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欧洲泌尿外科男性不育诊疗指南

乔玉华 主任医师 邢台医专第二附属医院 泌尿外科
2008-12-22 3826人已读
乔玉华 主任医师
邢台医专第二附属医院

 

欧洲泌尿外科学会男性不育症诊疗指南

 

前  言

  男性不育是一门有着自身特点的多学科交叉的学科,它主要研究夫妇中因男方因素为主导致的不育不孕。 

1、不育定义(WHO):不育是指性功能正常、未采取避孕措施一年以上而不能使女方怀孕者。  邢台医专第二附属医院泌尿外科乔玉华

2、流行病学和病因学 

  大约25%的夫妇结婚后1年不能怀孕,这其中有15%会寻求治疗,有不到5%的患者只能不情愿地接受不能生育的结局。不育会影响到男女双方,在不育原因中男方因素约占50%。如果只有单一的因素,生育力强的一方可以弥补生育力弱的一方,但是在大多数情况下,夫妇双方都有问题。如果夫妇双方都存在生育力下降,通常就会导致不能生育。 

  引起男性生育力下降的原因有:先天性和获得性泌尿生殖道畸形,生殖道感染,阴囊温度升高(精索静脉曲张),内分泌紊乱,基因缺陷和免疫因素等。但是高达60-75%的患者找不到原因(特发性男性不育),这些患者无相关病史,体检及内分泌检查均正常,精液分析显示有少精、弱精和畸形精子症。通常,这些异常会同时出现,被称为少弱畸形精子症(OAT)。表1总结了男性不育的主要病因。 

           表1 7057例男性不育患者病因统计 

  性功能障碍                         1.7% 
  泌尿生殖道感染                       6.6% 
  先天性畸形                         2.1% 
  获得性疾病                         2.6% 
  精索静脉曲张                        12.3% 
  内分泌紊乱                         0.6% 
  免疫性因素                         3.1% 
  其他异常                          3.0% 
  特发性精液异常(OAT综合征)或不明原因            75.1% 

  不明原因的男性不育可能由多种因素造成,如长期应激、环境因素引起内分泌紊乱、活性氧元素和基因缺陷。 

3、预后因素 

  影响不育的主要预后因素有:不育的持续时间;是原发还是继发不育;精液分析的结果;女方的年龄和生育能力。 

  当未采取避孕措施而不能生育的时间超过4年,则每月的怀孕率仅约1.5%。当前,许多西方国家的妇女都是直到完成她们的学业开始工作后才考虑生育,可是,女性在35岁时的生育力仅约25岁时的50%,在38岁时下降到25%,而超过40岁时可能进一步下降到5%以下。在辅助生殖中,女性的年龄是影响成功率的最为主要的因素。 

4、推荐方案 

  在对不育分类时,夫妇双方应同时检查; 

  了解不育的持续时间、以往的生育史和女方的年龄对准确评估不育夫妇是很重要的; 

  在对男性不育诊治时,必须考虑到女方的生育力,因为它可能会决定最终的结果; 

  泌尿男科专家应该对所有的不育男性患者做泌尿生殖系畸形的检查,明确引起精液质量下降的原因,在开始恰当的治疗前(药物、手术或辅助生殖技术)必须先做出诊断。

 

检  查 
1、精液分析 

  当精液分析提示有异常时(表2),详细的男科检查是必要的。因为精液分析结果仍然是做出适当治疗的前提,尤其是需要完整的标准化的实验室检查。为此,世界卫生组织(WHO)出版了人类精液和精子-宫颈粘液相互作用实验手册(第四版)。 

         表2 正常精液标准(WHO 1999年制定) 

  体积               ≥2.0ml 
  PH                7.0-8.0 
  精子密度             ≥20×106/ml 
  精子总数             ≥40 ×106/一次射精 
  活力       射精60分钟后,A级(快速前向运动精子)≥25%   A+B(前向运动精子)≥50% 
  精子形态             严格标准下正常形态的精子≥14%# 
  精子活率             ≥50%的精子存活 
  白细胞              <1×106/ml 
  免疫珠实验(IBT)                     <50%精子有凝集 
  混合抗球蛋白反应(MAR)     <50%精子有凝集 

  #根据Krugermenkfeld标准。 

2、精液分析的频率 

  如果根据WHO标准精液分析是正常的,那么一次就已经足够。若精液分析有两次不正常,则需要作进一步的男科检查。 

  将少精(<20×106/ml)、弱精(<50%的精子存活)和畸形精子症(严格标准下正常形态的精子<14%)区别开来是十分重要的。但相当多的情况是这三种状态都存在,称为少弱畸形精子综合征(OAT)。在一些极度的OAT综合征(<100万精子/ml),如无精子症患者,很可能患有生殖道梗阻和基因缺陷。 

3、进一步的精子检测 

  本指南不去讨论计算机辅助精液分析(CASA)、顶体反应试验、去透明带仓鼠卵穿透试验和精子透明带结合试验方法。但在诊断需要应用某一特定的标准化试验时,必须客观地评价它。 

4、推荐方案 

  若精液分析至少有两次不正常,则需要作进一步的男科检查。 

  对男科地位的评价必须考虑到WHO制定的有关男性不育的标准化检查、诊断和治疗的建议,这样做是符合履行生殖医学多学科领域循证医学原则的。 

  精液分析必须遵照WHO人类精液和精子-宫颈粘液相互作用实验手册(第四版)进行。 

 


        男性不育的基因诊断 

1、染色体异常 
  从11个出版物的资料库统计男性不育患者9766人,染色体异常的发病率为5.8%[1],其中性染色体异常4.2%,常染色体异常1.5%。与之相比较的是三个系列94465个新生男婴的染色体异常为0.38%,其中性染色体异常131人(0.14%),常染色体异常232(0.25%),在严重生精障碍的患者异常率可能增加[1,3]。这些精子参数很差的患者通过ICSI技术有可能获得做父亲的权利,这些患者ICSI治疗前应常规做核型检测。 
  
2、性染色体异常(克氏征和变异,如46XY47XXY47XXY嵌合体) 
  克氏征是性染色体最常见的异常,新生儿的发病率为0.07%(66/9766)。成人克氏征患者有坚硬的小睾丸,里面生精细胞全部缺乏。临床表现从正常男性外表到男性性腺激素不足:毛发稀少、女性毛发分布,由于骨骺闭合延迟而至手臂和下肢变长。 
  
  在克氏征中雷氏细胞常常受损,睾酮水平可以正常或降低,E2水平正常或者升高,FSH升高,奇怪的是虽然T水平较低而性欲常正常,但随着年龄增加需补充雄激素。 
  
  在克氏征嵌合体(46XY/47XXY)患者中有生精细胞存在和成熟精子产生,胚胎种植前FISH分析能证实有正常的胚胎。24XY精子在克氏征嵌合体患者中占0.9-2.1%,在克氏征患者中占1.36-25%,这显示有些47XXY细胞能进行减数分裂产生正常的精子。目前尚不清楚单倍体精子产生的机理,在一定情况下,有些47XXY男性生殖细胞能产生单倍体精子。 
  
  克氏征患者产生47XXY精子的概率增加,ICSI周期时应作PGD检查,如无条件,应行羊水检查核型。47XXY核型胚胎不应种植。 
  
  克氏征患者具有雄激素缺乏的风险,随着年龄的增大,需激素替代疗法。对那些进行睾丸活检取精术的克氏征应作长期的激素检测随访。 
  
3、常染色体异常 
  当人们知道存在常染色体异常时仍然再三地寻求包括IVF/ICSI在内的生育治疗方法,对这些患者遗传学咨询是非常必要的。 
  
  当男性伴侣有常染色体异常时,应对这对夫妇进行遗传学指导,夫妇的愿望和将来孩子的情况常常是有冲突的,可能导致伦理抑制治疗。一般来说,最好的处理是接受患者的治疗并辅以遗传学咨询,提供他们有关遗传风险知识。 
  
4、遗传缺陷 
1)X连锁遗传疾病和男性不育 
男性有一条X染色体,X连锁的隐性异常在男性中成为显形异常,并传递给女儿而不是儿子。 
  
2)Kallmann综合征 
Kallmann综合征是不育症中最常见的X连锁遗传疾病,最多的形式为由XP22.3上的KALIG-1基因突变所致的X连锁的隐性遗传。少见的形式包括常染色体优势。 
  
  Kallmann综合征患者具有低促性腺激素性腺功能低下体征,还有其他临床体征,包括嗅觉丧失、脸部不对称、味觉灵敏、色盲、耳聋、睾丸下降不全(隐睾)和肾脏畸形。 
  
  值得注意的是有些Kallmann综合征患者只有低促性腺激素性腺功能低下体征而没有其他临床表现,这些患者可成功地运用激素替代疗法治疗不育症。 
  
3)雄激素不敏感:Renifenstein综合征 
雄激素不敏感症首发于不育症较为少见,这是一种X连锁隐性遗传疾病,由于Xq11-12的雄激素受体基因缺乏所致,临床表现多样化,从完全女性化睾丸到正常表型的不育男性,尽管后者很少见。  
  
  在那些高雄激素、低精子数量的患者中寻找导致雄激素缺乏的结构基因,用基础配对分析技术没有发现异常。现在有几种新的雄激素受体突变正引起关注。所有的这些患者有明显的生殖器畸形,如尿道下裂。雄激素不敏感的不育男性常伴生殖器畸形. 
  
4)他X疾病 
  一个个例报道:睾丸活检证实为生精阻滞的无精子症患者的外周血和皮肤纤维细胞中发现Xp假常染色体区域间隙性缺失,其他染色体检查均正常,包括Yq区域。另有一个个例报道两个无精子症男人伴有X假性缺失。 
  
5)与男性不育无关的X连锁遗传疾病 
  有少数X连锁遗传疾病与男性不育无关,属隐性遗传,出现在男孩中,但跳跃几代遗传,因此家族史很重要。这些疾病包括: 
  
  视网膜黑色素瘤:人群发病率1/3000,可以隐性或显形,造成视力损害。 
  
  Hromie肉芽肿疾病:造成严重细菌和真菌感染 
  
  Menkes`综合症:X连锁隐性遗传病,干扰铜代谢与进展性神经症状有关 
  
6Y基因和男性不育 
  大量的有关Y微缺失的文献已报道,认为微缺失可能发生在已育人群中,但更多的发生中不育人群中。微缺失在Y染色体的三大区域(AZFa-b-c)发现,一些被报道的基因有RBM,DAZ,DEFRY,DBY,XXX等,报道最多的为AZFc区域的微缺失,位于DAZ基因中。但DAZ基因的缺失与是否存在生精功能障碍没有紧密联系。 
  
7Y微缺失的临床含义 
  没有人报道携带Y微缺失的男人有畸形存在,更多的报道为异常的生精功能。因为只有一条Y染色体,所以推断Y微缺失将传递给男孩。在正常人群中的较少见的可能原因是这些精子参数差的患者如果不通过ICSI技术成为孩子父亲的可能性较少。只有8个这类个例报道,目前尚需要更多的资料证实,携带Y微缺失的低精子参数的父亲通过ICSI技术出生的男孩的精子参数同样较差,这些男孩需长期随访。 
  
8Y微缺失检测 
  目前Y微缺失检测使用广泛,由于缺乏标准化的实验方法,对报道的结果较难作直接比较。一些中心研发出一种扫描方,因组织学和DAZ缺失没有直接联系,用特殊探针检测为时尚早,目前还没有发现微缺失的男性有特定的缺陷部分。比较来自欧洲28个不同实验室的报告显示用多数量的引物不能提高结果的准确性,建议标准化的出台。 
  
  Y微缺失检测在接受ICSI治疗的梗阻性无精子症患者中没有必要,因为患者的生精功能正常。对那些生精功能损伤严重的患者在接受ICSI治疗前检测Y微缺失很有必要。但这些男人和孩子生精功能损伤的可能性比外表畸形的可能更大,因而要适当考虑目前这些试验方法的费用和局限性并与这些夫妇进行商讨。不论那种可能,这些试验应予鼓励试用,实验室应参与质控计划。 
  
  如果一个携带Y微缺失的男性和其配偶想作ICSI治疗,应被告知Y微缺失将传递给他的儿子而不是女儿,同时他们应当知道目前尚不清楚遗传Y微缺失的儿子在生育方面的影响程度,尽管有些证据认为儿子Y染色体缺失的大小可能比其父亲更大。这些夫妇还应当知道目前没有关于Y微缺失导致健康方面的资料。 
  
9)常染色体引起的除不育外的严重表现型异常 
  有很多遗传学紊乱引起的除不育外的严重或一般性表现型异常(见表5)。这些病人从儿童期就被医生诊断, 
  
       表5:与不育和其他表型改变有关的一些少见遗传病 
  
   疾 病                      表 型                      遗传基础               
Prader-Willi综合症        肥胖、精神障碍         15q12缺失,父系染色体遗传 
Bardet-Biedle综合症     肥胖、精神障碍          常染色体隐性遗传q21 
                           视网膜  多趾畸形 
小脑运动失调和低促       类无睾症、步态          常染色体隐性遗传 
性腺激素性腺功能低下     说话失常 
NOOnan`S综合症        短小、蹼颈、隐睾         常染色体显性遗传 
                            心肺异常 
Myotonic综合症           肌肉消耗、白内障          常染色体显性遗传19q13.3 
                                      睾丸发育不良 
显性多发性肾囊肿                  肾囊肿                  常染色体显性遗传 
附睾囊肿所致梗阻             16p13.3和4q 
5a还原酶缺乏              会阴或阴囊尿道下裂         常染色体隐性遗传 
                               阴道窝,女性不成熟表型

5、纤维囊性基因突变和男性不育
  纤维囊性病是一种致死性、常染色体隐性遗传、高加索人种最常见的遗传病,CFTR基因突变携带率4%,基因位于7号染色体的短臂上,它编码的膜蛋白的功能是离子通道,影响射精管、精囊、输精管和远端2/3附睾的形成。

  根据爱丁堡临床资料显示携带CFTR基因突变的先天性双侧输精管缺如(CBAVD)在梗阻性无精子症中占2%,其发病率因国家而不同。在临床上输精管缺如容易漏诊,所有无精子症患者应仔细检查以排除CBAVD,特别在精液量小于1.5ml,PH低于7.0的患者。

  最近几年将近有800个CFTR基因点突变被报道,至少有17个系列CBAVD的不同突变。一般来说,检测的突变点越多,检测到的突变率越高,所以最近几年的检测到的突变率(70-81%)[28,30-32]高于以前的报道(40%),对报道的449例个CBAVD患者作回顾性分析,F508点突变244例,R117H突变54例,W1282X突变37例,在1-9例患者中检测到其它63个点突变,但没有在所有的患者中检测所有的突变点[33]。目前看来如果检测更多的突变点,几乎100%的CBAVD患者都可能检测到突变点。现在,在一些很低发病率的特殊人群中检测所有已知的点突变是不现实的。在一些特殊的国家常检测最常见的20-30个突变点。

  点突变可能发生在CFTR基因的双拷贝,但大部分CBAVD患者的点突变只是单拷贝,按理说杂合子患者的第二个突变是不可知的,但它们却另有令人感兴趣的结构。累计63%的杂合子患者在CFTR基因非编码区探测到5T等位基因DNA变异体。

  了解所有的CBAVD基因尚需更多的工作,杂合型CBAVD有轻度的临床表现,如胸部感染史,对CBAVD患者通过ICSI治疗出生的婴儿进行随访是很重要的,不管是纯合子和杂合子的患者。

  当一个男性患有CBAVD时,应对其和配偶进行CFTR基因点突变检测,如果女方是携带者,夫妇对是否要接受夫精ICSI治疗应认真考虑,如男方是杂合型,孩子CFTR基因点突变的概率约25%,如男方是纯合型,孩子CFTR基因点突变的概率约50%。如果女方检测阴性,其携带未知基因突变的概率约0.4%,与杂合型男方出生的孩子患CBAVD的概率为1/410。

6、输精管的单侧或双侧缺如、异常与肾脏畸形
  双侧输精管缺如通常伴一侧肾脏缺如,可能有不同的基因突变。单侧输精管缺如的男性一般能生育,通常在行输精管切除术时发现。然而,单侧输精管缺如的患者,纤维囊性突变可能是像CBAVD一样基因疾病的基础。另外,研究发现,双侧输精管缺如、肾脏畸形的患者并无CFTR基因异常。

  对于一侧输精管和/或精囊缺如而肾脏正常或双侧缺如或双侧畸形的患者,应该纤维囊性突变检查,若结果是阴性且肾脏解剖没有被显现,则需要做腹部B超检查,结果可能是一侧输精管缺如加上同侧肾脏缺如,也可能是双侧血管畸形加上肾脏畸形,如肾脏异位在盆腔。

7 目前尚不清楚的基因异常
  ICSI使得以前精子生成严重受损、生育无望的患者得以生子,这也使得人们开始担心以前不会发生的畸形胎儿的出生。因为正常受精过程有女方生殖道和卵子表面对精子的选择使得有缺陷的精子淘汰,而ICSI技术则没有这些选择。从各个生殖中心的统计资料显示,通过ICSI怀孕的婴儿出生缺陷率并不比正常怀孕的要高。然而,ICSI的指征正不断扩大到应用不成熟精子,因此,还必须持续监测出生婴儿的畸形率。

8、遗传咨询与ICSI
  在开始前必须向不育夫妇告知ICSI出生婴儿的风险,以帮助他们选择是否决定使用ICSI技术。

  可是,在夫妇双方都有基因缺陷的情况下(如纤维囊性突变),出生婴儿可能有高达50%的几率发生纤维囊性病,从而导致早逝。因此许多医师从考虑到婴儿的利益以及整个社会的负担而认为这种情况下不宜做ICSI。如果不能达成一致的共识时,将来婴儿的利益应高于不育夫妇的利益。另外,不育夫妇可以考虑进行移植前诊断,从而只移植正常的胚胎。

9、结论
  不育症的遗传学新认识以及ICSI的应用都需要临床医师和普通公众对遗传学更好的了解。随着诊断技术的完善,越来越多的基因缺陷被认识,对已知疾病的诊断越来越容易和便宜,对于某些疾病甚至有可能应用基因治疗。

10、推荐方案
  ――对于精子生成受到损害而准备做IVF/ICSI的患者都应该进行染色体核型分析。

  ――对于精子生成严重受损的患者,在做ICSI前做Yq微缺失检查是有必要的。但是,考虑到这些患者以及他们的男性后代除了精子生成受损外,并无其它异常,另外考虑到花费和目前检测技术的局限性,和不育夫妇协商决定是合理的。

  ――可能的情况下,Yq微缺失检查是有必要的,实验室应注意质控。

  ――如果男方有输精管结构异常时(CBAVD,一侧输精管缺如),检测男女双方是否有纤维囊性突变是必要的。

  ――如果检查发现有遗传异常和遗传性疾病时,对不育夫妇做遗传咨询是必需的。

 

原发性生精功能衰竭

1、定义

  原发性生精功能衰竭是指各种下丘脑垂体疾病所致的生精功能改变,不同病因所致的原发性生精功能衰竭的程度类型不同,临床上统称非梗阻性无精子症。

  无精子症的发病率在一般人群中约占2%,在男性不育中高达10-20%,睾丸组织学显示从小管损伤到生精功能低下各种不同程度的生精功能改变。甚至在唯支持细胞综合症(SCOS)病例中发现曲细精管内可能存在不同程度的生精功能。

  按严格的程序来说,血FSH的水平升高与睾丸体积和(或)质地的下降基本相一致。单精子卵胞浆内注射(ICSI)时代以前,血FSH升高是严重生精功能衰竭的标志,不需要进一步作其他诊断方法的评估。而现在认为ICSI能用于治疗一些非梗阻性无精子症病例,但这些病例的20%患者可能与染色体异常或Yq染色体遗传转化相关。

2、病因
  原发性睾丸功能衰竭的病因见表3:

  表3:原发性睾丸功能衰竭的病因
无睾症
先天性因素(睾丸发育不良)
后天性因素(外伤、肿瘤、睾丸扭转、外科手术)
睾丸下降不良
克氏征
其他染色体异常
生殖细胞发育不良
完全性或局部生殖细胞发育不良(唯支持细胞综合症)、先天性或后天性:睾丸下降不良  射线  细胞毒药物
生精阻滞
炎症后(睾丸炎)
外源性因素(药物、毒素、射线和热)
系统性疾病(肝硬化、肾衰竭)
睾丸肿瘤
精索静脉曲张
引起睾丸血供损伤的外科手术
特发性

3、睾丸形态学

  生精功能最严重的病理改变是严重玻璃化,即曲细精管内没有细胞存在;较为严重的是生精细胞完全萎缩、SCOS或del castillo综合征,这些曲细精管的直径通常变小。
   
  另一种较为严重的是精母细胞水平的完全性生精成熟阻滞,特征是雷氏细胞和支持细胞、精原细胞和精母细胞均正常,但缺乏精子细胞和精子。成熟阻滞在精原细胞和圆头精子细胞水平较少见,后者阻滞特点为成熟和正在变长的精子细胞缺乏。较轻的生精功能改变有生精功能低下(部分生精细胞减少)、部分生精成熟阻滞、局灶性SCOS和混合型。
   
  以组织学为根据,非梗阻性无精子症的发病率约占无精子症的40-60%。睾丸活检推荐使用JOHNSEN评分法,见图4。

   图4:睾丸活检推荐使用JOHNSEN评分表
  评分          组织学标准   
  10       精功能正常
  9         生精功能轻度改变  后期精子细胞较多,排列紊乱
  8          每小管小于5条精子,后期精子细胞较少
  7          无精子和后期精子细胞,早期精子细胞较多
  6          无精子和后期精子细胞,早期精子细胞较少    
  5          无精子和精子细胞,精母细胞较多
  4          无精子和精子细胞,精母细胞较少
  3          只有精原细胞
  2          无生精细胞,只有支持细胞
  1     生精上皮

4、病史和体征

  病史和体征与生精功能衰竭有关:
  隐睾症
  睾丸扭转
  泌尿生殖道感染
  睾丸外伤
  暴露于毒性环境
  损伤性腺功能的药物
  暴露于射线和化学毒性
  睾丸癌
  睾丸缺如
  第二性征异常
  男性乳房发育
  异常睾丸体积和(或)质地
  精索静脉曲张

5、检查
  常规检查主要包括精液检查和性激素测定,特殊检查视具体情况而定:

1)精液检查
  非梗阻性无精子症患者的精液量一般正常,多次离心后未找到精子才能下结论。离心后(600g,10M)将所有精液小滴置高倍显微镜(600倍)下仔细查找,上清液则再次离心(8000g,10M)镜下检测。所有标本都染色后再镜下检查。

2)性激素测定
  一般来说,血FSH水平与精原细胞的数量紧密相关,当这些细胞缺乏或明显减少时,血FSH常常会升高。当精原细胞数量正常,但出现精母细胞或精子细胞完全性生精阻滞时,血FSH一般在正常范围。就个体而言,血FSH不能准确预测生精功能状态。初步资料显示低抑制素B与生精损伤相关性明显,但目前尚不建议将抑制素B作为常规检测项目。

3)梗阻非梗阻混合型无精子症
  有些梗阻型无精子症患者可能合并生精障碍或血FSH升高,对那些血FSH升高、一侧睾丸体积缩小和(或)质地变软但怀疑有梗阻性因素存在的患者行睾丸活检是明智的选择。

4)唯支持细胞综合症(SCOS)
  SCOS患者血FSH正常或升高。这些患者一般无精子、精液量正常、血FSH升高、T和LH正常、PRL正常、第二性征正常,但双侧睾丸体积缩小。血T、LH一般只在具有性腺功能低下临床征象患者中检测。

5)睾丸活检
  在没有明确依据可区分梗阻性和非梗阻性无精子症时(FSH和睾丸体积正常),应行睾丸活检。

  对那些临床上高度怀疑非梗阻性无精子症而要求ICSI治疗的患者,睾丸活检同时可作治疗性取精术。生精功能可能为局灶性,在一条或更多的曲细精管中存在有生精功能,而另一些小管则没有,大约有50-60%的非梗阻性无精子症的曲细精管内存在精子可用于ICSI治疗。

  大多学者认为活检时取多点不同位置的标本能反应不同部位的生精情况,也有些作者支持一个部位的标本能说明整个睾丸的生精类型的观点,很多作者发现诊断性睾丸活检病理与TESE获取精子作ICSI的相关性很高。

 

6、睾丸活检技术
  睾丸活检是一个只需局麻的门诊小手术,下面介绍几种手术方法:
1)开放活检术
切口选在任一侧睾丸的中线,切开皮肤和被膜,暴露白膜,用刀锋将白膜切开,轻轻挤压睾丸后用小直剪切下组织,标本放入Bouin氏液中而不能使用福而马林。在这个手术中,附睾较活动可仔细评估其形态特征,以排除机械原因。就目前的资料尚不能判断微创手术是否有更好结果。标准的睾丸活检方法应同时作涂片细胞血检查。
2)经皮睾丸活检术
有些作者喜欢用经皮睾丸活检作为诊断手段,因该方法比睾丸开放活检要简单方便。但这种方法获取的标本可能因太少而不够做组织学检查,同时还可能出现标本赝品、血肿和附睾的无意识损伤。
3)睾丸细针抽吸术
有些作者提倡在诊断性活检中使用睾丸细针抽吸术,而另一些作者认为该技术不象开放活检那样得到有效的病理诊断。
任何一种手术方法都应提供足够精子冷冻保存以备ICSI使用,如果这些精子尚活动,ICSI后的受精率或种植率将更高。

7、治疗
  TESE和ICSI于1993年开始使用于梗阻性无精症患者,不久发现该技术也能用于非梗阻性无精子症患者,如果在活检中找到精子,这些冷冻或新鲜的精子结合ICSI 技术可治疗这些不育夫妇。
   这些患者应作核型和Y微缺失检测,如有异常,应予适当的咨询。
616个TESE周期,373个用于ICSI周期(60.5%),平均受精率52.5%(38.6-69%),平均怀孕率29.2%(11.3-31%)。
TESE成功的预测  病因、年龄、血FSH、睾丸体积和病理组织类型均不可能预测是否有精子存在。

8TESE技术
  开放活检和细针抽吸是从睾丸获取精子的两种主要手术方法,细针抽吸术能获取更大范围不同部位的组织,而开放活检则能获取更多的组织和精子。
1)概述
TESE总是在两侧睾丸同时进行,在每侧睾丸的不同位置作2-3个白膜小切口,轻轻挤压后将组织切下,放入2毫升培养液的皿中送IVF试验室。
细针抽吸的装置是21G的蝶形穿刺针连接一个20毫升的注射器(负压吸引)。用食指和拇指固定睾丸,将蝶形穿刺针直接刺入睾丸的不同位置,从睾丸拔针前用文氏钳夹住蝶形穿刺针的微管,注入内装培养液的四孔培养皿的一孔中。每次穿刺都用新的蝶形穿刺针。
2)TESE后的生理结局
在非梗阻性无精子症中,多次睾丸穿刺可造成局部炎症、血肿及睾丸血供的损伤。在小睾丸中,是否存在间隙性血睾酮水平下降尚有争议。长期的结局目前尚不清楚。

9、冷冻睾丸精子行ICSI
  冷冻睾丸精子能成功行ICSI,大部分研究显示ICSI用冷冻精子与新鲜精子的结果无明显差别。冷冻后精子存活率似乎与病因、年龄和血FSH浓度无关。

10、克氏征患者的TESEICSI
  Palermo在6个非嵌合体克氏征患者行7次TESE,其中4次找到精子,受精率达68%,5个核型正常的孩子出生。还有其他类似报告。

11、用睾丸精子细胞行ICSI
  先前的研究显示用显微方法将圆形精子细胞核注射兔子或老鼠的卵子有正常受精和健康的后代诞生,Edwards首先提出用精子细胞作胞浆内注射治疗非梗阻性无精子症。报告显示用圆头精子细胞核注射胞浆后的受精率和怀孕率尚可接受。精液或睾丸活检中精子的完全缺失其临床结果很差。

12、结论
1)生精功能损伤一般伴有血FSH水平的升高,但血FSH水平的升高的患者可能存在正常的生精功能。
2)睾丸活检是睾丸组织病理定型和获取精子的最好方法。当精子获得时,应予冷冻保存以备ICSI周期使用。
3)在睾丸的不同位置取2-3组织标本能更好反应局灶性的生精功能,睾丸开放活检能获取更多的睾丸组织,而细针抽吸更容易在睾丸的不同部位获取组织。
4)非梗阻性无精子症的精子获取率达60%,但给这些患者以合适的遗传学咨询非常重要。在嵌合体或非嵌合体克氏征患者行ICSI时应作胚胎种植前遗传学诊断(PGD)。
5)在那些睾丸活检发现有精子的非梗阻性无精子症患者,用新鲜或冷冻睾丸精子作ICSI治疗是其唯一的治疗选择。
6)受精率和怀孕率可达30-50%。用精子细胞行ICSI的结局令人失望,该技术尚在实验阶段。

13、推荐方案
(1)诊断性睾丸活检只在睾丸体积正常、血FSH正常的无精子症患者中进行。
(2)在非梗阻性无精子症患者中,TESE获取的精子冷冻后可用于ICSI治疗。

 

梗阻性无精子症

1、定义:由于双侧精路梗阻导致精液或射精后的尿液中未见精子或生精细胞. 

2、分类 
1)睾丸内梗阻:  
  占梗阻性无精子症的15%,后天性因素多于先天性因素(引起睾丸网和睾丸输出管间的功能障碍),后天性因素如炎症性和外伤性梗阻,常伴有附睾和输精管的梗阻 

2)附睾梗阻: 
  附睾梗阻是梗阻性无精子症的最常见原因,在FSH低于正常值高限的2倍的无精子症中占30-67%。 

  先天性附睾梗阻常伴有先天性双侧输精管缺如(CBAVD),这些病例中82%至少有1个纤维囊性病基因点突变,这种病常伴有附睾远端部分缺如和精囊发育不良。另一些先天性原因很罕见(附睾收集管和睾丸输出管连接障碍,附睾部分发育不良或不发育) 

  先天性附睾梗阻还包括YOUNG氏综合征,梗阻的原因主要是近端的附睾管腔内纤维化所至。 

  获得性附睾梗阻主要来自急性附睾炎(淋菌)和亚临床型附睾炎(如衣原体)。急慢的外伤也可导致附睾损伤。 

  也可缘自外科手术梗阻,如附睾囊肿切除,附睾远端的手术操作。 

3)输精管梗阻 
  输精管梗阻最常见的原因是因节育而行输精管结扎术,约2-6%的患者要求输精管复通吻合术,输精管吻合术中发现5-10%因附睾管破裂导致附睾梗阻,常需行附睾输精管吻合术。 输精管梗阻也可发生于疝气修补术后。 

  CBAVD是最常见的先天性输精管因素,常为纤维囊性病的并发症。单侧输精管不发育或部分缺如常伴对侧精路异常者80%、肾发育不良20%。输精管远端梗阻主要因CBAVD或疝气修补手术时损伤。 

4)射精管梗阻: 
  射精管梗阻在梗阻性无精子症中占1-3%,主要原因有囊肿性和炎症性两种。囊性通常是先天性的(米勒管或尿道生殖窦囊肿、射精管囊肿),米勒管囊肿时射精管由于被囊肿压迫而向侧面移位,尿道生殖窦囊肿与一侧或双侧的射精管相通,先天性或获得性射精管完全梗阻常伴精液量少、果糖缺乏和PH酸性,精囊通常有胀大(前后径大于15毫米)。 

5)精道远端功能性梗阻 
  这可能是局部神经性因素所致,由于输精管平滑肌无力或射精管的高张力,这些异常与尿流动力异常相关。尽管在青少年糖尿病或多囊肾患者中观察到这些现象,但目前尚无病理依据,精子分析结果为无精子、弱精子、严重少弱精子。 

3、诊断措施 
1)精液分析 
  至少2次以上,间隔2-3个月,按WHO标准作精液检测。无精子症是指精液液化后标本在离心(600rpm,15M)后将小滴置400倍镜下仔细查找多个涂片没有发现精子。 

  精液量小于1.5毫升、PH酸性、果糖低者首先考虑射精管梗阻或CBAVD。当精液量少时,还应作射精后尿液检查,以排除逆行射精。精液涂片中找不到精子或非成熟生精细胞,考虑精道的近端或远端的完全性梗阻。 

2) 病史 
  病史问卷需采用不育男性调查建议,包括询问下列病史: 
  血精 
  射精后疼痛 
  既往或现在的尿道炎、前列腺炎 
  尿路梗阻或刺激症状 
  既往阴囊增大、疼痛、手术 
  既往腹股沟血肿、外伤 
  慢性肺部感染 

3) 体检
  梗阻性无精子症的体征:
A.    至少一个睾丸体积大于15毫升以上(伴有生精部分功能衰竭的梗阻性无精子症的睾丸体积较小)
B.    附睾大而硬
C.    附睾或输精管结节
D.    输精管缺如或部分闭锁
E.    尿道炎体征
F.    前列腺异常

4)性激素水平
  血FSH水平可能正常,但不能排除睾丸性无精子症(如生精阻滞),实际上有40%的原发性睾丸功能衰竭患者的血FSH水平正常,抑制素B似乎对正常生精功能有一定的预测价值。

5)超声检查
  阴囊超声对有些梗阻体征的发现有帮助(如睾丸网扩张、附睾囊肿、输精管缺如),同时能排除睾丸发育不良

  对精液量少或怀疑远端梗阻的患者必须经尿道B超检查,B超探头应用高频(7.5兆赫)双切面。精囊扩大(前后径大于15mm)或成圆形,精囊区域无回声提示射精管梗阻(特别当精液量为1.5ml时)。另外一些引起梗阻性无精子症的异常如米勒管囊肿、尿道生殖窦囊肿、射精管囊肿和钙化。经尿道B超下还可抽取精囊液体。

  侵袭性诊断如睾丸活检、阴囊探查、远端精道评估可用于怀疑有后天性因素造成精道梗阻的无精子症患者,但探查和复通手术同时进行仍为明智之举。

6)睾丸活检
  睾丸活检能排除睾丸功能衰竭,当外科复通手术不能进行或失败时可同时作TESE,获取精子冷冻以备下周期ICSI使用

7)远端精道评估
  评估远端精道时近端精道必须通畅。
  有一种技术是将0.5ml 10%的美蓝加上盐溶液注入输精管,如果溶液很容易注入,X光造影就没有必要。注入溶液用导尿管将其收回,并计数精子密度和活动力。
  可供选择的另一种方法将输精管近端在显微镜下(15倍)半切开,抽出腔内液体和生理盐水混合,置高倍镜下寻找精子,没有精子提示附睾梗阻(睾丸病理正常或轻度改变),如果有精子存在则提示远端梗阻。这些患者应予通输精管或美蓝注射,如注射很通畅则不必造影,如注射困难或不能注入,要怀疑输精管或射精管道梗阻,这两种情况时造影能明确梗阻的性质和位置,最后应将穿刺部位作显微缝合。

4、治疗
1)睾丸内梗阻
  因为这个水平的外科重建是不可能的,常用TESE或细针抽取睾丸精子,获取的精子应立即用于ICSI治疗或冷冻保存,TESE或细针抽吸几乎适合所有梗阻性无精子症。

2)附睾梗阻
  CBAVD常用显微外科附睾精子抽吸术(MESA)获取精子,获取的精子一般用于ICSI治疗。一般来说,一次MESA获得的精子足够用于多个ICSI周期。由获得性后天性附睾梗阻引起的无精子症可行显微外科端端或端侧附睾输精管吻合术。

  外科重建可以是单侧或双侧,一般来说,双侧重建的通畅率和怀孕率较高。在外科手术之前,检查附睾下游是否通畅是非常必要的,手术后的随访时间为3-18个月。同时在所有显微外科手术之前和对所有不能重建手术患者,应抽吸附睾精子冷冻保存用于ICSI治疗(重建失败后)。

  显微外科复通率在60-87%,累计怀孕率在10-43%。复通成功率受术前情况和术中发现有关,伴发睾丸病理异常,附睾小管液中未见精子、附睾广泛纤维化等患者的复通成功率较低。

  在附睾的不同解剖水平发现活的或是死的精子似乎与复通率无关,但附睾头部和体部可移动的附睾复通率和怀孕率明显下降。在自然周期中精子必须通过部分附睾成熟后才能与卵子结合受精。伴有B超精囊或前列腺异常者结果较差。

  从出生率来看,因输精管结扎引起的附睾梗阻优于附睾输精管吻合,成功率较高,比MESA作ICSI更经济。

3)近端输精管梗阻
  输精管切除后的近端梗阻需要显微外科输精管切除复通,输精管输精管吻合术只能用于少数患者,当术中的输精管液中未查到精子即可证实继发附睾梗阻的存在,特别当近端输精管液中有牙膏样“toothpaste”粘稠液出现时,应行输精管附睾吻合术。

4)远端输精管梗阻
  儿童时期行疝气或睾丸下降固定手术损伤导致双侧输精管大范围缺失一般是不可重建的。这些病例应在近端输精管抽取精子]或TESE、MESA用于ICSI治疗。大范围单侧输精管缺失伴同侧睾丸萎缩可考虑将其与对侧作输精管输精管吻合术或输精管附睾吻合术。
在过的十年中将储精囊固定在附睾或近端输精管作为一手术方法,但收效甚微,现在不提倡再使用该手术。

5)射精管梗阻
  射精管梗阻的治疗因病因而定,大范围的炎症梗阻、一侧或双侧的射精管于中轴线前列腺囊肿相通,应行经尿道射精管切除术(TURED),切除术可能会切除部分精埠,有些中轴线前列腺囊肿应予囊肿切开或去顶,TURS可能使这过程更安全。如果同时还是诊断过程,注射美蓝有利分辨出口。TURED的并发症包括由于膀胱颈部损伤引起的逆行射精,尿液返流至精囊、输精管(引起精子活动力下降、精液酸性PH、附睾炎)。选择TURED还是TESE、MESA、近端输精管精子抽吸、精囊精子抽吸或直接B超引导穿刺囊肿精子抽吸尚未定论。

5、结论
1)血内分泌和睾丸体积正常的无精子症或严重少精子症应考虑精道的梗阻
2)外科重建的结果取决于梗阻的原因和位置、外科医师的专业水平,常规的手术有输精管输精管吻合术、输精管附睾吻合术和TURED术。
3)    科取精术有MESA、TESE和睾丸细针穿刺精子抽吸术(TEFNA),这些方法获取的组织应予冷冻保存。

6、推荐方案
1)附睾性梗阻引起的无精子症作阴囊探查同时用MESA方法,获取精子作冷冻保存,并同时作显微外科精道重建。

2)轴线前列腺囊肿所致的射精管梗阻应行T经尿道射精管口切开术(TUEED)治疗。

 

精索静脉曲张
1、简介
  精索静脉曲张是一种常见的影响男科的疾病:伴同侧睾丸生长发育障碍、疼痛和不适的感觉、并可引起不育

2、分类
  下面是对临床有实践价值的精索静脉曲张的分类方法。
1)亚临床型:休息或Valsaval动作后没有摸到或看到精索静脉曲张,但多普勒检测到精索静脉血有返流。
2)1级:只有在Valsaval动作后触及精索静脉曲张,而其他时间不能扪及静脉。
3)2级:休息时能摸到,但看不到。
4)3级:休息时能摸到和看到。

3、诊断
  WHO对精索静脉曲张的诊断已有明确的定义,其诊断过程与分类,均需遵循已接受的标准。

  精索静脉曲张可由临床检查证实或由超声多谱勒发现,在那些进行逆行或顺行硬化、栓塞治疗的中心,诊断还可以由X-射线证实。

4、基础知识
1)精索静脉曲张作为一种生理性异常存在于2-22%成人男性,是不育男性的常见病,导致其中25%男性的精液异常,

2)2-10%的精索静脉曲张患者有疼痛、不适感,治疗后能减轻症状。目前尚缺乏该类结果的研究报道。但大多数泌尿外科医生接受这种“不适”作为一种确实的症状。

3)精索静脉曲张与男性生育力降低的确切关系尚不清楚,但WHO资料明确提示精索静脉曲张与异常精液、睾丸体积减少和雷氏细胞功能降低有关。

4)2个前瞻性随机性研究表明接受治疗的精曲青少年与不治疗者相比同侧和对侧睾丸体积增大;一组随访性研究显示有睾丸发育阻滞男孩的睾丸体积测量与精索静脉曲张发展基本一致,治疗后睾丸体积百分比增大。

5)一系列研究提示有内分泌改变的精曲患者治疗后可能效果较好

6)5个前瞻性随机性关于精索静脉曲张治疗的研究给出矛盾的结果,大部分认为治疗是有效的。一个涉及10个中心的随机性研究,对象为精曲II或III的患者,同时精液参数为中度少精症(5-20 X10),对这些患者进行立即治疗比1年后治疗者每周期怀孕率明显提高。但另有5个研究表明结果并无改善。

7)一个前瞻性随机性关于亚临床型精索静脉曲张治疗研究显示治疗后怀孕率并无改善。

8)WHO一组大样本不育研究显示双方都存在降低生育因素的夫妇要比普通人群中发病率要高,这也提示像精索静脉曲张一样的次要因素只有在女方也同时有生育力降低时才表现出来。

5、治疗
  有几种治疗方式可选择(见表6),干预的方法主要根据治疗医师的经验。虽然腹腔镜下精索静脉结扎术是可行的,但治疗费用较昂贵。

    表6:精索静脉曲张不同治疗方法的复发率和并发症
  治疗                 复发率/持续率                  并发症
顺行硬化疗法             9%             并发症0.3-2.2%,睾丸萎缩
                                           附睾炎,阴囊血肿,左侧红斑
逆行硬化疗法             9.8%         造影剂的副反应,侧腹痛,血管穿孔
                                              持续性血栓性静脉炎
逆行栓塞疗法           3.8-10%      血栓性静脉炎所致的疼痛,出血,血肿
                                     感染,静脉穿孔,阴囊水肿,放射线并发症
                                       造影剂的副反应,栓塞剂的移位和误置
                                          后腹膜血肿、纤维化、输尿管梗阻
开放手术
阴囊切口                                睾丸萎缩,动脉损伤伴有血流阻断
睾丸坏疽风险
   腹股沟切口              13.3%           遗漏睾丸静脉分支可能
   高位结扎                 29%            5-10%阴囊水肿发病率
   显微外科               0.8~4%        术后阴囊水肿、动脉损伤、阴囊血肿
   腹腔镜                  3-7%         睾丸动脉和淋巴管的损伤,肠管、血管
                    和神经,肺栓塞,腹膜炎,出血
                   右肩术后疼痛(气腹导致横膈紧张)
                     阴囊积气,创口感染

6、结论
  当前的资料支持以下的假说:精索静脉曲张会导致某些患者从青春期开始睾丸功能进行性损害,生育力降低,但是,只有在其配偶的生育力也下降的情况下,这种损害才会显现出来。

  尽管对青少年精索静脉曲张进行治疗可能有效,但有很明显的过度治疗风险,正在研究的资料将在这方面提供更详细的信息。

  随机研究和对照资料分析研究显示精索静脉结扎术没有明显提高怀孕率

7、重点推荐
  系列临床检查提示出现进行性睾丸功能衰竭的青少年精索静脉曲张应治疗

  没有证据显示对没有同侧睾丸萎缩和内分泌异常的青少年进行精索静脉曲张治疗有任何益处,这种情况一般不推荐治疗除非临床试验需要。

  临床随机资料分析研究表明成人精索静脉曲张结扎对生育没有改善,一般对不育患者不进行精索静脉结扎术,除非对该患者的一些不确定治疗好处进行充分讨论。

 

              性腺机能低下

1、简介
  男性性腺功能低下通常存在雄激素缺乏的症状.在有些低促性腺激素性腺功能低下的病例,引起的不育是可治疗的[1]。

    表7:男性性腺功能低下类型,改自Nieschlag et al 
   下丘脑-垂体源性性腺功能低下(继发性性腺功能低下)
   特发性促性腺激素性腺功能低下(包括Kallmann‘s综合症)
     青春期发育迟缓
     高泌乳素血症
     药物/代谢合成类固醇
   高促性腺激素性腺功能低下(=睾丸功能不足)
     无睾症
     先天性因素(睾丸发育不良)
     后天因素(睾丸外伤、扭转、肿瘤、外科手术)
     下降不良睾丸
     克氏征
     其他染色体改变
     生精细胞不发育
     完全性和局灶生精细胞不发育(SCOS)(先天或后天:隐睾、射线、细胞毒药物)
     生精阻滞
     炎症后(睾丸炎)
     外源性因素(药物、毒物、射线、热)
     系统性疾病(肝硬化、肾衰竭)
     睾丸肿瘤
     精索精脉曲张
     损伤精索血管的外科手术
     特发性
   靶器官雄激素抵抗
     睾丸女性化
     Reifenstein‘s综合症

2、低促性腺激素性腺功能低下
  原发性低促性腺激素性腺功能低下由下丘脑或垂体疾病引起。激素调节障碍容易检测[3]。内分泌缺乏导致生精功能缺乏,LH、FSH分泌减少导致睾酮分泌缺乏。

  该疾病的治疗可选择HCG,或根据睾丸体积的大小选用HCG加HMG治疗。

  如果低促性腺激素性腺功能低下是下丘脑源性,用GnRH脉冲泵治疗1年能有效刺激生精功能。一旦妻子怀孕,病人可改用睾酮替代。

  继发性低促性腺激素性腺功能低下可由药物、激素和类固醇合成代谢障碍等引起。

3、高促性腺激素性腺功能低下
  与高促性腺激素性腺功能低下相关的疾病在年轻人中主要是睾丸损伤和睾丸缺失(如双侧睾丸癌术后)。最近还认识到因IVF/ICSI获取精子而做过度的睾丸活检可能也引起性腺功能低下。克氏征男性伴有自发性性腺功能低下的风险随年龄的增加而增加。

  高促性腺激素性腺功能低下可能在老年人、勃起功能障碍的患者中自发出现,或发生在LHRH治疗后、前列腺癌外科去势术后。所有这些疾病对不育男性没有显著临床意义。性腺功能低下还可能与骨质疏松有关。

  高促性腺激素性腺功能低下的实验室诊断基于血清睾酮的下降和LH水平的增加。另外也建议做血泌乳素检测。

  补充睾酮只适用于睾酮水平一直低于正常水平(〈12nmol/L=300ug/dl〉的患者。临床上可注射、口服或经皮肤给睾酮制剂。最佳的方法是一次给药后血清睾酮的浓度能尽可能维持在生理浓度范围内。

4、结论
  一般建议原发性或继发性性腺功能低下患者接受睾酮替代疗法。

5、推荐方案
  低促性腺激素性腺功能低下的患者接受有效的药物治疗有达到怀孕的可能。

 

          隐 睾 

1、前言 
  隐睾在男性生殖器先天性异常中发病率最高,占出生婴儿的2-5%,在3个月后自发减少到1-2%。将近20%的未下降睾丸或触摸不到的睾丸可能位于腹腔内。 

  隐睾的病因是多因素的,内分泌调节异常或和多基因缺失可能是主要原因。一个睾丸的正常下降需要正常的下丘脑-垂体-性腺轴。尽管大多数患睾丸下降不良的男孩在出生后没有表现出内分泌异常,但在怀孕早期内分泌的失调可能影响性腺发育和正常睾丸下降。假如隐睾是睾丸发育不良产生的结果,可能在怀孕早期因环境或基因的影响导致性腺发育的紊乱。睾丸发育不良综合症还能导致睾丸下降不良、生育力降低和恶性肿瘤风险增加。 

2、隐睾发病率 
  高加索人种隐睾的发病率比非洲人、美国人高3倍,早产儿隐睾的发病率明显高于足月产儿。英国伦敦一个研究显示:在3000例新生儿中,体重大于2500克的男孩隐睾发生率为2.7%,而在体重小于2500克的早产男孩中隐睾的发生率为21%。3个月后,大部分患儿发生自发性睾丸下降,发病率分别减至0.9%和1.7%。 

3、睾丸的下降和下降不良 
  在经“腹腔下降”发育过程中,引带和生殖腹股沟韧带的发育起了重要作用。另外抗米勒氏激素也调节睾丸的经腹腔下降。在老鼠中引带的诱导依靠基因insl3,这个基因表达在雷氏细胞上,它的靶删除导致双侧隐睾伴有游走性睾丸和生殖管道。另外还有一些基因家族如HOX基因、GREAT基因对生殖器官的发育起重要作用,可能与睾丸下降不良有关。 

4、睾丸下降的激素控制 
  睾丸下降不良主要有两种激素因素影响:性腺功能低下和雄激素不敏感。另外,妊娠期过高的雌激素环境也可能导致男性生殖器异常的发病率增加。有些杀虫剂和化肥可作为激素调节剂有雌激素样作用(外雌激素)。有雌激素和抗雄激素作用的化学物通过间接或直接毒性影响可能引起尿道下裂、隐睾、精子密度减少、睾丸肿瘤机会增多(动物模型)]。 

5、下降不良睾丸的病理生理 
1)生殖细胞的退化 
  在出生的第一年下降不良睾丸内的生殖细胞退化已经很明显,其退化改变随睾丸位置的不同而不同]。在第二年生殖细胞的数目开始明显减少,大约有10~45%患者睾丸内的生殖细胞完全丧失。所以,对这些患者特别是双侧隐睾者应及早治疗以保护生精功能。外科手术治疗最有效,能直接将睾丸下降至阴囊位置;可考虑用激素如HCG或GnRH激动剂等治疗,特别对睾丸位于阴囊根部的患者。 

2)与不育的相关性 
  有隐睾史的男性其精液参数一般不正常,约有2-9%的不育患者有隐睾史。在3岁前行外科手术治疗患者其精液质量较好。但是,有单侧隐睾史男性子代的隐睾发生率(89.7%)与无隐睾史男性子代的隐睾发生率(93.7%)相似;同样,单侧隐睾者的手术年龄、术前睾丸位置和大小似乎对子代不产生影响。在双侧隐睾患者中少精子症占31%,无精子症占42%。在双侧隐睾患者中能做父亲者只占35%-53%。 

3)生殖细胞肿瘤 
  隐睾有发生睾丸肿瘤的风险,与睾丸微石症和睾丸原位癌有关。在约5~10%的睾丸癌患者中有隐睾史。生殖细胞肿瘤的风险比普通人群高出3.6~7.4倍,2~6%的隐睾患者将发生睾丸肿瘤。 

6、不下降睾丸的治疗 
1)激素治疗 
  根据对HCG、GnRH的作用和副作用的随机性、对照性的研究报道,其治疗成功率有较大差异。在所有的随机性研究中GnRH、HCG及安慰剂的相关指数分别为21%、19%、4%。根据Pyorala等1958年至1990年出版的33个研究资料分析表明,低位睾丸(阴囊前和阴囊根部)的治疗成功率最高,不能触及的睾丸很少能通过激素治疗而下降。 

  目前对阴囊根部的患者予每星期注射1次HCG,1-3岁的剂量为1500IU,4-6岁为3000IU,6-15岁为5000IU,治疗12-18个月。对双侧不能触及睾丸的患者需做HCG刺激试验,睾酮水平的上升证实睾丸的存在。抑制素B由睾丸内的支持细胞产生,是检测孩子睾丸功能的良好指标。目前激素治疗较安全,只有极少的副作用,早期副作用包括阴茎的发育、生殖区域疼痛、注射部位疼痛和心理改变。 

2)外科治疗 
  在不下降睾丸外科手术治疗的成功率为70-90%。当精索或血管太短而不能固定在阴囊位置时,可做阶段性的隐睾下降固定术(Fowler-Stephensou法)。手术方法有开放手术、腹腔镜和微创手术。 

  开放手术还可能发现性腺的缺失,在睾丸不能触及患者中占16-59%。不能触及的睾丸可能会畸变。对单侧隐睾者考虑发展为恶性肿瘤的风险应做睾丸切除。睾丸下降固定术后,血管损伤是最严重的并发症,可引起睾丸萎缩,约占1-2%。在不能触及睾丸而血管蒂足够到达阴囊的患者中术前睾丸萎缩的比例为12%,阶段性隐睾下降固定术后的睾丸萎缩率为40%。 

7、结论 
  隐睾为多因素所至,可能在怀孕早期由遗传和内分泌异常造成 

  隐睾通常与睾丸发育不良、高不育风险和生殖细胞肿瘤风险有关 

  早期外科干预可能阻止生殖细胞的丢失 

  有单侧隐睾史男性子代的隐睾发生率与无隐睾史男性子代的隐睾发生率相似 

  双侧隐睾患者中能做父亲的机会明显减少 

8、推荐方案 
  激素治疗对阴囊前和阴囊根部的隐睾较有效,不能触及的睾丸很少能通过激素治疗而下降。 
  3岁前进行隐睾治疗有利于保存生育潜力,特别对双侧隐睾者。

 

特发性男性不育

 

很多不育男性存在特发性少、弱、畸形精子症,占40-75%,对这些患者进行药物治疗尚需商讨。

 

1、经验治疗

 

被经验性使用的药物很多(表8),但这些经验方法几乎没什么科学依据[1],所有的治疗试验分析给予重新评估,只有随机性对照性的试验和以怀孕为结局的研究才有分析价值。在FSH和抑制素B正常的特发性少精子症患者用重组FSH可能提高生精功能,这将是一个有争议的选择。很有必要进行更多的研究。

 

8:特发性少、弱、畸形精子症的经验治疗

治疗方法                           EAU推荐

激素

GnRH                              矛盾结果

                                  无对照性试验

                                   不推荐

HCG/HMG                           无效

                                   不推荐

FSH                                无效

                                   需更多研究

雄激素                             无效

                                   不推荐

抗雌激素(克罗米芬、               可能有效

托莫西芬、十一酸睾酮               使用时注意副作用

非激素

激肽增强药                         疗效未证实

                                   只用于临床试验

溴隐停                             无效

                                   不推荐

抗氧化剂                           可能对部分患者有益

                                   只用于临床试验

乳腺细胞阻滞剂                       部分效果

                                   需进一步评估

                                   只用于临床试验

a阻滞剂                            无效

                                   不推荐

皮质类固醇                         无效

                                   具高水平抗精子抗体治疗的患者应进入

                                   辅助生殖技术

镁补充                             疗效未证实

                                   不推荐

2、推荐方案

 

男性不育的药物治疗只建议用于低促性腺激素性腺功能低下患者

 

药物治疗特发性男性不育通常无效

 

任何不育治疗方法的疗效评估须除去自发性怀孕的可能性

 

托莫西芬和十一酸睾酮似乎有选择提高一些特发性少精子症的自然怀孕率


                     男性避孕  

1 简介  
  说“男性避孕”,不如说是讨论男性对避孕的贡献更为确切,因为男性并不怀孕。根据世界卫生组织1992年资料,全世界每天有91万婴儿出生,其中有50%都是没有计划的,25%是非本意的。据估计,全世界每天有15万例堕胎,并因此有500名妇女而死亡。  

  四种男性避孕方法中的三种(避孕套,周期性的节欲和体外射精)已有100余年的应用历史,第四种方法(输精管结扎)是永久性的节育。为了使男性对计划生育做出更大的贡献,避孕的方法必须是有效、可逆、可接受和经济。  

  目前生物医学的研究正在试图达到:  
  -阻止精子产生(通过使用雄激素、孕激素和促性腺激素释放激素不同比例的结合)。  
  -干扰精子的成熟和受精能力(在附睾内产生对精子有害的环境)。  
  -阻断精子输送装置(更好的避孕套,如聚氨酯)。  
  -抑制精卵结合。  

  所有这些措施都还处于试验阶段,到目前为止,还没有在男性身上使用过。目前,在对男性生殖调节上,世界卫生组织优先发展新型有效的男性避孕方法。随着更加符合生理学特性的睾酮补充疗法的发展,内分泌避孕看来是最具有前途的。  

  男性激素避孕是基于对促性腺激素的抑制和睾酮的替代以维持男性的性功能和骨密度,并防止肌肉萎缩。为了完全阻断精子生成,必须充分抑制睾丸内睾酮的产生。各种各样的避孕方法被开发和试验,这些方法包括:单一睾酮疗法,雄激素/孕激素结合,睾酮和GnRH类似物结合,以及选择性的雄激素和孕酮受体调节剂。将睾酮和孕激素结合是当前最有前途的男性激素避孕方法。  

2 输精管结扎  
  输精管结扎是最简单有效的永久性的绝育方法。男性在选择输精管结扎时,必须是对永久性的避孕感兴趣。在做之前,必须准确地告知接收手术的夫妇相关信息,必须讨论到将来可能涉及的输精管再通以及再通的失败率。  

1) 手术方法  
  手术方法有多种,最常用的损伤最小的方法为不用手术刀的输精管结扎技术。大多数技术可以在门诊局部麻醉下进行。  

2) 并发症  
  急性局部并发症发生率约5%,主要有血肿、切口感染和附睾炎。远期并发症有慢性睾丸痛,抗精子抗体产生等,这些都必须向患者交待清楚。附睾管损害较常见,并可能因此而产生精子肉芽肿。输精管结扎不会影响精子的生成和间质细胞功能,患者每次射精的体积维持不变。输精管结扎对全身的可能影响包括动脉硬化还没有被证实,没有证据说明输精管结扎可能会增加任何全身疾病的发生。经过Meta分析,Bernal-Delgado亦未证实输精管结扎的患者前列腺癌的发生率会上升。  

3) 输精管结扎失败  
  不同的手术方法再通率不一,但一般都低于2%。输精管再通可发生在结扎后的任何时间,与手术方式无关。一般来说,手术后3个月,精液中就不应有活动的精子,若有的话,则可能提示手术失败,需要重新手术。若手术后1年以上还有不活动的精子则需要特殊的处理。每个患者都应被告知可能会发生再通的情况,虽然这种可能性很小。  

4) 告知  
  -输精管结扎应该被看成是不可逆的避孕措施;  
  -它有较低的并发症;  
  -虽然很少,但仍存在一定的失败率;  
  -在确定精液中已无精子之前,仍需要采取避孕措施;  
  -所有已知的资料均表明输精管结扎术是安全的,不会引起严重的、长期并发症。  

3 输精管结扎后再通术  
  文献报道输精管再通术的成功率不一(最高达90%),这主要取决于结扎后时间、结扎术式(末端开放或密封)、再通吻合术的方式(输精管输精管吻合还是输精管附睾吻合)和选择一侧还是双侧再通。虽然还没有随机、对照试验比较肉眼常规手术和显微外科手术的差异,但目前比较一致的意见是应该使用放大镜帮助,并使用较细的缝线做显微外科手术。  

1) 输精管结扎时间的长短  
  输精管输精管吻合术管道接通率(最高达90%)较怀孕率要高,输精管结扎时间越长,怀孕率就越低。Belker等对1469例应用显微外科技术作输精管再通的患者作了总结,结果表明结扎时间在3年以内、3~8年、9~14年、15年以上的输精管接通率和怀孕率分别为97%和76%,88%和53%,79%和44%,71%和30%。 
 
2) 附睾输精管吻合术  
  哪些患者需要作附睾输精管吻合术在前面已有介绍(见梗阻性无精症章)。  

3) 显微外科输精管再通手术与附睾或睾丸取精作ICSI比较  
通过大量患者的统计结果发现,输精管再通术的分娩率较附睾或睾丸取精作ICSI要高,而每例成功分娩的花费要低。最近的统计显示,在花费相同的情况下,附睾或睾丸取精作ICSI的怀孕率只有输精管再通术的81%。  

4 结论  
治疗输精管结扎术后不育最经济的手段是显微外科输精管再通手术,且有最高的分娩率,另外可以避免激素治疗带来的女方卵巢过度刺激和多胎妊娠。如果手术失败,则可以选择ICSI。  

5 推荐方案  
  -输精管结扎术是唯一已确定的、安全的男性避孕方法;  
  -咨询的内容还必须包括手术方式、不良反应和并发症的信息;  
  -其它男性避孕方法要么并不安全,要么还处在试验阶段(例如激素类药物避孕);  
  -显微外科输精管再通术是恢复输精管结扎患者生育能力性能价格比最高的方法;  
  -输精管再通术的成功主要取决于术者的手术技巧、结扎的时间和女方的年龄;  
  -附睾或睾丸取精作ICSI可以作为二线治疗用于某些患者或输精管吻合手术失败者。

 

男性附属性腺感染

1、简介

男性泌尿生殖道感染被认为是男性不育可以纠治的病因之一。本文按照WHO指南将尿道炎、前列腺炎、睾丸炎和附睾炎都划为男性附属性腺感染。可是,目前还缺乏明确的资料证实这些疾病对精子质量有负面影响。

 

2、尿道炎

性接触感染的尿道炎病原体有多种,最常见的有衣原体、支原体和淋球菌。非感染性的尿道炎病因有过敏反应、外伤和各种操作刺激。尿道分泌物和排尿困难是急性尿道炎最主要的症状。

 

诊断主要靠尿道涂片和初始尿分析,若尿道涂片发现每高倍视野(1000倍)超过4个粒细胞,或3ml初始尿沉渣涂片检查每高

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乔玉华 主任医师

邢台医专第二附属医院 泌尿外科

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