克罗恩病免疫调节治疗剂介绍



克罗恩病的免疫调节剂治疗

引言 — 克罗恩病患者经类固醇、5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid, 5-ASA)药物和抗生素治疗无效或依赖于类固醇控制病情的情况，是一个常见且棘手的问题。由于外科手术复发率高，且许多患者既往已进行过切除术，故给应予其他内科治疗。

已有几种药物在这种情况下显示出了疗效。免疫调节剂(硫唑嘌呤、硫唑嘌呤的代谢产物巯嘌呤，以及甲氨蝶呤)和生物药物(英夫利西单抗、阿达木单抗和赛妥珠单抗)是研究得最充分且最常使用的药物。在很大一部分克罗恩病患者中，这些药物能产生疗效和缓解。而且，在部分克罗恩病患者中，这些药物均能诱导黏膜愈合和改善疾病病程。

本文将总结常用的免疫调节剂(硫唑嘌呤、巯嘌呤和甲氨蝶呤)及较少使用的免疫调节剂他克莫司(FK506)的效力和毒性，以及这些药物应用的相关推荐。

抗肿瘤坏死因子(anti-tumor necrosis factor, anti-TNF)药物英夫利西单抗(Remicade)和阿达木单抗(Humira)的作用将单独讨论。

硫唑嘌呤和巯嘌呤 — 硫唑嘌呤(azathioprine, AZA)是硫鸟嘌呤的一种衍生物，硫鸟嘌呤是一种与嘌呤相似的抗代谢物。胃肠道能很好地吸收硫唑嘌呤。它的血清半衰期为0.2-0.5小时，因而生物半衰期约24小时。硫唑嘌呤是一种前体药物，在红细胞内谷胱甘肽的作用下，形成了硫唑嘌呤的主要代谢产物—巯嘌呤。这种细胞内代谢产物发挥了硫唑嘌呤的抗肿瘤和免疫调节作用。关于硫唑嘌呤作用机制的总结也参见其他专题。

硫唑嘌呤和巯嘌呤在以下方面已成功用于治疗克罗恩病：

●类固醇难治性克罗恩病的诱导缓解

●维持缓解

●在类固醇依赖患者中用作类固醇助减剂

●瘘管型克罗恩病

硫唑嘌呤和巯嘌呤的效力

诱导缓解 — 并不推荐使用硫嘌呤类药物单药治疗来诱导中重度克罗恩病患者的缓解，因为尚不清楚硫唑嘌呤和巯嘌呤是否具有比安慰剂更高的诱导缓解率。

此外，有几个问题仍没有答案：

●尚不清楚诱导缓解的最低有效剂量(或是否需要使白细胞减少)。更高剂量能更有效地维持缓解这一观察结果提示，缓解的诱导中也可能存在剂量-反应关系。最大剂量不超过2.5mg/(kg·d)时比更高剂量时更可能有疗效，更高剂量也伴有更高的不良反应发生率。

●尚不清楚硫唑嘌呤或巯嘌呤联用5-ASA对诱导或维持缓解的影响如何。

●硫唑嘌呤或巯嘌呤对克罗恩病的明确临床表现(如，特定的疾病部位、疾病持续时间或肠外表现)的效果需要进一步的研究。

维持缓解 — 对照试验已评估了硫唑嘌呤或巯嘌呤维持克罗恩病缓解的效力。这些研究在纳入标准(是否应用类固醇、先前的硫唑嘌呤治疗)和结局测定上存在差异。总的来说，对于类固醇诱导缓解后的缓解维持，硫唑嘌呤和巯嘌呤似乎最有效。

瘘的治疗 — 尽管抗生素仍是一线治疗用药，但已证实硫唑嘌呤和巯嘌呤是克罗恩病瘘管患者的有效治疗手段。巯嘌呤1.5mg/(kg·d)持续3-6个月已成功用于治疗肛周瘘。一项为期2年的双盲交叉研究纳入了83例有克罗恩病的慢性病患者，发现在关闭瘘方面使用巯嘌呤治疗更有效(与安慰剂相比，31% vs 6%)。一篇meta分析纳入了5项随机对照试验，结果显示硫唑嘌呤或巯嘌呤治疗可使肛瘘完全愈合或使分泌物减少(54% vs 21%)。

硫唑嘌呤和巯嘌呤联合抗TNF治疗的效力 — 硫唑嘌呤/巯嘌呤和英夫利西单抗具有协同作用。

硫唑嘌呤/巯嘌呤与英夫利西单抗联合使用还能降低抗英夫利西单抗的抗体形成率，并具有更高的药物水平和更优的效力。

甲氨蝶呤 — 甲氨蝶呤是叶酸的一种结构类似物，能竞争性地抑制二氢叶酸与二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase, DHFR)的结合。DHFR可将二氢叶酸还原为亚叶酸(FH4)，亚叶酸是细胞内的活性代谢物。

效力

诱导缓解 — 不推荐将甲氨蝶呤用于中重度克罗恩病患者的诱导缓解。

维持缓解 — 已在多项研究中观察了并在数项随机试验中评估了甲氨蝶呤对克罗恩病患者维持缓解的效力。用于维持缓解的甲氨蝶呤维持剂量为15-25mg，肌内注射，一周1次。然而，甲氨蝶呤的使用受到了其副作用的限制，79%的患者出现了副作用，导致33%的患者停用该药物。

毒性 — 虽然甲氨蝶呤治疗通常耐受性良好，但目前已在使用甲氨蝶呤的患者中记录到了多种副作用。不良反应包括恶心、肝酶异常、机会性感染、骨髓抑制和间质肺炎。

对所有使用甲氨蝶呤的患者应常规给予叶酸1mg/d，因为叶酸可减少恶心、呕吐和腹部不适。

长期使用甲氨蝶呤可导致肝毒性。肝毒性的风险可能取决于正在治疗的具体疾病、治疗剂量、治疗持续时间以及共存疾病，如肥胖、糖尿病和酗酒。尚不清楚IBD患者使用甲氨蝶呤导致肝毒性的风险，但该风险被认为太低以致于不需要进行基于累积剂量的肝活检监测。甲氨蝶呤有致畸性，想要生育的男性和女性应避免使用。

环孢素 —尚未明确环孢素在治疗克罗恩病患者中的作用。因此，在考虑可用于治疗活动性或难治性克罗恩病患者的替代药物选择时，口服环孢素的作用甚微。

仅在无对照的病例系列研究中显示了静脉给予环孢素治疗瘘管性克罗恩病的效力，并且已证实在这些患者中其他治疗方法有更高的效力。此外，已发现环孢素停药后复发率高。

毒性 — 环孢素有多种副作用和药物相互作用。包括机会性感染、肾毒性、高血压、癫痫发作、周围神经病变和全身性过敏反应。用药期间必须仔细监测环孢素的血药水平。给药前应检测血清胆固醇水平，胆固醇水平低易发生癫痫发作。

由于环孢素的副作用和有其他方法可用于治疗瘘管性克罗恩病，环孢素很少用于治疗克罗恩病，且其作用应局限于特定患者。

他克莫司 — 他克莫司(FK506)是一种作用机制类似于环孢素、但口服吸收更好的免疫调节剂。已有多项研究报道他克莫司治疗难治性IBD有效。

效力 — 唯一一项在克罗恩病患者中进行的对照试验纳入了48例有引流性肛周瘘或肠外瘘的克罗恩病患者，这些患者被随机分配至他克莫司组(每日0.2mg/kg)或安慰剂组，治疗10周。他克莫司组瘘管情况改善的患者明显更多(43% vs 8%)，但两组在缓解率方面的差异无统计学意义。

毒性 — 他克莫司相关不良反应包括头痛、血清肌酐升高、失眠、腿部痛性痉挛、感觉异常和震颤。这些不良反应通常可通过减量来处理。一些多中心试验正在进行中，应能进一步阐明该药在克罗恩病中的作用。

西罗莫司和依维莫司 — 在克罗恩病中使用西罗莫司的经验只有一些病例报告。在一项此类报告中，西罗莫司使1例有严重结肠和肛周病变且对硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和英夫利西单已抗失去反应的女性克罗恩病患者获得了临床改善。

在一项安慰剂对照的比较性研究中，依维莫司(6mg/d)和硫唑嘌呤(2.5mg/kg)的安全性和耐受性相当，该研究因缺乏效力而被提前终止。依维莫司在实现活动性克罗恩病的无类固醇缓解方面并不比硫唑嘌呤更有效，但这两种免疫调节剂都没有明显优于安慰剂。

抗TNF治疗 — 在美国，已批准将英夫利西单抗、阿达木单抗和塞妥珠单抗用于治疗成人克罗恩病。这些药物在克罗恩病治疗中的使用将单独讨论。

●相比于安慰剂，硫唑嘌呤(AZA)和巯嘌呤(6-MP)的瘘治愈率更高。然而，尚不清楚硫唑嘌呤和巯嘌呤是否有更高的诱导缓解率。 (参见上文‘诱导缓解’和‘瘘的治疗’)

●在以下方面硫唑嘌呤和巯嘌呤比安慰剂更有效：对使用这些药物已获得缓解的患者的维持缓解，以及减少重度克罗恩病患者的类固醇用量。尚不清楚最佳的治疗持续时间。 (参见上文‘维持缓解’)

●在重度克罗恩病患者的诱导缓解方面，一周1次25mg甲氨蝶呤肌内注射比安慰剂更有效。 (参见上文‘甲氨蝶呤’)

●对使用甲氨蝶呤已获得缓解的重度克罗恩病患者，一周1次15-25mg甲氨蝶呤肌内注射能有效维持缓解。 (参见上文‘甲氨蝶呤’)

●他克莫司治疗能有效治疗硫唑嘌呤、巯嘌呤、甲氨蝶呤和/或生物制剂难以治疗的患者。 (参见上文‘他克莫司’)

●环孢素、西罗莫司和依维莫司对治疗克罗恩病没有确定的作用。 (参见上文‘环孢素’和‘西罗莫司和依维莫司’)

转自UpToDate