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原创 儿童非酒精性脂肪性肝病研究的新进展

王清图 主任医师 未收录医院 普通内科
2013-10-18 964人已读
王清图 主任医师
未收录医院

Valerio Nobili ,Gianluca Svegliati-Baroni ,Anna Alisi ,Luca Miele ,Luca Valenti ,Pietro Vajro. 5A 360-degree overview of paediatric NAFLD: Recent insights.Journal of Hepatology  Volume 58, Issue 6 , Pages 1218-1229, June 2013

(王安丽译,岳宝珠校)

摘要 非酒精性脂肪性肝病Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD是包括单纯性脂肪肝,以及由其演变形成的非酒精性脂肪性肝炎Non-alcoholic steatohepatitis, NASH,甚至肝硬化等一系列病变的综合征。某些危险因素如肥胖和静态的生活方式可诱发基因重组最终导致儿童非酒精性脂肪性肝病的发生。因肝脏与其他器官组织尤其是与肠道和脂肪组织间的相互关联、基因和环境间的相互作用是持续存在的,故在儿童非酒精性脂肪性肝病的发病机制中上述因素占有重要作用。目前人们对儿童NAFLD的自然史研究仍然不足,但是正逐步深入研究其发病机理。发病机制和组织学改变不仅可以为早期诊断和非侵入性诊断手段的应用提供依据,还可为儿童NAFLD的诊治提供新的思路。未收录医院普通内科王清图

关键词:非酒精性脂肪性肝炎,非酒精性脂肪性肝炎,纤维化,儿童

 

引言

NAFLD是包括单纯性脂肪肝以及由其演变形成的非酒精性脂肪性肝炎或者纤维变性甚至肝硬化的一系列肝脏病变,有时可导致肝细胞癌,严重威胁人类健康【1,2】。一项Meta分析显示:NAFLD与心血管疾病总发病率和死亡率的升高密切相关【3-5】。

主要观点

1.遗传易感性与儿童NAFLD的发病关系密切;

2.儿童NAFLD发病机制的新进展可为其治疗提供新思路;

3.明确的诊断和规范的治疗是防治儿童NAFLD的关键。

 

儿童NAFLD的患病率随肥胖患病率的增高而增高【4】,同时与代谢综合征密切相关【6-8】。

虽然儿童NAFLD的发病机理尚未明确,但可能与成人发病机制有相似之处:众多因素的相互作用同时参与了疾病的发生与发展【9,10】。而儿童肥胖相关性NAFLD几乎不受其他因素的影响(比如体重急剧下降、药物治疗、酒精消耗等),其与遗传易感性、外界环境作用形成阐明原发性NAFLD机制的经典模型【11,12】。

通过分析代谢综合征相关指标、生化、超声检查肝脏密度的改变可对疾病作出初步判断。肝脏活检即组织病理学检查可区分单纯性脂肪肝与脂肪性肝炎,也是区分其病变程度与分期的金标准。近年来,关于儿童NAFLD的非侵入性病情评估方面有了新进展【15】

目前,儿童NAFLD尚无特定的治疗指南。然而,超重/肥胖往往与NAFLD相关连,故饮食和运动减肥成为公认的一线预防措施【16】。但是人们常因无法坚持改变不良生活习惯而导致NASH的防治失败。因此,采取综合性方案阻止疾病进展、维持肝细胞内稳态及修复损伤尤为重要。事实上,近5年来测试了一系列相当新颖的药物治疗靶点,并致力于研发新药【17】

现对儿童NAFLD的一些最新进展,主要从儿童肥胖相关性肝病的遗传背景、发病机制、诊断和治疗管理等方面做一简要概述。

1.流行病学

近20年来,儿童超重/肥胖已成为一个全球性问题【4,13】。在美国,NAFLD已经成为儿童及青少年慢性肝病最普遍的原因【18】。在其他的工业化国家也可能存在同样的问题。然而真正的NAFLD患病率在很大程度上仍然难以捉摸,事实上,这些无创或者侵入性诊断测试的多变性会阻碍正确的流行病学数据的发现,因此这些测试都不可避免的受到了误诊或者成本方面的诟病。

检测血清谷丙转氨酶(ALT)活性来初步筛查和评估儿童NAFLD是一种公认且价格低廉的检测手段。然而,由于通过活检确诊的部分成人及儿童患者ALT仍在正常范围内,故这一生化指标的敏感性较差【19】。意大利一项研究显示,72个肥胖儿童中,50%通过超声检查发现脂肪肝,而仅25%伴有血清转氨酶的升高【20】

再者,NASH诊断的金标准可能会受制于高概率的分段抽样误差【14】,此外,儿科的流行病学数据会受到诸如青春期年龄、性别(对于NAFLD,并非NASH)、种族、肤色以及个人遗传倾向等各种因素的影响。事实上,NAFDL和由它发展而来的更为严重的疾病已经被锁定为几种遗传变种,后面将会针对这几种遗传变种的遗传风险因素进行详细讨论【21】。遗传性质的肥胖、胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)、非酒精性脂肪肝和2型糖尿病频发,需提高这些家庭对儿童患非酒精性脂肪肝的忧患意识【22,23】。

肥胖、代谢综合征是儿童NAFLD最主要的危险因素。超重(在同一性别及年龄儿童BMI的第85百分位以上)、肥胖(在同一性别及年龄儿童BMI的第95百分位以上)儿童发病率明显高于正常儿童。目前,腹围测量(如腰围增粗的内脏肥胖或向心性肥胖)对于诊断NAFLD的重要性超过了单独测定BMI【24】

有些国家通过普查ALT和超声检测发现,儿童NAFLD的患病率约为2.6%-7.1%【10】。在加利福尼亚州,对死于意外事故的儿童尸检研究发现,2-4岁儿童病理诊断NAFLD比例约为0.7%,而15-19岁年龄段约为17.3%【25】。不同种族间的同龄超重或肥胖儿,ALT升高率明显增高,约为8%-42%,而 “明亮肝”的患病率约为1.7%-77%【26】。Schwimmer等人的一项研究显示,有遗传性肥胖的个体患病率约为38%【25】

2.遗传危险因素

近年来,由于对遗传学的研究,小儿NAFDL的发病机制和遗传因素的进展已经迈上了一个新的台阶。众所周知,NAFLD是一遗传学研究范畴,存在一个主要的遗传因素【23】,少量的混杂因素(例如,病程,肥胖,生活习惯、合并症和药物),在疾病早期起重要作用的遗传因素,对儿童发病的研究尤为重要【27】。

该进展来源于对成年人的药物基因组学研究【28,29】,即PNPLA3的遗传变异,尤其rs738409 C> G单核苷酸是多态的,它能编码l148M变种,不仅伴有脂肪含量改变,血清转氨酶增高,同时也增加了进展为非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化的风险【30-32】。该l148M PNPLA3变异会改变甘油三酯的含量,但对体重、血清血脂、全身细胞IR无明显影响【31,33】。PNPLA3受到油脂合成过程的调节【34】,并在肝脏和脂肪组织的内质网和脂滴的表面高表达,同时参与甘油三酯代谢【35】。虽然这种机理和生理基础仍不清楚,l148M变种破坏酶的活性从而改变脂质的分解代谢,并且它可能获得一些新的或仍未知的功能【35】。事实上,l148M变种与肝病和肝癌的关联增加了脂肪变性倾向的独立性,因此这表明它会影响脂类促炎症的调控。

l148M变种和肝酶以及脂肪肝的关联性已经从不同种族【36-39】之间和一个意大利家庭【30】得到证实,这表明它在生命活动的早期发挥作用,并且l148M PNPLA3变种和血清转氨酶的关联程度与腹部脂肪【40】、高碳水化合物饮食和糖类摄取有关【41】。此外,饮食中的脂肪酸组成、PNPLA3基因和肝脏脂肪堆积特征之间的相互作用已经被报道研究。事实上,ω6系·ω3系脂肪酸含量只有在儿童148M变种纯合子或者有脂肪肝风险的条件下才与脂肪肝和ALT水平具有相关性【42】

此外,PNPLA3基因型影响着那些因肝脏转氨酶水平持续异常而接受活检的肥胖儿童NASH和肝纤维化的组织学改变的严重程度。有趣的是,在与纤维化关联程度方面,儿童比成年人更密切,每增加一个148M等位基因,纤维化风险要增加近两倍【27】。

近期,一项大样本全基因组关联分析(GWAS),能够识别除了l148M和PNPLA3之外的更广泛的影响脂肪变性的遗传变异体【43】。这些变异体中,参与调控单糖吸收和脂肪生成的葡萄糖激酶调节器rs2854116SNP,尽管目前它对肝病进展的组织学影响,尤其是对IR的改善知之甚少,但已证实与儿童和青少年脂肪肝和血脂异常密切相关,而不依赖PNPLA3【44】。

此外,包括儿童患者在内的候选基因病例对照研究证实,在NASH发病机制中额外的基因单核苷酸多态性会影响肝损伤和肝纤维化。这些基因包括调节胰岛素受体活性的遗传变异,即胞外酶焦磷酸核苷酸磷酸二酯酶1(ENPP1基因)Lys121Gln和胰岛素受体底物1(IRS-1)Gly972Arg【45】,从而强调了IR在肝损伤进展为NAFLD过程中的因果作用。调节锰超氧化物歧化酶SOD2线粒体摄入和抗氧化活性【46】的(SOD2)C47Trs4880单核苷酸多态性以及目前已知的20多种参与调节肝星状细胞的肝纤维化和可变剪接体转录因子的Krupper样因子6(KLF6)IVS1-27G> A SNP也参与其中【47】。相比之下,调节铁代谢的血色素沉着症的变种基因(HFE)和调节新陈代谢的载脂蛋白-C3(APOC3)均未被证实可影响肝脂肪变性和NASH的发生【48,49】。

另外,人们越来越多地认识到某些遗传变异的表达可能有年龄依赖性,即在发育年龄期间这些表型可能会或多或少地被标记或者涉及不同性状。例如影响脂质-1(LPIN1)表达的常见遗传变异体(rs13412852),还有另一种参与脂肪细胞分化和调节游离脂肪在脂肪组织和肝脏之间的分布的脂质磷酸,因为它们可能影响同种族成年人的体重【51】,所以它们的表达会在脂肪变性过程中失控【50】,且与血脂水平、NASH的严重程度以及NAFLD患儿肝纤维化程度相关。在表1中,可以看出遗传多态性影响儿童NASH的易感性。

Table 1. Genetic variants influencing the susceptibility to NAFLD and NASH during the developmental age.

SNP, single nucleotide polymorphism; MAF, minor allele frequency, in European healthy subjects.

The number of arrows is related to the strength of both the genetic association and the available evidence.

 

3.代谢危险因素和器官轴对NAFLD进展的影响

众所周知,遗传易感性、后续机制、缺乏体力活动及饮食摄入热卡过量,可引起内脏脂肪蓄积,最终导致肥胖和代谢功能紊乱【52】。代谢综合征主要以腹部肥胖、IR、葡萄糖耐量受损、血脂异常和高血压等为基本表现。成人NAFLD通常伴有代谢综合征的至少一项表现,儿童NAFLD亦是如此【52,53,12】。意大利一项研究显示,120例(3-18岁)通过活检确诊的NAFLD患儿伴代谢综合征表现的概率为65.8%,且代谢综合征与肝纤维化程度也密切相关【54】。254例(6-17岁)非酒精性脂肪性肝炎患儿伴代谢综合征表现的概率约为26%【55】。以上研究强调了儿童肥胖相关性疾病作为协同因子在NAFLD发病中的作用,在其他国家亦是如此【6-8】

近10年来,公众普遍认为致胖饮食消费的增加在NAFLD发病中起重要作用。事实上,除外遗传因素,偏食也可导致热卡摄入过量。肝脏游离脂肪酸的堆积,或引起内脏脂肪沉积,或引起肝细胞受损,最终均可导致脂肪肝【56,57】。根据“多次打击”假说,IR和游离脂肪酸的堆积可使脂肪肝遭受第二次打击,也包括导致脂肪组织释放的因子失衡、氧化应激、激活特定的核受体和肝纤维化【58,59】。为了中和IR,胰腺β细胞数量增加,导致胰岛素分泌过多。循环中胰岛素负荷的增加更加速了肝脏脂肪沉积,最终导致NAFLD的发生。

在这个复杂的器官相互作用体系中,肠道发挥着至关重要的作用。事实上,曾有研究表明,饮食和/或肠道微生物群增加肠道代谢产物以及随之而来的释放或受损的相关细胞因子(如PAMPs或DAMPs),它们可穿过受损的肠道渗透屏障、激活固有免疫应答分子、作为炎性组织病变的催化剂,加重脂肪肝进展为NASH的肝纤维化程度【60,61】。备受关注的是,脂多糖(LPS)作为被研究较多的一种PAMPs,与纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)协同作用,与轻中度肝脂肪变性和非酒精性肝炎的发生存在相关性【62】。

综上所述,尽管NAFLD的发病机制仍存在很大争议,但脂肪肝进展最终成为非酒精性脂肪性肝炎是不同器官相互作用的结果,即脂肪组织、胰腺、肠道和肝脏的相互作用。

Fig. 1.Schematic represen tation of the crosstalk amon gdifferen torgans during NAFLD development .

 

4.非酒精性肝炎的细胞和分子机制

非酒精性肝炎是不明原因性肝硬化的主要因素之一【63-65】。尽管为何只有部分病人存在这种情况尚不明确【66-69】,但已发现脂肪肝进展为肝炎甚至肝硬化的一个突出条件是调节肝脏生理功能的多个机制共同作用的结果。

4.1.非酒精性肝炎所致肝纤维化的细胞学基础

纤维主要发生于细胞外基质(ECM)重塑,主要受以下三种细胞调控:1.内源性成纤维细胞或肌成纤维细胞,主要由肝星状细胞及门户成纤维细胞产生;2.慢性肝损伤时纤维细胞从骨髓迁移至肝脏;3.潜在定植和骨髓来源的不同间质干细胞转化为肌成纤维细胞【70】。既往认为还有另一来源于胆管增生反应的胶原细胞和所谓的上皮-间质转化,即上皮细胞转化为间质细胞而获得产胶原的能力【70,71】。尽管肝星状细胞被认为是非酒精性肝炎发生过程中最主要的细胞外基质产生细胞,但更深入的研究发现,其每个纤维化发生表型的确切证据仍不足。基于上述因素,目前提出了胆管增生反应的机制经历了上皮-间质转化这一可能性【71】。胆管增生反应的机制反映了肝脏肝祖细胞的分化,尤其在非酒精性肝炎患儿,肝祖细胞的分化与肝纤维化程度独立相关【72】。

4.2.脂肪细胞因子紊乱

从脂肪变性到非酒精性肝炎过程的关键是脂肪细胞因子,包括脂联素(adiponectin)、瘦素(leptin)、抵抗素(resistin)、肿瘤坏死因子(tumour necrosis factorα,TNF-α)、白介素(interleukins, ILs)等的紊乱。这些脂肪细胞因子由脂肪细胞或炎性细胞分泌,在胰岛素抵抗的情况下浸润脂肪组织。

在肝脏,瘦素可下调胰岛素受体,并在肝纤维化和非酒精性肝炎的实验模型中减轻纤维化。瘦素或许可通过NADPH氧化酶系统激活肝星状细胞【73-77】。与之相比,既往研究明确阐述了脂联素可抵消瘦素的IR效应,发挥抗炎作用和抑制肝星状细胞增生,从而阻碍纤维化进程【78】

细胞因子,尤其是TNF-α、白介素-6和白介素-1,可活化Kupffer细胞并促使肝星状细胞转化为肌成纤维细胞。在非酒精性肝炎患者的肝脏和血液中,TNF-α和白介素-6的水平增高,并且已经证实在啮齿类动物,抑制这些细胞因子可以改善NAFLD【79,80】。

4.3氧化应激反应和脂肪毒性假说

在正常肝脏,抗氧化系统比如超氧化物歧化酶和过氧化氢酶能有效的清除细胞代谢产生的活性氧(reactive oxygen species, ROS),并维持正常的细胞内稳态【81】。NASH患者的氧化应激反应增加【82】。过量的游离脂肪酸增加肝脏线粒体和酶的氧化反应,促进微粒体产生CYP4A1和CYP2E1,并引起活性氧产生过量【83】。在活性氧产生体系中,NADPH氧化酶复合物在肝纤维化和胶原蛋白产生过程中起重要作用。Kupffer细胞和肝星状细胞产生的活性氧在肝纤维化发生中至关重要【84,85】。Kupffer细胞通过噬NADPH的方式产生活性氧,这在宿主防御和炎症反应中意义重大【86,87】。肝星状细胞通过非噬方式在调节细胞信号过程中发挥重要作用,并刺激纤维发生因子的产生,如瘦素【88,89】。

NASH的发病机制也引入了脂肪毒性的概念。最新的脂肪毒性假说是过量的内源性肝脂质的堆积引发局灶性炎性组织反应,导致自由基的产生而损伤细胞膜和DNA【90-92】。脂质过氧化反应的细胞毒性产物诱导肝细胞凋亡,并通过调节肝脏星状细胞的旁分泌参与肝纤维化发生【93,94】。

4.4核受体在NASH发病机制中的作用

核受体(Nuclear receptors, NRs)是配体依赖的转录因子,可调节特定基因的表达从而调控大部分细胞和代谢功能【95,96】。

由于药理配体的存在,所有NRs中,过氧化物酶体增殖物激活受体(the peroxisome proliferator-activated receptors, PPARs)是被研究最多的【96】。PPARs参与肝星状细胞的激活【97,98】。除了PPARs,其他的NRs如法尼酯X受体(farnesoid X receptor, FXR),外源性传感器(CAR and PXR),肝X受体(liver X receptor, LXR)和肝细胞核因子4(HNF4)等也参与NAFLD的发病机制,但其在NASH的进展过程中所起的作用仍然有待考究【99】

5.诊断

考虑到NAFLD缺乏特定的症状或者体征,故对儿童NAFLD的早期检测,可以有效的识别潜在的进展性的脂肪肝【5】。另外,建议对超重和肥胖儿童进行NAFLD筛查【100-102】。

对疑似脂肪肝儿童的首次病情评估中,临床医生应该根据患者的营养习惯和可能的药品摄入准确掌握患者的病史。

5.1.常规实验检查

患脂肪肝的患儿血清谷丙转氨酶(ALT)通常会升高【103,104】。在流行病学研究中,儿童和青少年ALT升高往往与代谢综合征关系密切【105,106】。在三级医院,NAFLD相关性高转氨酶血症约占NAFLD病例的20%【107】。

最近,美国儿科科学院建议那些BMI在同龄儿童BMI的第95百分位以上或者处在85到94百分位之间的高危10岁儿童进行肝功能筛查(ALT,AST)。这些生物化学检测还应包括脂质分析和空腹血糖测定【14,108】。

肝酶的重要性必须引起重视。在部分存在肝脂肪变性的患者,血清转氨酶水平可能受饮食习惯和营养过度的影响【109】。然而,由于存在NASH和纤维化时,血清转氨酶水平也可能是降低的,因此肝功能测试结果不能说明NASH的严重程度【110】。最近的一项安全研究已经强调说明,血清转氨酶的另一缺陷在于正常值和为增加灵敏性而设定的“生物基阈值”之间存在差异【111】。该研究提出,男孩血清转氨酶阈值为25.8 U / L、女孩为22.1 U / L为可疑慢性肝脏疾病的可靠指标。那些最终患肝病的肥胖儿童应该检测除NAFLD以外引起肝病的原因,特别是那些在未接受充分治疗而病情进展迅速的病例(例如自身免疫性肝炎和Wilson病)。所谓的NASH 也应该谨慎考虑到是否为儿童NAFLD发病的早期【14】。

5.2.超声和放射

当肝脂肪变性细胞含量>30%时肝脏超声可以检测脂肪肝【112】。作为一种检测工具,超声检测有成本相对较低、在医学界应用广泛等优点。近期,一项儿童大样本前瞻性队列研究显示,超声检测的脂肪变性指数和肝活检脂肪变性的严重程度有很好的相关性【113】。超声已被用来评估患儿和其父母间结果的良好依从性【114】。

因检查过程中不适当的辐射暴露,在儿童检查中不推荐CT扫描。与之相比,MRI被证实检测脂肪肝有较好的敏感性【115,116】。

5.3分级标准

儿科肝病学的主要挑战是确定疾病进展到更严重肝病的概率。

超声定位肝脏活检仍是明确诊断、确定严重程度及评估NASH后遗症概率的金标准。这是一种外科器械工具,可用于监测治疗反应和疾病演变,研究那些可以诊断脂肪性肝炎或已开展的可预测疾病进展的临床参数及血清标志物。

几项研究旨在识别可以预测肝病进展的临床参数。肝脏活检发现的炎症、坏死与快速进展的肝纤维化相关【54】。临床研究结果显示BMI、血脂水平、IR和空腹血糖可作为儿童NAFLD的预测指标【14】。另外,对儿童而言,单独腹围测量与肝纤维化的发生相关【117】。总之,简单的临床参数例如年龄(患病时间的表述)、IR、人体测量学数据(如MBI、腹围)、脂质和血糖可以协助临床医生早期发现儿童潜在重症NAFLD。儿童NAFLD纤维化指数的计算基于腹围、甘油三酯和年龄【118】

对评估和监测肝脏纤维化的简单可靠工具的需求增加了对非侵入性指标的研究。然而,有限的样本量,缺乏足够对照组信息,肝脏标本的质量,缺乏大量独立标本的验证,这一系列问题均阻碍了这类方法在临床实践中的应用【119】。

一些分子在纤维化过程中参与细胞外基质的重塑:参与细胞外基质降解的MMPs,组织特异性抑制剂如组织抑制剂金属蛋白酶1(T1MPs),以及刺激造血肝细胞转化为可合成透明质酸(hyaluronic acid, HA)的肌成纤维细胞的多种细胞因子,在这些细胞因子中, HA可以作为儿童纤维化沉积的可靠标志物【120】。

然而,最近一份报告表明,脂肪性肝炎的更可靠血清标志物为细胞角蛋白-18(CK18)的片段水平, 其在血清中的含量随NASH的发生和严重程度的增加而增加121】。

近期,一项儿科学回顾性队列研究发现,严重肝纤维化的血清学标志物如T1MPs、HA、前胶原Ⅲ氨基末端肽链可准确预测肝纤维化【122】

在最近的一项研究中,电子测位器和PNFI的结合预测确诊为NAFLD患儿的纤维化有很高的准确性【123】。

瞬时弹性测定似乎是一更有前景的评估肝纤维化的非入侵性工具,并且它在儿童NAFLD所起的作用已重新被重视,遗憾的是,其缺乏辨别纤维化程度的能力,因此肝脏活检仍是NASH纤维化诊断的不可缺少的手段【124】。

6.治疗

本文献的目的是通过提供最新的证据来评估儿童NAFLD的治疗方案。图2对大多数以发病机制为基础的治疗做了概述。

 

Fig. 2.Schematic representation of the pathogenetic mechanism-based NAFLD armamentary . Established and potential therapies targeting agiven pathway are depicted in the upper and lower part of the cartoon,respe ctively.

 

6.1.改变饮食和生活方式

改变生活方式的目的是通过合理饮食和体育锻炼有计划的减肥。但这个目标很难实现,而结果也总是令人失望,因为很少有人能够做到坚持稳步的减肥和有规律的体育运动【16】。NAFLD患者饮食减肥可以通过减少肝脏FFA供应、提高葡萄糖利用来提高肝脏胰岛素敏感性,并且降低ROS的生成和脂肪组织炎症反应来实现。还可以加强体育锻炼和户外运动来减肥,主要通过提高肌肉细胞基质利用率、提高胰岛素敏感性来实现【125】

减肥(约为基础体重的5%-10%)应该循序渐进,因为极端的减肥饮食可能会导致严重的代谢紊乱并加速肝脏损伤。一些研究已经证实循序渐进的减肥可改善血清转氨酶水平和一些代谢参数包括血脂,空腹血糖,胰岛素水平和胰岛素敏感性【126-128】。Nobili等研究显示减肥24个月后重复性活检发现肝纤维化和脂肪变性程度、肝脏小叶炎症、肝细胞肿胀情况及NAFLD活动度积分得到了明显的改善【129】

目前,尚没有建立最佳饮食习惯的明确、规范化指南。减少糖及含糖量较高食物的摄入,不仅可减轻IR和脂肪生成,还可中和果糖促炎症因子生成和肝纤维化的发生【130】。

儿童必须均衡饮食才能健康成长。减少饱和/反式脂肪酸的摄入、增加不饱和脂肪酸的摄入【131】及增加纤维素的摄入【132】也已被视为有价值的措施。高纤维素饮食应慎重,因目前缺乏潜在副作用的可靠数据。然而,仅通过改善生活方式来减肥作用不显著:2年的饮食减肥成功率<20%。>0.5% SDS-BMI(提示生长发育期儿童1年内体重稳定)的降低与心血管危险因素的改善相关,然而生活质量的改善与减肥程度没有必然相关性。与极其肥胖的青少年相比,幼儿、特别是少数超重儿童可通过改善生活方式获益【133】

尤其是青少年,可通过减肥手术获得持久性减肥,然而,恰当的执行指南有待规范化。在成人,这项治疗可以改善肝脏损伤【134】。然而,尚缺乏青少年NAFLD手术减肥治疗效果的数据及未经治疗的对照组数据【135,136】。

6.2.NAFLD的药理学干预

对那些通过改变生活方式而效果不佳的NAFLD患儿,药理学干预是通过针对参与发病机制的各种因素发挥作用。下列药物已被较广泛的应用:包括抗氧化剂、胰岛素增敏剂及细胞保护剂。

抗氧化剂通过减少氧化应激保护部分敏感的生物膜免受脂质氧化损伤,因此或可防止单纯脂肪变性进展为NASH。研究较多的治疗儿童NAFLD的抗氧化剂是α-生育酚(维生素E)。针对11例NAFLD患儿的第一次维生素E的开放性试验(400-1200IU/天)显示,血清转氨酶水平的降低与MBI价值的降低、超声检测出“明亮肝”没有必然的联系【137】。另外一些研究,通过对比服用维生素E组与单纯减肥治疗组未发现抗氧化剂治疗组疗效明显优于单纯改善生活方式组【138,139】。Nobili等证实维生素C与维生素E联用组疗效仍未明显优于通过生活方式干预组【129】

通过近期的一个大样本、多中心、随机双盲安慰剂对照研究(TONIC 研究),Lavine等【140】发现予维生素E(400IU/天)、胰岛素增敏剂二甲双胍(500mg,1日2次)联用较安慰剂治疗NAFLD患儿96周,治疗有效。其中173例经活检确诊为NAFLD伴有ALT水平增高且无糖尿病或肝硬化病史的患儿(年龄8-17岁)被随机分配到三个组。96周后,维生素E治疗组ALT水平与安慰剂组差异无统计学异常,仅能改善NASH和NAFLD患儿的肝细胞肿胀【141】,然而,这一结论需要更多的儿童实验数据支持。

根据其致病性,IR是一理想的治疗思路。二甲双胍是应用于儿童的唯一胰岛素增敏剂。针对10例经活检确诊为NASH伴有ALT水平增高且无糖尿病病史患儿的一项单臂开放试点研究证实,服用二甲双胍(500mg,1日2次,共24周)组经MRI检测可降低肝脂肪变性程度,同时还可降低血清ALT水平【142】。另一方面,对青少年的一后续研究发现,二甲双胍治疗组与改善生活方式治疗组疗效差异无统计学意义【143】。而另一针对50例肥胖、IR及禁食胰岛素的青少年研究【144】证实,二甲双胍治疗组脂肪肝发病率及严重程度的改善明显优于安慰剂组。最后,一项最新的TONIC研究表明,二甲双胍、维生素E在降低血清ALT水平方面与安慰剂组无明显差异,仅能改善NAFLD患儿的肝细胞肿胀【140】。与安慰剂组对比,维生素E、二甲双胍联用组可显著改善肝细胞肿胀,但两组均未明显改善疾病的其它组织学改变。

格列酮类药物被认为治疗成人【145】和儿童NAFLD均有效,但该药使用的安全性相关数据仍不足。

熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)是一种亲水性胆汁酸,占人类胆汁总量的3%【146】。UDCA理论上可通过以下不同的途径干预NAFLD/NASH的进展:(1)保护肝细胞线粒体膜免受胆盐损伤;(2)免疫调节功能;(3)激活抗凋亡信号途径。一项包括31例NAFLD患儿【147】的随机对照实验显示,常规剂量的UDCA对降低血清ALT水平和超声显示“明亮肝”的好转无明显疗效。

NAFLD动物模型研究数据表明,肠道菌群和益生菌可以减轻肝脏炎症,改善肠道上皮屏障功能,因此为NAFLD患者提供了一种新的治疗方法【148-150】。

Loguercio等人研究了益生菌(VSL#3)对几种慢性肝病包括NAFLD患者的影响进行了评估。研究结果表明,益生菌是另一种有益于治疗部分慢性肝脏疾病包括NAFLD的一种新方法【151】。针对伴有持续高转氨酶血症及超声检查发现“明亮肝”的肥胖儿童的一项双盲、安慰剂对照的短期试验表明,经过8周的治疗,接受益生菌治疗的患者比安慰剂治疗的患者在血清ALT和多糖抗体水平方面得到了显著的改善,而不依赖于体重、腰围和腹部脂肪变化【152】。总体来说,以上结果结合微生态制剂良好的耐受性都表明微生态制剂应用于儿童NAFLD的治疗有广阔的前景。

多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids, PUFAs)是一在主肽链上包含多个双键的脂肪酸。多不饱和脂肪酸包括许多重要物质,如ω-3脂肪酸和ω-6脂肪酸等必需脂肪酸。必需脂肪酸是指人体必需,而不能自身生成,需从外界摄入的脂肪酸。必需脂肪酸有多种功能,合理饮食保持ω-3脂肪酸和ω-6脂肪酸的平衡对功能的正常发挥至关重要。如果人们可以坚持节制消费和摄入高纤维素食物,PUFAs可从多方面有益于健康【153】。

Table 2. Novel potential NAFLD treatment targets still partially explored in adults and/or children.

 

近期关于NAFLD动物模型及成人患者的研究,着重于研究口服ω- 3脂肪酸治疗所表现的抗炎和胰岛素增敏效应,提示这类脂质在治疗NAFLD中的作用【153】。一项儿童NAFLD双盲RCT研究【131】显示,二十二碳六烯酸(ω3-docosahexaenoic acid, DHA)治疗 “明亮肝”6个月,可补充肝脂肪含量的减少。口服6个月DHA可明显改善“明亮肝”和胰岛素敏感性,且剂量250mg/天组与500mg/天组疗效无差异。因ω-3脂肪酸在儿童群体中有较好的耐受性,DHA可考虑用于儿童NAFLD的治疗,但需安慰剂随机对照实验的验证。

6.3.有发展前景的新治疗方法

目前讨论的焦点,在于一些以NAFLD动物模型和成人患者为研究对象的迄今为止一直在探索的新研究方向和观点。这些新的研究方向和观点或许将变成儿童患者未来的主要研究课题。

肠降血糖素和DPP-4抑制剂可通过不同的药理机制增加胰岛素敏感性。Exenatide(艾塞那肽(Exenatide)是首个化学全合成的肠促胰岛素类似物,可降低2型糖尿病患者的空腹和餐后血糖。)和liraglutide(利拉鲁肽是人GLP-1的类似物,是在人GLP-1结构的基础上稍作调整,使其有了明显的抗DPP-IV降解作用,所以每日一次注射即可有效控制血糖。)是一种类胰高血糖素肽-1(GLP-1)受体激动剂,可抑制DPP-4的降解【141】西格列汀(sitagliptin)是一种选择性DPP-4抑制剂,可提升GLP-1和葡萄糖依赖性胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic peptide, GIP)血清水平。有额外胰腺保护功能的西格列汀(sitagliptin)不仅可用于食源性脂肪组织炎症和肝脂肪变性的治疗,也被证实可用于糖尿病小鼠【154】

FXRs(胆汁酸受体)是一类可能参与NAFLD发病机制的NRs【155】。胆汁酸作为这些受体的内源性配体可介导以下功能:(1)调控脂质稳态从而改善血脂异常;(2)调节葡萄糖代谢;(3)减轻肝脏炎症和肝纤维化。因此,FXR 受体激动剂或可用于治疗NASH/NAFLD。然而,未来这方面的研究因其治疗范围狭窄及缺乏安全性而受限【156】

半胱胺酸是一种强力抗氧化剂,它易透过细胞膜,并能提高脂联素多聚体含量【157】。在最近的一项试验性研究证实,肠溶半胱胺酸可改善儿童NAFLD【158】。

一项针对成人NASH的研究表明己酮可可碱作为一种磷酸二酯酶抑制剂,在对抗TNF-α作用通路、降低血清ALT水平和改善组织学特征如脂肪变性、小叶内炎症、纤维化等方面可发挥免疫调节作用【159】。已有报道证实成人NASH对其有较好的耐受性【160】,因此,其在儿童患者的应用需要更多的研究支持。

TLRs是一组可识别PAMPs和DAMPs的受体家族。TLR2、TLR4和TLR9可能参与NAFLD的发病机制【61,161】。TLRs的累积导致转录因子NF-κB的激活,NF-κB的激活可能参与了炎症反应及NASH进展为NAFLD的机制。肝脏免疫细胞产生多种细胞因子和趋化因子,可改善脂质代谢、胰岛素信号转导、细胞存活环境和纤维化。因Kupffer细胞和自然杀伤T细胞有抗TLRs通路的功能,故抗TLRs通路可为NAFLD的治疗提供一新的思路【10,161】。

7.结论

NAFLD严重威胁着患儿健康,对肝病研究者来说也是一项新的全球性挑战。

儿童NAFLD与可增加代谢异常综合症和心血管疾病患病风险的多系统代谢异常有复杂的成因效应关系。因此,基础研究者需迫切研究其先天遗传性或后天获得性的可影响NAFLD的发病机理。这些研究进展将会有较高的临床诊断及治疗价值。事实上,虽然儿童NAFLD的诊断目前主要基于侵入性和非侵入性的方法,伴随的成效提示应该通过大规模筛查高危儿童群体来寻求新的诊断工具。

综上所述,因NAFLD没有确切的标准的最佳治疗指南、儿童改变饮食和生活方式的依从性差、对治疗部分或完全没有反应,故综合多学科的预防治疗和多有针对性的治疗来对抗疾病的进展颇为重要。

参考文献:略

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王清图 主任医师

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