗,在无证可辩的情况下,可尝试中医补肾疗法。具体可参考中医药学会或中西医结合学会有关指南进行治疗。

 

 

男性性功能障碍药物治疗:

 

他达拉非的化学结构与西地那非、伐地那非明显不同, 在药代动力学上也表现出一些差异 他达拉非口服后迅速吸收, 不受高脂饮食和酒精干扰,最快起效时间约为西地那非的一半( 15 min vs30 min) , 达峰时间( Tmax) 2 h。体外试验显示,50%酶活性抑制浓度( IC50)是西地那非的二分之一( 1. 8 nmol /L vs 3. 7 nmo l/L) , 表明效力是西地那非的2倍。他达拉非半衰期为17. 5 h, 西地那非和伐地那非约4 h, 因而有一个较宽的治疗窗, 能使性生活更自然和自由, 不必刻意计划。另外, 化学结构的不同使他达拉非对PDE11也有较高的选择性,据报道可同时用于治疗前列腺增生, 能明显改善下尿路症状; 同时由于对视网膜上的PDE 6较少产生交叉抑制, 因此出现视觉异常的发生率也远低于其他两个药。

他达拉非(希爱力)5mg/ 隔日口服 连续3个月 10~20mg/次,性交前1小时口服,3天内只口服一次。

中成药治疗:疏肝益阳胶囊 2/次,2~3/天,口服;复方玄驹胶囊 3/次,3/天,口服;巴戟胶囊 3/次,3/天,口服;维参锌胶囊 1/次,2/天,口服。上述药品均为30天一疗程;

早泄治疗:

神经药理学研究发现抑制5羟色胺(5-HT)的再吸收可以延迟男性射精冲动。其作用机制是:下丘脑内侧视前区和室旁核发出的下行传导到达脑干的5-HT能旁巨细胞(nucleusparagigantocellularisnPGi)后,nPGi5HT能下行传导投射至腰骶部脊髓运动核,可对射精过程产生紧张性抑制。到目前为止已鉴定出十多种不同5HT受体亚型,其中5HTlA受体和5HT载体对射精功能的调节具有重要作用¨1I5-HTlA受体是一种突触前自身受体,兴奋5HTlA受体可以使发放动作电位的5HT神经元数目减少…。单次应用选择性5羟色胺再吸收抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitorsSSRls)可以阻断5HT载体,导致细胞外5HT水平升高,而5HT可以激活5HTlA自身受体,可使发放动作电位的5HT神经元数目减少,从而会使释放到突触间隙的5HT减少,但SSRIs作用的净效应因5HT水平的总体升高一过性地使5HT神经传递轻中度增强和对突触一HT受体刺激的轻度增强。20世纪80年代以来逐渐开发出对其他单胺作用较弱的SSRIs,被批准用于抑郁症治疗的5种主要SSRIs为:帕罗西丁(paroxetine),舍曲林(sertraline),氟西汀(fluoxetine),西酞普兰(citalopram),三氟戊肟胺(fluvoxamine),其中一部分SSRIs被临床研究人员试用于PE的治疗,疗效与氯米帕明相近,但不良反应发生率低于氯米帕明Waldinger1994年报道了第一个随机、双盲、安慰剂对照SSRI.帕罗西丁的临床试验,与安慰剂组相比每日服用帕罗西丁可以显著改善PE症状。Mendels1995年进行舍曲林治疗PE的随机对照临床试验,发现每El服用舍曲林也可以显著增加IELT。随后,Waldinger引进行的一项随机双盲安慰剂对照临床试验表明:各种SSRIsPE治疗中的效果有较大差异,每日服用治疗6周后,氟西汀、帕罗西丁、舍曲林都可以显著增加平均IELT的水平,其中帕罗西丁效果最明显,而三氟戊肟胺对IELT无显著影响。

上述SSRIs临床试验所采用的服药方案均为每日服用,为达到最佳效果,必须持续应用数周,但每日服用目前临床试用的各种SSRIs可以导致药物蓄积,还是存在一定比例的不良反应,诸如恶心、困倦、认知缺损、性欲下降和ED等。

 



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