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肝豆状核变性

  肝豆状核变性">肝豆状核变性,又称威尔逊(Wilson)病,是一种遗传代谢障碍性疾病,是由于基因突变导致铜代谢障碍,铜在肝、中枢神经系统、角膜等多种组织器官过量沉积,引起组织器官损伤。如能早诊早治,大多数患者的症状都可获得改善,保持较好的生活质量和正常的寿命。但是,本病起病常较隐匿,临床表现又极其复杂,因此临床上常无法早期确诊,以致延误治疗,致残和致死率均很高。未收录医院普通内科王清图

  本版特邀北京大学肝病研究所及上海复旦大学附属华山医院神经内科的专家,从不同的角度阐述在诊治肝豆状核变性过程中的体会,供读者参考。 理清

  肝豆状核变性患者临床表现多样

  肝豆状核变性患者可表现为无症状的肝功能异常,只有肝功能检查异常,丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高,肝脏肿大,肝活检时仅见肝细胞脂肪变性。患者也可出现急性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎的表现,或表现为慢性肝炎、代偿期或失代偿期肝硬化。有的还表现为急性或亚急性肝功能衰竭,可合并急性溶血性贫血和急性肾功能衰竭。

  肝豆状核变性患者神经系统的症状主要表现为震颤和肌张力障碍(图1)。

  患者的精神症状可表现为性格行为发生改变、焦虑、抑郁、强迫行为,有的甚至出现精神分裂症等表现。

  铜沉积在角膜周围缘的膜后弹力层,形成棕绿色或金黄色的色素沉着,被称为K-F环,这是诊断肝豆状核变性的重要体征(图2)。


  肝豆状核变性还可累及其他组织器官,患者可出现氨基酸尿、肾结石、骨关节疼痛、骨质疏松、溶血性贫血、心肌病变以及心律失常等。

  正确运用肝豆状核变性的诊断指标

  肝豆状核变性患者通常血清铜蓝蛋白(CPN)降低,血CPN<20 mg/dl是诊断肝豆状核变性的重要指标之一,且CPN<5 mg/dl是诊断肝豆状核变性的有力证据,但血CPN正常并不能排除肝豆状核变性。肝豆状核变性患者的血清铜水平通常是降低的,但其非CPN结合的游离铜往往是升高的(>25 μg/L)。此外,患者24 h尿铜>100 μg、肝铜含量≥250 μg/g肝干重也是诊断肝豆状核变性的重要指标。



 


肝豆状核变性患者在早期肝活检时可表现为脂肪变性(图3)、肝细胞点状坏死,或者有典型自身免疫性肝炎表现,随着肝损伤加重,可表现为肝纤维化、肝硬化,通常为大结节性肝硬化,偶尔也可出现小结节性肝硬化。肝豆状核变性急性肝功能衰竭患者表现为明显肝细胞变性坏死、肝实质塌陷及典型的肝硬化表现。

  对任何临床及生化检查难以确定的疑似肝豆状核变性患者,均应进行ATP7B全基因测序突变分析(图5、6)。对已查明突变患者的直系亲属,可应用单倍型分析或特定突变分析进行筛查。

  个体化、综合治疗肝豆状核变性,并注重治疗监测

  饮食 患者应采用低铜、高蛋白、高维生素、低脂饮食,每日摄铜量限制在1.5 mg以下,避免食用含铜较多的食物,如豌豆、蚕豆、玉米等。

  青霉胺 青霉胺为铜离子螯合剂,是首个用于肝豆状核变性治疗的口服药物,主要作用为促进尿铜的排泄。大量研究证实,青霉胺对肝豆状核变性的疗效显著,但也有研究报告,10%~50%的肝豆状核变性患者应用青霉胺治疗后可出现神经系统症状加重。

  青霉胺的不良反应较多,约30%患者因严重不良反应而最终停药。可用24 h尿铜检测青霉胺的疗效。

  曲恩汀 曲恩汀为铜离子螯合剂,其化学结构与青霉胺明显不同,曲恩汀可促进尿铜的排泄,有效治疗肝豆状核变性,特别是对于那些青霉胺治疗不耐受或不适合采用青霉胺治疗的患者。

  曲恩汀用量一般为750~1500 mg/d,分2~3次给药。维持治疗一般用量为750 mg/d或l000 mg/d。小儿用量按20 mg/(kg·d)计算,且总量不超过250 mg/d,分2~3次给药。应在饭前l h或饭后2 h服药。

  曲恩汀也是一种铁离子螯合剂,但应避免曲恩汀与铁剂同时用药,因为曲恩汀与铁离子形成的复合物是有毒的。有效的曲恩汀治疗可使尿铜维持在200~500 μg/d。

  锌剂 锌剂主要是干扰铜离子在胃肠道的吸收,一般用于维持治疗或无症状的初治患者,疗效与青霉胺不相上下,且耐受性更好,不良反应少,最主要的不良反应就是对胃有一定刺激作用。

  对于大龄儿童或成人,锌剂一般用量为150 mg/d,分3次给药;对于体重<50 kg的儿童,用量为75 mg/d,分3次给药;对<5岁的小儿,目前还没有确定用药剂量。考虑到饮食对锌剂吸收和治疗的影响,对于在用餐时间用药的患者,应适当加大用量,以获得满意的疗效。

  肝移植 肝移植是治疗肝豆状核变性急性肝功能衰竭和所有药物治疗无效的终末期肝病患者最有效的手段。肝移植可纠正肝豆状核变性所致肝铜代谢缺陷,并逐步逆转肝外铜代谢异常。

  治疗监测 治疗监测的目的是确定患者临床或生化指标的改善,以确保其治疗的依从性,及时发现药物治疗的不良反应。

  实验室监测应包括肝功能的检测、铜代谢指标的检测(血清铜和血清CPN),而非CPN结合铜可对药物的疗效提供有价值的评估。24 h尿铜对患者治疗依从性的监测非常有用,接受青霉胺或曲恩汀治疗的患者24 h尿铜排泄量应维持在200~500 μg/d,如患者在口服锌剂,其24 h尿铜不应超过75 μg/d。

  (作者:北京大学人民医院 北京大学肝病研究所 宋广军 魏来)

 

肝豆状核变性的分子机制及诊疗建议

  神经精神症状是肝豆状核变性患者的重要表现之一

  肝豆状核变性在欧美人群中发病率为1~3/10万,基因携带率为1/90,而其在东亚国家,如中国、日本和韩国发病率更高,韩国报告发病率达1/3000,我国台湾报告基因携带率为3/100,香港估计发病率为1/5400,内地尚无相关流行病学资料,但根据我们的临床经验,发病率可能更高。

  肝豆状核变性致病基因ATP7B定位于13q14.3,编码一种铜转运P型三磷酸腺苷(ATP)酶,该基因突变可使ATP酶功能减弱或丧失。患者从食物中正常吸收铜,但将铜从体内排出困难,导致铜离子蓄积在肝、脑、肾、骨关节及角膜等部位。

  患者可出现进行性加重的肝硬化、神经精神症状、肾功能损害及骨关节病,双眼角膜缘可见棕绿色环,即K-F环。神经症状主要表现为四肢抖动、不自主扭转、写字及讲话困难、吞咽困难等;精神症状主要为精神亢奋或淡漠、坐立不安、失眠、躁狂等。以神经精神症状为主要临床表现的患者有95%以上的可检测到角膜K-F环。脑磁共振成像(MRI)检查比CT特异性高,主要表现为豆状核(尤其是壳核)、尾状核、中脑、桥脑、丘脑、小脑及额叶皮质T1加权像低信号和T2加权像高信号,还可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大等(图4)。

  提高对疾病的认知,避免误诊误治

  中华医学会神经病学分会在2008年推出了《肝豆状核变性诊断与治疗指南》,提高了国内神经科同行对该病的认识。然而,许多患者早期仅表现为肝功能异常、肾损害、关节酸痛、骨骼畸形或精神异常,很可能就诊于传染科、消化内科、肾内科、风湿血液科、骨科或精神科等,因此,这些专科医师也应对该病有所认识,避免误诊误治。

  儿童青少年出现X型腿或O型腿以及突发的精神异常,体检发现不明原因的肝肾功能异常和脾功能亢进者,均应被高度疑诊肝豆状核变性,并介绍给专科医师进行确诊,避免漏诊。

  血清铜蓝蛋白<80 mg/L是诊断肝豆状核变性的强烈证据。需要注意的是,除了肝豆状核变性患者,一些慢性肝胆疾病患者及肝豆状核变性基因携带者血清铜蓝蛋白水平也会降低,常被临床医师误诊为肝豆状核变性而给予过度治疗。

  确切的角膜K-F环是诊断肝豆状核变性更为客观的依据,但部分无锥体外系症状的肝豆状核变性患者以及7岁以下患儿的角膜K-F环常呈阴性,而极少数肝胆疾病患者角膜K-F环阳性。值得一提的是,角膜K-F环的观察必须由有经验的眼科医师或专科医师在裂隙灯下观察,否则容易人为造成假阳性或假阴性。当经过上述检查仍无法确诊时,必须筛查ATP7B基因突变,以协助确诊。

  筛查ATP7B基因突变有助于诊断和指导治疗

  1993年,肝豆状核变性致病基因ATP7B被定位于13q14.3,共有21个外显子,编码P型ATP酶,N-末端有6个铜结合位点。近年来,随着测序技术的普及和检测成本的降低,对肝豆状核变性患者进行ATP7B基因全长编码区测序已成为可能,从而使ATP7B基因突变检出率大为提高。

  国内外学者对不同种族的肝豆状核变性患者进行了大量的基因突变筛查,截止到2010年底,已发现了370多种突变类型,以点突变为主,除了极少数的高频突变热点外,大部分为低频散在分布。突变以复合杂合突变为主,纯合突变少见。

  不同种族人群的基因突变热点不同,位于第14号外显子的His1069Gln突变和第18号外显子的Gly1266Arg突变是高加索人群肝豆状核变性患者的基因突变热点,而位于第8号外显子的Arg778Leu突变是中国、日本、韩国等东亚人群的热点突变,频率高达13%~38%。此外,位于第13号外显子的Pro992Leu突变和位于第12号外显子的Thr935Met突变也是中国肝豆状核变性患者的突变热点。因此,在筛查ATP7B突变时,可优先筛查这些热点,以提高效率。

  研究还发现,基因突变类型与肝豆状核变性患者的临床表型密切相关,临床医师可根据患者携带的突变类型调整治疗策略,并判断预后。

  肝豆状核变性治疗新热点:基因治疗与细胞移植

  肝豆状核变性患者的治疗包括低铜饮食、药物治疗、外科治疗及康复心理治疗等,是一种个体化的综合治疗。

  基因治疗及细胞移植治疗是当前的研究热点。自1998年开始,陆续有学者采用腺病毒作为载体,将正常的ATP7B cDNA导入LEC大鼠模型,纠正其基因缺陷,发现该模型大鼠的铜蓝蛋白和铁氧化酶活性部分恢复,这为肝豆状核变性的基因治疗提供了理论依据。随后有学者采用LEC大鼠模型进行肝细胞移植治疗研究,结果表明成体肝细胞移植可以纠正该模型大鼠体内的铜代谢紊乱。

  另有学者在接受骨髓移植的受体鼠肝脏中发现了供体来源的肝细胞,从而提出骨髓干细胞可以分化为肝细胞,为干细胞移植治疗肝豆状核变性提供了新思路。然而,细胞移植还面临很多问题,包括供体细胞如何在宿主肝脏内存活和增殖以及如何避免瘤化和免疫排斥等。因此,基因治疗及细胞移植离临床应用还有相当长的距离。

  此外,发病机制相关研究也是当前治疗研究的热点,研究主要集中在ATP7B蛋白对铜代谢的影响以及ATP7B蛋白定位等,用于研究的动物模型主要有LEC大鼠、毒性乳突变小鼠和Atp7b-/-小鼠,其中Atp7b-/-小鼠的基因背景明确,是目前最好的模型鼠,有望成为研究肝豆状核变性发病机制的主要工具。相信在未来的几年内,国内外学者将会在发病机制、细胞移植治疗及基因治疗等领域取得突破。

(作者:复旦大学附属华山医院神经内科 吴志英)

 

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