肾癌的生物治疗进展

肾癌对放疗与化疗均不敏感,一般化疗的效果10% ,因此,生物治疗日显重要,正在成为晚期肾癌的第四种治疗手段。近年来,肿瘤的生物治疗有四项较大的突破: ①树突状细胞瘤苗已进入临床试验阶段; ②分子靶向治疗药物成功用于临床,其中最引人注目的是Hercep tin (贺赛汀) 、Rituximab (美罗华) 、Glivec (格列卫)和ZD1839 ( Iressa)等; ③核素标记单克隆抗体进行放射免疫治疗有了较大进展;④生物化疗模式的推广应用。

1 细胞因子
在转移肾癌的生物治疗中,细胞因子是应用最广泛、疗效最明确的生物反应调节剂。其虽不能治愈肿瘤,但可抑制生物进程,甚至使肿瘤暂时消退,应该是肾癌治疗上的重大进步。大剂量IL - 2治疗肾癌已有十余年,但总的缓解率未能进一步提高,副作用也较明显。Yang等观察了260例三种不同剂量的疗效: ①大剂量IL - 2静脉推注组, 720 000 IU·kg- 1 ·8 h- 1。一次。② 小剂量IL - 2静脉推注组, 72 000 IU ·kg- 1 ·8h- 1一次。③皮下注射组,120 000 IU /d,每周5 次。结果大剂量组缓解率为20% (3% CR, 17% PR) ;小剂量组为15% (7%CR,8% PR) 。大剂量组的缓解时间长于小剂量组,但毒性反应显著, 52%患者表现为低血压,需注射血管收缩剂。而小剂量组发生低血压者仅3% ,缓解率亦取得较好的效果。皮下注射组的毒性与缓解率与小剂量组类似,由于用量低、毒性小,可在家中注射,已逐渐为大家所采用。

2 过继性细胞免疫治疗
过继免疫治疗是将具有抗肿瘤性能的淋巴细胞在体外培养增殖、扩大细胞数后,与一些生物反应调节剂一同输回患者体内,以求提高肿瘤缓解率,延长缓解时间。LAK细胞是外周血淋巴细胞在患者开始接受IL - 2治疗几天后反跳性增殖时收集的。在体外与IL - 2一起培养数天后,发展为具有高度非特异性细胞毒性细胞后再返输给患者。由于没有令人信服的证据说明其疗效优于单独使用IL - 2,再加上治疗费用较高和繁琐,这一疗法基本已被放弃。TII细胞是直接从肿瘤组织中分离出来的T淋巴细胞,在离体培养中由IL - 2诱导而成。TIL为已被肿瘤抗原激活的CTL ( cytotoxic T lympho - cyte) ,对肿瘤靶细胞有特异性。早期报告与单独使用IL - 2对比具较高的有效率( 34%: 17% ) ,但缺乏可重复性和缓解时间的长期资料。由于需要新鲜的肿瘤组织和较长时间的细胞培养,加上较高的费用,其临床实际应用成为问题。IVS( In vitro sensitized)细胞特异性介于LAK和TIL细胞之间,需要肿瘤细胞作为抗原来刺激。其中TAK( Tumor antigen - activated killer)细胞就是典型代表。外周血淋巴细胞分离出来后,经肿瘤可溶性膜抗原、抗CD3单克隆抗体和IL- 2一起培养扩增后返输给患者,达到治病的目的。

3 肿瘤疫苗

肿瘤疫苗是使用减毒的全细胞、细胞壁、特异性抗原或非致病性的活微生物来刺激患者的免疫系统,目的是克服因肿瘤产物造成的免疫抑制状态;刺激特异性免疫来攻击肿瘤细胞;增强肿瘤相关抗原(TAA)的免疫原性。虽然过去在肿瘤特异性主动免疫治疗上做了大量的努力,但尚无任何一种肿瘤具有疫苗治疗的标准方案。
树突状细胞(Dendritic cells, DC) DC可在体内直接激活初始型T细胞,从而生成辅助性T细胞及杀伤性T细胞。目前制备DC疫苗的方法有肿瘤抗原多肽或蛋白直接刺激DC、肿瘤组织蛋白提取物刺激DC、抗原及细胞因子基因转染DC 。目前DC疫苗的回输途径一般有静脉注射、皮内注射、皮下注射、淋巴结和淋巴管内注射及肿瘤内注射等,以静脉途径居多。静脉回输有助于DC在体内的分布,但也可能大部分被肝脏清除或抑制。为探讨DC瘤苗的安全性、毒性及免疫效果, Pandha等对11例前列腺癌和5例肾癌做了临床I、Ⅱ期研究,连续每月注射疫苗直至肿瘤进展,并以DTH作为评价免疫效果的标准,结果表明DC疫苗免疫疗效肯定。

4 单克隆抗体
抗人TAA的单抗在肿瘤的诊断和鉴别诊断上已确定其地位,但在肿瘤的治疗上刚刚处于起步阶段。长期以来,发展抗肿瘤的单抗在临床上一直未获成功。直至1997年底, FDA 相继批准了单抗Rituxan和Hercep tin用于抗肿瘤的临床治疗。Rituxan对复发性和化疗抗拒性非霍奇金淋巴瘤的有效率达48%; Hercep tin则使近三分之一的乳癌妇女增加了化疗的敏感性和有效率,延长了生存期。肾癌的特异性抗原G250已被确定并进行克隆,抗G250的单克隆抗体(mAbG250)能与所有的肾透明细胞癌及大多数的非透明细胞癌结合,但与正常肾细胞则不发生反应。用131 I标记的mAbG250可使肾癌成像,比传统的成像技术更为敏感。90%以上的肿瘤,不论原发或肝、肺、骨及淋巴结转移癌,均能显影成像。手术证实CT 及MR I 未发现的转移癌亦能被ImAbG250显像,所发现最小的肿瘤仅8 mm。由于肿瘤摄取mAbG250量很高,故可考虑对肾癌以碘标记的单克隆抗体进行放射治疗。

5 肿瘤生物化疗
生物化疗(Biochemotherapy)是肿瘤治疗的新思维和新模式。Atzpodien (1996 年)报道采用皮下注射IL - 2 (20MU /m2 )的同时给予INF - n (6～9MU /m2 )及静脉推注5 - FU 750 mg/m2 治疗转移肾癌,取得了较好的效果。由于皮下注射IL - 2的毒性反应大为减少,所有患者均可在家中进行治疗。120例患者治疗后, 13 例( 11 %)肿瘤完全缓解, 32 例(28 % )部分缓解,总缓解率为39%。18例部分缓解患者,肿瘤减少了90% ,完全缓解患者无瘤期为8～47个月,平均15个月;部分缓解患者肿瘤减小2～31个月,平均11个月。5%的完全缓解患者完成治疗后长期无肿瘤复发。另一组报道其缓解率达47%。Gebrosky等报道21例晚期肾癌患者,仅采用每天5 - FU 200 mg/m2 静脉注射及INF - a - 2b 1 ×10 IU皮下注射,结果9例(43% )缓解,完全缓解4例(19% ) ,部分缓解5例(24% ) 。完全缓解患者平均存活时间195周,部分缓解患者为184周。这组患者未使用IL - 2, 5 - FU 的剂量亦较小,但治疗时间长达6个月,表明晚期肾癌的治疗缓解率已从原来的20%上升至40%左右。

6 肿瘤基因治疗
肿瘤的基因治疗可分为体外和体内基因治疗。前者是在离体情况下将基因转导到靶细胞中,然后放回动物或人体中;后者是在体内直接将基因转导到靶细胞中。这一过程需要治疗性的核苷酸或基因以及运载系统。到目前为止,肿瘤的基因治疗仍处在早期发展阶段,全世界200余种临床治疗方案至今无一种完全成功的方案。基因治疗的主要障碍在于缺乏能将基因有效转导给癌细胞的基因载体。Harrington (1997年)成功试制了约为正常人染色体1 /5大小的人工染色体(HAC) ,将HAC转导给鼠细胞,半年后仍保持功能稳定,细胞继续进行有丝分裂。希望将来采用人类人工染色体的转导替代现有的基因治疗或转导第3号染色体治疗肾癌。基因诊断将为下一世纪的医学发展铺平道路,基因治疗尚需作大量的基础工作。估计10年后才会有所发展。