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秦庆亮 三甲
秦庆亮 主任医师
上海市东方医院 肿瘤放射治疗科

前列腺癌诊疗指南

             前列腺癌诊疗指南

 

一、前列腺癌的症状

早期前列腺癌通常没有症状,但肿瘤侵犯或阻塞尿道、膀胱颈时,则会发生类似下尿路梗阻或刺激症状,严重者可能出现急性尿潴留、血尿、尿失禁。骨转移时会引起骨骼疼痛、病理性骨折、贫血、脊髓压迫导致下肢瘫痪等。上海市东方医院肿瘤放射治疗科秦庆亮

二、前列腺癌的诊断

可疑前列腺癌通常由前列腺直肠指检或血清前列腺特异性抗原(PSA)检查或经直肠前列腺超声波(TRUS)检查后再确定是否需进行前列腺活检。直肠指检、PSA检查和TRUS是目前公认的早期发现前列腺癌的最佳方法[1]。

(一)直肠指检(Digital rectal examination,DRE)

大多数前列腺癌起源于前列腺的外周带,DRE对前列腺癌的早期诊断和分期都有重要价值[2-3]。考虑到DRE可能影响PSA值,应在PSA抽血后进行DRE。

(二)前列腺特异性抗原(Prostate-specific antigen,PSA)检查

PSA作为单一检测指标,与DRE、TRUS比较,具有更高的前列腺癌阳性诊断预测率,同时可以提高局限性前列腺癌的诊断率和增加前列腺癌根治性治疗的机会。

1.PSA检查时机:美国泌尿外科学会(AUA)和美国癌症学会(ASCO)建议50岁以上男性每年应接受例行DRE、PSA检查。对于有前列腺癌家族史的男性人群,应该从45岁开始进行每年一次的检查[4。6]。台湾地区专家共识,推行美国建议[7]。

对50岁以上有下尿路症状的男性进行常规PSA和DRE检查,对于有前列腺癌家族史的男性人群,应该从45岁开始定期检查、随访。对DRE异常、有临床征象(如骨痛、骨折等)或影像学异常等应进行PSA检查

PSA检测应在前列腺按摩后一周,直肠指检、膀胱镜检查、导尿等操作48小时后,射精24小时后,前列腺穿刺一个月后进行。PSA检测时应无急性前列腺炎、尿储留等疾病。

2. PSA结果的判定:目前国内外比较一致的观点:血清总PSA>4.0ng/ml为异常。对初次PSA异常者建议复查。当血清总PSA介于4~10ng/ml时,发生前列腺癌的可能性大于25%左右。中国人前列腺癌发病率低,国内一组数据显示血清总PSA 4~10ng/ml时,前列腺癌穿刺阳性率为15.9%[8]。这构成了进行前列腺癌判定的灰区,在这一灰区内应参考以下PSA相关变数。

3. 游离PSA (free PSA,简称fPSA): 游离PSA(fPSA)和总PSA(tPSA)作为常规同时检测。游离PSA(fPSA)被多数学者认为是提高PSA水平处于灰区的前列腺癌检出率的有效方法。

当血清tPSA介于4~10ng/ml时,fPSA水平与前列腺癌的发生率可能呈负相关。国外研究表明如患者tPSA在上述范围,fPSA/tPSA<0.1,则该患者发生前列腺癌的可能性高达56%;相反,如fPSA/tPSA>0.25,发生前列腺癌的可能性只有8%。国内推荐fPSA/tPSA>0.16为正常值。[9-15]

4. PSA密度 (PSA density,简称PSAD): 即血清总PSA值与前列腺体积的比值。前列腺体积是经直肠超声测定计算得出。PSAD正常域值<0.15,PSAD可有助于区分前列腺增生症和前列腺癌。当患者PSA在正常值高限或轻度增高时,用PSAD可指导医师决定是否进行活检或随防[16-20]。PSA密度可作为临床参考指标之一。

5. PSA速率 (PSA velocity,简称PSAV): 即连续观察血清PSA水平的变化,前列腺癌的PSA速率显著高于前列腺增生和正常组。其正常值为<0.75ng/ml/年。PSA速率>0.75ng/ml/年,怀疑前列腺癌可能[21-22]。PSA速率比较适用于PSA值较低的年轻患者。在两年内至少检测三次PSA。

PSAV计算公式:[(PSA2-PSA1) + (PSA3- PSA2)]/2

6. PSA升高而前列腺活检结果非恶性的处理:(见附表1)

(1) 第一次前列腺活检结果不是恶性,则:

①如是高分级PIN或存在非典型腺体,建议1-3个月再做穿刺活检。

②如是良性,建议三个月后再复查PSA,如PSA异常,建议再做穿刺活检;或存在前列腺增生导致的排尿症状,可行经尿道前列腺切除术,将标本送病理切片检查。

(2) 如第二次前列腺活检结果仍不是恶性,则:

如果PSA>10ng/ml,建议1-3个月再做穿刺活检。

如果PSA<10ng/ml,随访并复查PSA,如PSAV超过0.75ng/ml/年,则再做穿刺活检。

(三)经直肠超声检查(Transrectal ultrasonography, TRUS)

TRUS可以帮助医生进行前列腺系统的穿刺活检。在TRUS引导下在前列腺以及周围组织结构寻找可疑病灶,并能初步判断肿瘤的体积大小[23]。但TRUS在前列腺癌诊断特异性方面较低,发现一个前列腺低回声病灶要与正常前列腺、BPH、PIN、急性或慢性前列腺炎、前列腺梗死和前列腺萎缩等鉴别。

(四)前列腺穿刺活检

前列腺系统性穿刺活检是诊断前列腺癌最可靠的检查。

1. 前列腺穿刺时机:因前列腺穿刺出血影响影象学临床分期。因此,前列腺穿刺活检需在MRI之后在B超引导下进行[24-27]。

2. 前列腺穿刺指征:

(1) 直肠指检发现结节。

(2) PSA>4ng/ml。

(3) B超发现前列腺低回声结节或/和MRI发现异常信号。

3. 前列腺穿刺针数:指检或超声发现结节,应在超声引导下直接穿刺活检。没有结节则行系统穿刺活检,研究结果表明:10针以上的阳性率明显高于10针以下,并不明显增加并发症[28-29]。

4. 重复穿刺:第一次前列腺穿刺阴性结果,在以下情况需重复穿刺30-32]。

(1) PSA>4ng/ml,无法排除非癌因素引起。

(2)直肠指检和超声检查异常。

(3)穿刺结果为高级前列腺上皮内瘤。

(4) 重复穿刺的时机:2次穿刺间隔时间尚有争议,目前多为1-3个月。

(5) 重复穿刺次数:对2次穿刺阴性结果,属上述1)~3)情况者,推荐进行2次以上穿刺。

(五)前列腺癌的其他影像学检查

1. 计算机断层(CT)检查:前列腺癌患者进行CT检查的目的主要是协助进行临床分期[33]。对于肿瘤邻近组织和器官的侵犯及盆腔内转移性淋巴结肿大,CT的诊断敏感性与MRI相似。

2. 磁共振(MRI)扫描: MRI检查可以显示前列腺包膜的完整性、是否侵犯前列腺周围组织及器官,MRI还可以显示盆腔淋巴结受侵犯的情况及骨转移的病灶。在临床分期上有较重要的作用[34]。

但是MRI检查在鉴别前列腺癌及伴钙化的前列腺炎、较大的良性前列腺增生、前列腺瘢痕、结核等病变时常无法明确诊断[34]。因此影像学检查TRUS、CT、MRI等在前列腺癌的诊断方面都存在局限性,最终明确诊断还需要前列腺穿刺活检取得组织学诊断。

3. 前列腺癌的核素检查(ECT):前列腺癌的最常见远处转移部位是骨骼。ECT可比常规X线片提前3-6个月发现骨转移灶,敏感性较高但特异性较差[35]。

一旦前列腺癌诊断成立,建议进行全身骨显像检查[36](特别是在PSA>20,GS评分>7等),有助于判断前列腺癌准确的临床分期。

(六)病理分级

在前列腺癌的病理分级方面,目前最常使用Gleason评分系统[37]。

分级标准:

Gleason 1:癌肿极为罕见。其边界很清楚,膨胀型生长,几乎不侵犯基质,癌腺泡很简单,多为圆形,中度大小,紧密排列在一起,其胞浆和良性上皮细胞胞浆极为相近。

Gleason 2:癌肿很少见,多发生在前列腺移行区,癌肿边界不很清楚,癌腺泡被基质分开,呈简单圆形,大小可不同,可不规则,疏松排列在一起。

Gleason 3:癌肿最常见,多发生在前列腺外周区,最重要的特征是侵润性生长,癌腺泡大小不一,形状各异,核仁大而红,胞浆多呈碱性染色。

Gleason 4:癌肿分化差,浸润性生长,癌腺泡不规则融合在一起,形成微小乳头状或筛状,核仁大而红,胞浆可为碱性或灰色反应。

Gleason 5:癌肿分化极差,边界可为规则圆形或不规则状,伴有浸润性生长,生长型式为片状单一细胞型或者是粉刺状癌型,伴有坏死,癌细胞核大,核仁大而红,胞浆染色可有变化。

    三、前列腺癌分期

前列腺癌分期的目的是指导选择治疗方法和评价预后。通过DRE、PSA、穿刺活检阳性针数和部位、骨扫描、CT、MRI以及淋巴结切除来明确分期。介绍2002年AJCC的TNM分期系统。

T分期表示原发肿瘤的局部情况,主要通过DRE和MRI来确定,前列腺穿刺阳性活检数目和部位、肿瘤病理分级和PSA可协助分期[1-7];

N分期表示淋巴结情况,只有通过淋巴结切除才能准确的了解淋巴结转移情况。N分期对准备采用根治性疗法的患者是重要的,分期低于T2、PSA<20ng/ml和Gleason评分<6的患者淋巴结转移的机会小于10%,可保留淋巴结切除手术[8,9]。

M分期主要针对骨骼转移,骨扫描是最适合的检查。尤其对病理分化较差(Gleason评分>7)或PSA>20ng/ml的患者,应常规行骨扫描检查[10-13]。

前列腺癌TNM分期(AJCC,2002年)[14]

原发肿瘤(T)

 

临床

病理(pT)*

Tx    原发肿瘤不能评价

pT2*   局限于前列腺

T0    无原发肿瘤证据

pT2a 肿瘤限于单叶的1/2

T1    不能被扪及和影像发现的临床隐匿肿瘤

pT2b 肿瘤超过单叶的1/2但限于该单叶

  T1a 偶发肿瘤体积<所切除组织体积的5%

pT2c 肿瘤侵犯两叶

  T1b 偶发肿瘤体积>所切除组织体积的5%

pT3    突破前列腺

  T1c 穿刺活检发现的肿瘤(如由于PSA升高)

pT3a  突破前列腺

T2    局限于前列腺内的肿瘤

pT3b  侵犯精囊

  T2a 肿瘤限于单叶的1/2(≤1/2)

pT4     侵犯膀胱和直肠

  T2b肿瘤超过单叶的1/2但限于该单叶(1/2-1)

 

  T2c 肿瘤侵犯两叶

 

T3    肿瘤突破前列腺包膜**

 

  T3a 肿瘤侵犯包膜(单侧或双侧)

 

  T3b 肿瘤侵犯精囊

 

T4    肿瘤固定或侵犯除精囊外的其它临近组织结构,如膀胱颈、尿道外括约肌、直肠、肛提肌和/或盆壁

 

 

 

 

区域淋巴结(N)***

 

临床

病理

Nx   区域淋巴结不能评价

PNx  无区域淋巴结取材标本

N0   无区域淋巴结转移

pN0  无区域淋巴结转移

N1   区域淋巴结转移

pN1  区域淋巴结转移

 

 

远处转移(M)****

 

Mx

 

M0

 

M1

 

M1a  有区域淋巴结以外的淋巴结转移

 

M1b  骨转移

 

M1c  其它器官组织转移

 

*注:穿刺活检发现的单叶或两叶肿瘤、但临床无法扪及或影像不能发现的定为T1c;

**注:侵犯前列腺尖部或前列腺包膜但未突破包膜的定为T3,非T2;

***注:不超过0.2cm的转移定为pN1mi;

****注:当转移多于一处,为最晚的分期

 

四、前列腺癌危险因素分析

根据血清PSA、Gleason 评分和临床分期将前列腺癌分为低、中、高危三类,以便指导治疗和判断预后 [15]。

 

    低危

   中危

   高危

PSA(ng/ml)

    4~10

10.1~20

>20

Gleason 评分

   ≤6

7

>8

临床分期

    ≤T2a

 T2b

≥T2c

 

五、前列腺癌的治疗

(一)、等待观察治疗

等待观察指主动监测前列腺癌的进程,在出现肿瘤进展或临床症状明显时给予其它治疗[1-7]。

1.等待观察治疗的适应症:适合于低危前列腺癌(见p16)和预期寿命短的患者。晚期前列腺癌患者选择等待观察仅限于治疗伴随的危险和并发症大于延长生命和改善生活质量的情况。

2.等待观察治疗的禁忌症:

1)预期寿命较长的高危肿瘤患者;

2)在等待观察时有进展或转移的证据。

对临床局灶性前列腺癌(T1-3,Nx或N0,Mx或M0)适合根治性治疗的患者,如选择等待观察治疗,患者必须了解并接受局部进展和转移的危险。

对于等待观察的病人密切随访,每3-6个月复诊,必要时缩短复诊间隔时间。对于DRE、PSA检查(每3-6个月)和影象学检查进展的患者可考虑转为其他治疗。

(二)、前列腺癌根治性手术治疗

根治性前列腺切除术(简称根治术)是治疗局限性前列腺癌最有效的方法,有三种主要术式,即传统的经会阴、经耻骨后及近年发展的腹腔镜前列腺癌根治术。

1 .适应症:根治性前列腺切除术应该用于可能治愈的前列腺癌。手术适应症不仅要考虑肿瘤的临床分期,也要考虑患者的预期寿命,还要考虑患者的健康状况。尽管手术没有硬性的年龄界限,但应告知患者,70岁以后伴随年龄增长手术合并症及死亡率将会增加[1-3]。

1)临床分期:主要适应于局限前列腺癌,临床分期T1-T2c的患者。对于临床cT3的前列腺癌尚有争议,有主张新辅助治疗后行根治术,可降低切缘阳性率[4]。

2)预期寿命:局限性前列腺癌患者应以根除肿瘤为目标[5],预期寿命≥10年者则可选择根治术.

3)健康状况:前列腺癌患者多为高龄男性,手术并发症的发生率与身体状况不佳密切相关。因此,只有身体状况良好,没有严重的心肺疾病,才适合进行根治性前列腺切除术。

4) PSA或Gleason评分高危患者:对于PSA>20或Gleason评分>8的局限前列腺癌患者符合上述分期和预期寿命条件的,根治术后可给予辅助治疗[6-8]。

2.手术禁忌症:

<!--[if !supportLists]-->l        <!--[endif]-->患有显著增加手术危险性的疾病,如严重的心血管疾病、肺功能不良等。

<!--[if !supportLists]-->l        <!--[endif]-->患有严重出血倾向或血液凝固性疾病。

<!--[if !supportLists]-->l        <!--[endif]-->已有淋巴结转移或骨转移。

<!--[if !supportLists]-->l        <!--[endif]-->预期寿命不足10年。

3.手术方法和标准:

国内推荐耻骨后根治性前列腺切除术和腹腔镜前列腺癌根治术。

耻骨后根治性前列腺切除术

术野开阔,操作简便易行,可经同一入路完成盆腔淋巴结切除,达到根治的目的。

(1)改良式盆腔淋巴结切除术:下腹正中切口,整块切除髂动脉、髂静脉前面、后面及血管之间的纤维脂肪组织,下至腹股沟管,后至闭孔神经后方。可疑淋巴结转移者可进行冰冻切片病理学检查。

(2)根治性前列腺切除术:手术切除范围包括完整的前列腺、双侧精囊和双侧输精管壶腹段、膀胱颈部。术前准备包括肠道准备、备血。

保留神经的禁忌症:术中发现肿瘤可能侵及神经血管束。

腹腔镜根治性前列腺切除术

腹腔镜前列腺根治术是近年发展起来的新技术,其疗效与开放手术类似,优点是损伤小、术野及解剖结构清晰, 术中和术后并发症明显减少,缺点是技术操作比较复杂[9]。腹腔镜手术切除步骤和范围同开放手术。

4.手术时机:经直肠穿刺活检者应等待6~8周、经尿道前列腺切除术者应等待12周再行手术,以免因炎症反应造成直肠及周围组织损伤,同时保留神经手术亦较容易。

5.手术并发症:

目前围手术期死亡率为 0%-2.1%,主要并发症有术中严重出血、直肠损伤、术后阴茎勃起功能障碍、轻度尿失禁、重度尿失禁、膀胱尿道吻合口狭窄、尿道狭窄、深部静脉血栓、淋巴囊肿、尿瘘、肺栓塞。腹腔镜前列腺癌根治术还可出现沿切口种植转移、转行开腹手术、气体栓塞、高碳酸血症、继发出血和穿刺处切口疝等并发症[10-11]。

(三)、前列腺癌外放射治疗(EBRT)

1.概述

前列腺癌患者的放射治疗具有疗效好、适应症广、并发症少等优点,适用于各期患者。早期患者(T1-2 N0M0)行根治性放射治疗,其局部控制率和10年无病生存率与前列腺癌根治术相似。局部晚期前列腺癌(T3-4 N0M0)治疗原则以辅助性放疗和内分泌治疗为主。转移性癌可行姑息性放疗,以减轻症状、改善生活质量。

近年三维适形放疗(3D-CRT)和调强放疗(IMRT)等技术逐渐应用于前列腺癌治疗并成为放疗的主流技术。

根据TNM分期、Gleason评分、PSA水平、年龄、放疗方式、照射野大小及剂量不同,其副作用、疗效等也各不相同[1-5]。

2.前列腺癌常规外放射治疗 [1,7-12]

1). 照射范围的界定

先确定肿瘤体积、靶体积和治疗体积。具体方法是通过患者固定系统,应用MRI或CT影像来确定目标及周边正常器官范围,并用计算机辅助治疗计划系统计算出中央面肿瘤及周边正常组织的剂量分布。

2). 照射剂量

前列腺癌局部照射剂量分别为<55Gy、55~60Gy、60~65Gy、60~70Gy及>70Gy,其复发率依次为48%、36%、21%、11%和10%[6]。随着照射剂量的递增,局部复发率明显降低。

3). 照射技术      

单独照射前列腺及其周围区域时用前、后及两侧野的四野盒式照射技术。照射野下界位于坐骨结节下缘,侧野后界包括直肠前壁。若精囊、周边组织受侵及淋巴结转移需全骨盆照射,分两步:先用前后两野照射全盆腔,照射野的上界在L5~S1之间,下界位于坐骨结节下缘,两侧界在真骨盆缘外1~2cm。常规分割照射每周5次,每次剂量为1.8~2.0Gy,总量为45Gy。超分割照射每天照射2次,每次剂量1.15~1.3Gy。骨盆放疗结束后再缩小照射范围至前列腺区,总量达65~80Gy。利用合金铅板保护直肠、肛门括约肌、小肠、膀胱、尿道[6]。

3.3D-CRT及IMRT

1). 概述

适形放疗(3D-CRT)的优点为最大限度地减少对周围正常组织及器官的照射,提高肿瘤局部的照射剂量及靶区的照射总量。提高肿瘤局部控制率,降低并发症。

IMRT是3D-CRT技术的新扩展。应用螺旋CT薄层扫描,绘出患者靶区和正常组织的几何模型并建立数字重建图,使外照射的剂量达到更高的适形程度。靶区边缘也可达到标准照射剂量。IMRT可使照射剂量达81~86.4Gy,但对直肠及膀胱的副作用无明显增加 [13]。

2). 照射范围界定

先确定等中心点,画出皮肤标记线,进行CT断层扫描,再将影像合成视觉三维立体解剖图像,经CT模拟机模拟,由医师进行3D放射剂量分析。

3). 照射剂量分析

肿瘤照射剂量可由剂量-体积直方图(DVH)进行评估。若肿瘤很大,可先进行新辅助内分泌治疗,待肿瘤体积缩小再进行放疗。

不同分期所需的最小照射剂量:T1a 64~66Gy;T1b~T2 66~70Gy;T3 70~72Gy;T1-3肿瘤切除不完全患者:66~70Gy;复发性前列腺癌:70~72Gy;T4:50~65Gy。

T1a期只需照射前列腺而不需包括精囊。T1-3期照射靶体积应包括前列腺、精囊及周围0.5~0.7cm范围内的组织。照射50Gy剂量后,可缩小照射靶体积,仅照射前列腺区。盆腔淋巴结出现转移时建议行盆腔淋巴结照射。

4.不同分期前列腺癌外放射治疗的疗效

1). 局限性前列腺癌的放射治疗

对于低危(T1a~T2a、Gleason评分≦6和PSA <10ng/ml)前列腺癌的疗效与根治性前列腺切除术相似 [14];中危(T2b或Gleason评分=7或PSA 10~20ng/ml)患者提高照射剂量可提高无生化复发生存率 [15]。高危(T2c或Gleason评分>7分或PSA >20ng/ml)患者提高照射剂量的同时应用辅助性内分泌治疗可提高疗效 [16]。

2). 局部晚期前列腺癌的放疗(T3-4 N0 M0,T1-4 N1 M0,pT3N0M0)

局部晚期前列腺癌放疗常与内分泌治疗联合应用,多采用新辅助内分泌治疗或辅助内分泌治疗。外放疗联合内分泌治疗能明显提高肿瘤控制率和生存率 [17-20]。根治性术后切缘阳性者辅助体外放疗,局部肿瘤控制率可达到90~100%。

3). 转移性前列腺癌的放疗

前列腺癌盆腔扩散或淋巴结转移可导致盆腔疼痛、便秘、下肢肿胀、输尿管堵塞或肾积水等。进行姑息性放疗,能显著改善症状。对前列腺癌骨转移的姑息性放疗可明显缓解疼痛症状和脊髓压迫。

5.前列腺癌外放疗并发症及预防

放疗可能出现泌尿系统和肠道系统副作用及性功能障碍。放疗引起的副反应因单次剂量和总剂量、放疗方案和照射体积的不同而异。

泌尿系统副作用包括:尿道狭窄、膀胱瘘、出血性膀胱炎、血尿、尿失禁等;胃肠副作用包括:暂时性肠炎、直肠炎引起的腹泻、腹部绞痛、直肠不适和直肠出血、小肠梗阻等,需要手术治疗的严重乙状结肠和小肠损伤、会阴部脓肿、肛门狭窄或慢性直肠出血的发生率低于1%。放射性急性皮肤副作用为红斑、皮肤干燥和脱屑,主要发生于会阴和臀部的皮肤皱褶处。其它副作用包括:耻骨和软组织坏死,下肢、阴囊或阴茎水肿等,发生率均低于1%。放疗后性功能障碍发生率低于根治性手术患者 [21,22] 。

(四)、前列腺癌近距离治疗

1.概述:

近距离治疗(Brachytherapy)包括腔内照射、组织间照射等,是将放射源密封后直接放入被治疗的组织内或放入人体的天然腔内进行照射。前列腺癌近距离治疗包括短暂插植治疗和永久粒子种植治疗。后者也即放射性粒子的组织间种植治疗,较常用,其目的在于通过三维治疗计划系统的准确定位,将放射性粒子植入到前列腺内,提高前列腺的局部剂量,而减少直肠和膀胱的放射剂量[1-6]。

永久粒子种植治疗常用125碘(125I)和103钯(103Pd),半衰期分别为60天和17天。短暂插植治疗常用 192铱(192Ir)。

2.适应症

推荐参考美国近距离治疗协会(American Brachytherapy Society, ABS)标准[7] 。

1)同时符合以下3个条件为单纯近距离治疗的适应症:

①临床分期为T1~T2a 期。

②Gleason分级为2~6。

③PSA<10ng/ml。

2) 符合以下任一条件为近距离治疗联合外放疗的适应症:

①临床分期为T2b,T2c。

②Gleason 分级8~10。

③ PSA>20ng/ml。

④周围神经受侵。

⑤多点活检病理结果阳性。

⑥双侧活检病理结果为阳性。

⑦MRI检查明确有前列腺包膜外侵犯。

多数学者建议先行外放疗再行近距离治疗以减少放疗并发症[8] 。

3) Gleason 分级为7或PSA为10~20ng/ml者则要根据具体情况决定是否联合外放疗。

4)近距离治疗(或联合外放疗)联合内分泌治疗的适应症:前列腺体积>60ml, 可行新辅助内分泌治疗使前列腺缩小。

3.禁忌症:

1). 禁忌症:

①预计生存期少于5年。

②TURP后缺损较大或预后不佳。

③一般情况差。

④有远处转移。

2). 相对禁忌症:

①腺体大于60ml。

②既往有TURP史。

③中叶突出。

④严重糖尿病

⑤多次盆腔放疗及手术史。

每个患者行粒子种植后都应进行剂量学评估[5],通常用CT进行评估。粒子种植后过早进行CT检查会由于前列腺水肿和出血而显示前列腺体积增大,此时作出的剂量评估会低估前列腺所受剂量。有人建议种植后4周行剂量评估最合适[9-10] 。如果发现有低剂量区,则应及时作粒子的补充再植;如果发现大范围的低剂量区,则可以考虑行外放疗[4]。

4.技术和标准

对单纯近距离治疗的患者,125I的处方剂量为144戈瑞(Gy), 103Pd为115~120Gy;联合外放疗者,外放疗的剂量为40~50Gy, 而125I和103Pd的照射剂量分别调整为100~110Gy和80~90Gy。

行粒子种植治疗的所有患者在种植前均应制定治疗计划,根据三维治疗计划系统给出预期的剂量分布。通常先用经直肠超声(TRUS)确定前列腺体积,再根据TRUS所描绘的前列腺轮廓和横断面来制定治疗计划,包括种植针的位置、粒子的数量和活度。术中应再次利用TRUS作计划,根据剂量分布曲线图放置粒子,同时在粒子种植过程中也应利用经直肠实时超声来指导操作,随时调整因植入针的偏差而带来的剂量分布的改变[11-12]。需要指出的是,前列腺靶区处方剂量所覆盖的范围应包括前列腺及其周边3mm~8mm的范围。因此前列腺靶区大约是实际前列腺体积的1.75倍[13-14] 。

5.并发症

并发症包括短期并发症和长期并发症。通常将一年内发生的并发症定义为短期并发症,而将一年以后发生的并发症定义为长期并发症[15]。这些并发症主要涉及到尿路、直肠和性功能等方面。

短期并发症:尿频、尿急及尿痛等尿路刺激症状,排尿困难和夜尿增多[16 -20] 。大便次数增多及里急后重等直肠刺激症状、直肠炎(轻度便血、肠溃疡甚至于前列腺直肠瘘)等[21]。

长期并发症以慢性尿潴留、尿道狭窄、尿失禁为常见。

总之,前列腺癌近距离治疗是继前列腺癌根治术及外放疗以外又一种有望根治局限性前列腺癌的方法,疗效肯定、创伤小,尤其适合于不能耐受前列腺癌根治术的高龄前列腺癌患者。

(五)、试验性前列腺癌局部治疗

       前列腺癌的局部治疗,除根治性前列腺癌手术、放射线外照射、以及近距离内照射等成熟的方法外,还包括:前列腺癌的冷冻治疗 (Cryo-surgical ablation of the prostate,CSAP)、高能聚焦超声(High-intensity focused ultrasound,HIFU)和组织内肿瘤射频消融(Radiofrequency interstitial tumour ablation,RITA)等试验性局部治疗(Experimental local treatment)。和根治性前列腺癌手术和放疗相比较,其对临床局限性前列腺癌的治疗效果,还需要更多的长期临床研究加以评估和提高[1-2]。

1.前列腺癌的冷冻治疗(CSAP)

       CSAP被认为是治疗临床局限性前列腺癌可以考虑的选择。与放疗相比较,其优点是无放射危险、直肠损伤率较低,但术后排尿功能障碍和阳萎的发生率较高[3]。

       CSAP为靶向冷冻,借助TRUS的引导,在前列腺局部置入多达12-15根17G的冷冻探针(cryoneedles),以便更准确地冷冻并破坏前列腺及其癌组织,同时使周围组织不受影响。另外,在尿道外括约肌和膀胱颈等部位放置温度感应器进行温度监测,并用细导管将温热的液体导入尿道,以免低温冻伤。而氩氦的联合应用,代替了传统的液氮技术。前列腺癌的冷冻治疗,一般需在TRUS引导下进行二个冻融周期的处理,使中央部的腺体和血管神经束部位的温度都能降到-40℃,以保证治疗肿瘤的效果[4-8]。

1). CSAP适应症

(1) 局限性前列腺癌:

①不适合作外科手术或预期寿命<10年的局限性前列腺癌。

②血清PSA <20 ng/ml。

③Gleason评分<7。

④前列腺体积≤ 40 mL,以保证有效的冷冻范围。如前列腺体积>40 mL,先行新辅助内分泌治疗使腺体缩小。

(2) 姑息性局部治疗及补救性局部治疗:

可用于已发生转移的前列腺癌的姑息性局部治疗,以控制局部肿瘤的发展、缓解由其引起的症状[9],以及前列腺癌放化疗、内分泌治疗后的补救性治疗手段[10]。

2). CSAP的并发症

CSAP的常见并发症包括勃起功能障碍、组织脱落、尿失禁、盆腔痛、尿潴留、直肠瘘、膀胱出口梗阻等[11-13] 。

2.前列腺癌的高能聚焦超声 (HIFU) 治疗

       高能聚焦超声(high intensity focus ultrasound,HIFU)是利用压电晶体或声透镜等超声发生器,体外发射高能超声波,并在体内将超声波能量聚焦在选定的脏器组织区域内[14]。目前文献上已报道的前列腺癌HIFU病例不到1,000例,没有临床随机对照研究、平均随访时间均不满2年[15-18]。因此还需审慎地评估现有的前列腺癌HIFU治疗结果。最大的一组研究包括559例中低危前列腺癌患者,随访6个月后87.2%病人活检阴性,PSA降至最低点(平均1.8ng/ml)。

HIFU 的并发症包括尿潴留、尿失禁、勃起功能障碍等。

3.组织内肿瘤射频消融

       组织内肿瘤射频消融(RITA)是将针状电极直接刺入肿瘤部位,通过射频消融仪测控单元和计算机控制,将大功率射频能量通过消融电极传送到肿瘤组织内,利用肿瘤组织中的导电离子和极化分子按射频交变电流的方向作快速变化,使肿瘤组织本身产生摩擦热。当温度达到60℃以上时,肿瘤组织产生不可逆的凝固性坏死,以达到治疗目的。

       到目前为止,只有3个小样本的I/II期临床试验探讨了RITA治疗前列腺癌的可行性和安全性[19-21],初步的结果显示对前列腺癌有治疗作用。

(六)、前列腺癌内分泌治疗

早在1941年,Huggins和Hodges发现了手术去势和雌激素可延缓转移性前列腺癌的进展,并首次证实了前列腺癌对雄激素去除的反应性。前列腺细胞在无雄激素刺激的状况下将会发生调亡。任何抑制雄激素活性的治疗均可被称为雄激素去除治疗。雄激素去除主要通过以下策略:1.抑制睾酮分泌:手术去势或药物去势(黄体生成素释放激素类似物,LHRH-A);2.阻断雄激素与受体结合:应用抗雄激素药物竞争性封闭雄激素与前列腺细胞雄激素受体的结合。两者联合应用可达到最大限度雄激素阻断的目的。其他策略包括抑制肾上腺来源雄激素的合成,以及抑制睾酮转化为双氢睾酮等。

内分泌治疗的目的是降低体内雄激素浓度、抑制肾上腺来源雄激素的合成、抑制睾酮转化为双氢睾酮、或阻断雄激素与其受体的结合,以抑制或控制前列腺癌细胞的生长。

内分泌治疗的方法包括:

①去势;

②最大限度雄激素阻断;

③间歇内分泌治疗;

④根治性治疗前新辅助内分泌治疗;

⑤辅助内分泌治疗。

1.适应症[1]

1). 晚期前列腺癌,包括N1和M1期(去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗)。

2). 局限性早期或晚期前列腺癌,但无法行根治性前列腺切除或放射治疗(去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗)。

3). 根治性前列腺切除术或根治性放疗前的新辅助内分泌治疗(去势、最大限度雄激素阻断)。

4). 配合放射治疗的辅助内分泌治疗(去势、最大限度雄激素阻断)。

5). 治愈性治疗后局部复发,但无法再行局部治疗(去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗)。

6). 治愈性治疗后远处转移(去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗)。

7). 间断性内分泌治疗(去势、最大限度雄激素阻断)。

8). 雄激素非依赖期的雄激素持续抑制(去势)。

2.去势治疗(Castration)

1). 手术去势

手术去势可使睾酮迅速且持续下降至极低水平(去势水平)。主要的不良反应是对患者的心理影响。

2). 药物去势

黄体生成素释放激素类似物(LHRH-A)是人工合成的黄体生成素释放激素,已上市的制品有:亮丙瑞林(Leuprorelin)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)。缓释剂型为1-、2-、3-或6-个月注射一次。其作用机制为作用于下丘脑-垂体-性腺轴,通过反馈性抑制,使睾酮达到去势水平。在注射LHRH-A后,睾酮逐渐升高,在1周时达到最高点(睾酮一过性升高),然后逐渐下降,至3-4周时可达到去势水平[2],但有10%的患者睾酮不能达到去势水平[3]。LHRH-A已成为雄激素去除的“标准治疗”方法。

由于初次注射LHRH-A时有睾酮一过性升高,故应在注射当日开始给予抗雄激素药物两周,以对抗睾酮一过性升高所导致的病情加剧(Flare-up)[4]。对于已有骨转移脊髓压迫的患者,应慎用LHRH-A,可选择迅速降低睾酮水平的手术去势。

3). 雌激素

雌激素作用于前列腺的机制包括:下调LHRH的分泌,抑制雄激素活性,直接抑制睾丸Leydig细胞功能,以及对前列腺细胞的直接毒性[5]。

最常见的雌激素是乙烯雌酚。口服乙烯雌酚1-、3-、或5mg/天,可以达到与去势相同的效果,但心血管方面的不良反应明显增加。尽管应用小剂量乙烯雌酚(如1mg/天),且同时应用低剂量华法令(1mg./天),或低剂量阿司匹林(75-100mg/天)预防,心血管方面的不良反应仍较高[6]。雌激素是经典的内分泌治疗方法之一。

手术去势、药物去势或雌激素治疗,患者肿瘤相关的生存率、无进展生存率基本相同。

3.最大限度雄激素阻断(Maximal Androgen Blockade, MAB)

1). 目的:应用手术或药物治疗,同时去除或阻断睾丸来源和肾上腺来源的雄激素。

2). 方法:常用的方法为去势加抗雄激素药物。抗雄激素药物主要有两大类:一类是类固醇类药物,其代表为醋酸甲地孕酮;另一类是非类固醇药物,主要有比卡鲁胺(Bicalutamide)和氟他胺(Flutamide)。

3). 结果:合用非类固醇类抗雄激素药物的雄激素MAB方法,与单纯去势相比可延长总生存期3-6个月,平均5年生存率提高2.9%[7],对于局限性前列腺癌,应用MAB疗法时间越长,PSA复发率越低[8]。而合用比卡鲁胺的MAB疗法,相对于单独去势可使死亡风险降低20%, 并可相应延长无进展生存期[9]。

4.根治术前新辅助内分泌治疗(Neoadjuvant Hormornal Therapy, NHT)

1). 目的:前列腺癌患者,在根治性前列腺切除术前,进行一定时间的内分泌治疗,以减少肿瘤体积、降低临床分期、降低前列腺切缘肿瘤阳性率,进而延长生存率。

2). 方法: 采用LHRH-A和抗雄激素的最大限度雄激素阻断(MAB)疗法,也可单用LHRH-A、抗雄激素药物、或雌二醇氮芥,但MAB方法疗效更为可靠。时间 3-9个月。

3). 结果:新辅助治疗可能降低临床分期[10],可以降低前列腺切缘肿瘤的阳性率[11-15],减少局部复发率[10],长于3个月的治疗可以延长无PSA复发的存活期[16],而对总存活期的作用需更长时间的随访。新辅助治疗不能降低淋巴结和精囊的浸润[14]。

5.前列腺癌间歇内分泌治疗(Intermittent Hormonal Therapy, IHT)

在雄激素缺如或低水平状态下,能够存活的前列腺癌细胞通过补充的雄激素获得抗凋亡潜能而继续生长,从而延长进展到非激素依赖的时间[17]。IHT的优点提高患者生活质量,可能延长雄激素依赖时间,可能有生存优势,并降低治疗成本[18])。IHT临床研究表明在脱离治疗期间患者生活质量明显提高,如性欲恢复等。可使肿瘤细胞对雄激素依赖时间延长,而对病变进展或生存时间无大的负面影响。在治疗间歇期,并非所有的患者血清睾酮水平均能恢复正常。IHT更适于局限性病灶及经过治疗局部复发者([19-25]。

1). IHT的治疗模式:多采用最大限度雄激素阻断(MAB),也可用药物去势(LHRHa),如Goserelin、Leuprolide和Buserelin,或甾体类醋酸环丙孕酮(CPA)[19-25]。

2). IHT每周期治疗的时间及停治疗的标准:

各家报道不一,多数停药标准为PSA£0.2ng/ml后, 持续3-6月;也有主张也有建议当PSA£4.0ng/ml时即可停药, 持续3-6月[25]。

3). 间歇治疗后重新开始治疗的标准:

报道不一,仍未能达成统一标准。不同文献报道如下:PSA>4ng/ml后;PSA升至10-20ng/ml时;PSA>20ng/ml后;PSA;PSA升至治疗前水平的1/2;;目前国内推荐当PSA>4ng/ml后开始新一轮治疗[25]。.

4).  IHT的适应症:

T3-T4期患者;根治术后病理切缘阳性;根治术或局部放疗后复发。

5).

 HT治疗的意义及潜在风险:

1.治疗的意义:可能保持前列腺癌细胞的激素依赖性,延缓前列腺癌细胞进展到非激素依赖性的时间,从而可能延长患者的生存期。2.治疗潜在的风险:是否可加速雄激素依赖性向非激素依赖性的发展;在治疗的间歇期病灶是否会进展[25-26]。

6.前列腺癌的辅助内分泌治疗(Adjuvant Hormonal Therapy, AHT)

AHT是指前列腺癌根治性切除术后或根治性放疗后[27],辅以内分泌治疗。目的是消灭切缘残余病灶,消灭残余淋巴结,消灭微小转移灶,提高长期存活率。

1). 适应症:

①根治术后病理切缘阳性。

②术后病理淋巴结阳性(pN+)。

③术后病理证实为T3期(pT3)或£T2期但伴高危因素(Gleason37,PSA 310ng/ml)[28-29]。

2). 方式[29-32]:

①最大限度雄激素全阻断(MAB)。

②手术去势

③药物去势

④抗雄激素(anti-androgens):包括甾体类和非甾体类。

3). 时机:多数主张术后即刻开始待 [33-36]。

总之,AHT治疗主要针对切缘阳性,pT3,pN+及£pT2期伴高危因素的患者,多数文献报道能延缓疾病进展时间,但能否提高患者的生存率尚无一致结论。治疗时机及时限的选择应综合考虑患者的病理分期、治疗副作用和费用等,目前尚无定论。

五、前列腺癌的随访

(一)、前列腺癌治愈性治疗后的随访

前列腺癌的治愈性治疗(curative treatment)是指根治性的前列腺切除术和放射治疗,包括外照射或前列腺间质放射治疗,或者这些治疗方法的联合应用。

1.治愈性治疗后随访的指标:

1). 血清前列腺特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)水平的变化:

监测血清PSA水平的变化是前列腺癌随访的基本内容。

①根治性前列腺切除术后PSA的监测:成功的根治性前列腺切除术三周后应该不能检测到PSA。PSA持续升高说明体内有产生PSA的组织,也即残留的前列腺癌病灶。在根治性前列腺切除术后,连续两次血清PSA水平超过0.2ng/ml提示前列腺癌生化复发[1]。

 ②放射治疗后PSA的监测:放疗后腺体仍然存在,PSA水平下降缓慢[2]。放疗后PSA最低值是生化治愈的标志,也是一个重要的预后判断因素。总的来说这个值越低治愈率越高,一般认为在3~5年之内PSA水平最低值达到1ng/ml者的预后较好,放疗后10年生存者中80%的PSA水平低于1ng/ml[3, 4]。

放疗后PSA水平达到最低值后连续三次PSA增高被认为是放疗后前列腺癌生化复发的标志,复发时间被认为是放疗后PSA达到最低值和第一次PSA升高之间的时间中点[5]。研究表明,临床复发一般在生化复发6~18个月之后出现[6]。

研究提示PSA动力学可能是重要的预后判断指标。在根治性前列腺切除术和放射治疗后PSA倍增时间(PSA doubling time,PSADT)短于3个月与前列腺癌特异性死亡率关系密切,对于这样的病人可以考虑进行补救性内分泌治疗[7]。
   2). 直肠指诊(DRE):

DRE被用于判断是否存在前列腺癌局部复发,在治愈性治疗后如果前列腺区有新出现的结节时应该怀疑局部复发。PSA和DRE是根治性前列腺切除术和放疗后随访中的一线检查方法,在病理类型较好的病例中PSA可以作为唯一的检测指标[8]。

3). 经直肠超声和活检:

检查的目的是发现局部复发的组织学证据,前列腺活检不作为常规的随访手段。放射治疗后,如果不考虑进行补救性前列腺切除术和其它治疗方法时不推荐进行前列腺活检。如需活检,应该在放射治疗18个月以后进行[8]。生化复发者前列腺活检阳性率为54%,DRE异常者前列腺活检阳性率为78%[9-11]。根治术后如果PSA大于0.5ng/ml、DRE发现局部结节或经直肠超声检查发现局部低回声病变时建议进行前列腺窝活检[11]。

4). 骨扫描与腹部CT/MRI:

骨扫描与腹部CT/MRI检查的目的是发现前列腺癌的转移灶,对于没有症状和无生化复发证据的病人骨扫描与腹部CT/MRI不推荐作为常规的随访手段,有骨骼症状的病人可以进行骨扫描检查。在生化复发的早期,骨扫描与腹部CT或MRI的临床意义有限。骨扫描与腹部CT/MRI可以用于PSA水平大于20ng/ml、PSADT小于6个月或PSA速率大于0.5ng/ml/月者。如果病人有骨骼疼痛,应该进行骨扫描,不必考虑血清PSA水平[8, 12, 13]。

2.随访方案:

1). 治愈性治疗之后就是随访的开始,第一次随访主要检查与治疗相关的并发症,如有无尿失禁、肠道症状以及性功能状态等。可以根据肿瘤或病人的特点对随访方法做出相应修改,例如,与高分化、局限在包膜内或手术标本内的前列腺癌病人相比,对于低分化、局部进展的肿瘤或手术切缘阳性的病人应该随访更加严密。

2). 对于无症状的病人监测:前列腺癌有关的临床表现、血清PSA水平的检测以及DRE为常规随访方法,在治疗后前2年之内随访应该每3个月进行一次,2年后每6个月随访一次,5年后每年随访一次[14]。

 

 

 

放射治疗随访指南附表:

前列腺癌放疗后随访指南

治疗后每3月进行PSA、DRE检测,2年后每6月检测,5年后每年进行检测;无特殊症状患者中,骨扫描和其他影像学检查不推荐使用。

如肛门指诊阳性,血清PSA持续升高,行骨盆CT和MRI以及骨扫描;存在骨痛,不论PSA水平如何,应行骨扫描。行后续的根治性切除手术者,应用经直肠超声和活检。

(二)、前列腺癌内分泌治疗后的随访

由于随访的意义在于根据疾病的不同阶段,明确进一步治疗的作用,以避免造成无用的检查和超额经济负担。另外一方面,如果疾病进展,能够给予有效的治疗方案,因此必需明确严格的随访方案。

1.内分泌治疗后随访项目

1). PSA检查

根据治疗前PSA水平或治疗后前3-6月PSA水平下降情况,判断内分泌治疗的敏感性和反应的持续时间[1]。文献中对治疗前PSA水平的预后判断价值尚有争议,因此不可以用于预测内分泌治疗反应的持续时间[2]。

治疗后3个月和6个月的PSA水平与预后相关,然而患病个体不同,这个标准并没有绝对价值[3]。治疗后3个月和6个月的PSA水平正常或不能够发现者,相对于高PSA水平患者,可能对治疗反应性持续时间更长。

内分泌治疗的早期阶段,应对患者进行有规律监测。对于无症状患者进行规律的PSA监控可以更早发现生化复发,如PSA水平升高通常早于临床症状数月。然而必须强调PSA水平并非一个可靠的逃逸标记物,不可以单独作为随访检查。约15-34%的患者发生临床进展,其PSA水平可正常[4]。

2). 肌苷,血红蛋白,肝功的监测

在进展肿瘤中监测肌苷是有价值的,因为可以发现上尿路梗阻。血红蛋白,肝功的监测也可以显示疾病进展和/或内分泌治疗的毒性。后者常导致治疗的中断(如非类固醇类抗雄激素药物的肝毒性)[5]。

碱性磷酸酶及其骨特异性同工异构酶可以用于检测M1b期患者。同PSA相比,这些标记物有不受内分泌治疗的直接影响的优点。内分泌治疗可使血清碱性磷酸酶升高,这种情况下骨特异性碱性磷酸酶可能有帮助[6]。

3). 骨扫描,超声和胸片

PSA正常的无症状患者不需要行骨扫描 [7]。对内分泌治疗过程中出现PSA升高,骨痛等症状者应行骨扫描检查。必要时行B超和胸片检查

2.随访时机

推荐在内分泌治疗开始后每3月进行随访。对于M0期患者中治疗反应良好者,如症状改善,心理状况良好,治疗依从性佳,PSA水平小于4ng/mL,可每6月随访一次。对于M1期患者中治疗反应良好者,如症状改善,心理状况良好,治疗依从性佳,PSA水平小于4ng/mL,可每3-6月随访一次。疾病进展时,随访间期应缩短,因为此时停止抗雄激素治疗对患者有益。对于激素治疗抵抗的患者,发生疾病进展、按标准治疗无反应,可行个性化随访方案。

内分泌治疗随访指南附表:

前列腺癌内分泌治疗随访指南

治疗后每3月时进行PSA检测,抗雄激素治疗应注意肝功能情况,治疗开始前3月应每月检查肝功能,以后每3-6月检查一次。病情稳定者不推荐行常规影像学检查。

血清PSA持续升高,或者出现骨痛,需要行骨扫描。疾病进展时随访间期应更短。

 

六、前列腺癌治愈性治疗后复发的诊治

(一)、根治术后复发的诊治

临床上有27-53%接受了前列腺癌根治术的患者在术后10年内发生肿瘤局部复发或远处转移,大多数复发或转移患者需接受进一步治疗 [1-3]。

1.前列腺癌根治术后生化复发(PSA复发)

将血清PSA水平连续两次≥0.2ng/ml 定义为生化复发[4-5] (欧洲泌尿外科学会(EAU)。

前列腺癌根治术后局部复发的可能性在以下几种情况时大于80%:术后三年才发生PSA上升;PSADT≥11个月;Gleason评分≤6;病理分期≤pT3a[6-7]。

前列腺癌根治术后广泛转移的可能性在以下几种情况时大于80%:术后一年内发生PSA上升;PSADT在4-6个月;Gleason评分在8-10分;病理分期≥T3b[6-7]。

2.临床复发的评估方法

对生化复发患者全面评估的目的是判断患者是否已发生临床复发,如已临床复发则应判断属局部复发,还是区域淋巴结转移或远处转移。根据全面评估的结果选择恰当的治疗方案。

1). 直肠指检(DRE)

前列腺癌根治术后的生化复发者,在PSA水平较低时DRE的意义较小 [8]。如果DRE发现异常硬结,则应进一步行直肠超声检查及其引导下的穿刺活检。

2). 经直肠超声检查和活检

直肠超声检查及其引导下的穿刺活检是临床上常用的判断根治术后前列腺窝局部是否复发的方法,活检后明确局部复发的确切位置,有助于制定更加合适的放射治疗照射野 [9-10]。活检时PSA的值与活检的结果相关,PSA<0.5ng/ml的患者中活检阳性率为28%,而PSA>2.0ng/ml的患者中阳性率为70%[11]。

3). 骨扫描和CT

参照治愈性治疗后随访

3.前列腺癌根治术后复发的治疗

对于根治术后生化复发患者的治疗选择目前还有一些争议,可供选择的治疗方法包括:等待观察、挽救性放疗、内分泌治疗。对生化复发患者,无法明确有无临床复发,通过上述预测肿瘤是局部复发还是广泛转移的方法综合分析。局部复发可能性大者可选用等待观察或挽救性放疗,广泛转移可能性大者可选用内分泌治疗。如果已明确临床局部复发应选用挽救性放疗,如已临床广泛转移则应采用内分泌治疗。

1). 等待观察

适应于低危患者,PSA生化复发的早期。因为此类患者疾病发展很慢,从生化复发到临床复发或转移的中位时间为8年,从发生转移到死亡的中位时间为5年[12]。

2)挽救性放疗

根治术后生化复发患者如排除了肿瘤的远处转移可接受挽救性放疗。接受挽救性放疗病人的条件包括:①预期寿命>10年;②身体一般情况好;③仅生化复发无临床复发或转移;④临床前列腺窝局部复发。局部复发的患者应在血清PSA水平≤1.5ng/ml时采用针对前列腺床的挽救性放疗,总剂量达64-66Gy [13-14]。

3). 内分泌治疗

生化复发且有很高的临床广泛转移倾向的患者应尽早采用内分泌治疗 [15]。如果患者已发生临床转移或根治术前PSA>20ng/ml、Gleason评分>7、广泛手术切缘阳性或肿瘤有包膜外侵犯,应尽早采用内分泌治疗[16-17]。可采用最大限度雄激阻断、间歇性内分泌治疗、抗雄激素药物单药治疗[18-19]。

有关最大限度雄激素阻断和间歇性内分泌治疗方法参照内分泌治疗。

(二)、前列腺癌放射治疗后复发的诊治

1.前列腺癌放射治疗后复发的概念

前列腺癌放射治疗后复发包括生化复发,临床局部复发和远处转移。生化复发是肿瘤进展发生临床局部复发和远处转移的前兆。

1). 放疗后生化复发(PSA复发)的定义

生化复发是指放疗后PSA值降至最低点后的连续3次PSA升高,复发的确切时间是PSA最低值与第一次升高之间的中点时刻[1]。

2). 放疗后临床复发的概念

放疗后临床复发,包括局部复发和远处转移。局部复发是指CT,MRI,骨扫描等影像学检查排除淋巴结或远处转移,经过前列腺穿刺证实的放疗后前列腺癌复发。远处转移是指影像学检查发现远处播散的证据。

2.前列腺癌放射治疗后复发的治疗

生化复发的患者通过恰当的诊断评估后,针对不同的患者选择等待观察治疗或其它合适的治疗方法。局部复发的患者可以选用挽救性治疗,内分泌治疗等。远处转移的患者则只能选用内分泌治疗。

1). 挽救性治疗

①挽救性前列腺癌根治术

适应于预期寿命>10年、复发时临床分期≤T2期、放疗后前列腺活检Gleason评分<7分、挽救术前PSA<10ng/ml的患者 [2-7]。由于放疗引起的纤维化、粘连及组织平面的闭塞,挽救性前列腺癌根治手术难度较大。挽救性前列腺癌根治术是否行盆腔淋巴结清扫,目前无统一意见,但不少作者仍主张常规进行[8-9]。

②挽救性冷冻治疗

目前冷冻治疗尚处于试验性治疗阶段,缺乏足够的经验。冷冻治疗虽然能相对有效的控制局部肿瘤(治疗后活检阳性率为14%-37%)[10-15],但目前尚不能取代挽救性前列腺癌根治术。

③挽救性近距离放疗

对于外放疗后的前列腺癌复发,挽救性近距离放疗的经验不多。5年无生化复发率为34%—53%,局部肿瘤控制率接近98%,与目前其他挽救性治疗的效果相近[16-17]。

2). 内分泌治疗

①适应症:放疗后生化复发;放疗后临床局部复发,但患者不适合或不愿意接受挽救性治疗;放疗后远处转移。

②内分泌治疗的时机:对于生化复发后采用早期或延迟内分泌治疗。相关证据表明,早期内分泌治疗的效果优于延迟内分泌治疗[18-23]。何时开始早期内分泌治疗可以根据PSA值、PSA倍增时间(PSADT)或生化复发的定义来决定 [24]。

③内分泌治疗方式:去势治疗;抗雄激素药物治疗;最大限度雄激素阻断治疗;间歇性内分泌治疗等[25-28]。

3). 等待观察治疗

适应于低危前列腺癌患者,在根治性放疗后生化复发,且PSA上升缓慢者,可考虑采用等待观察治疗[29]

七、激素非依赖性前列腺癌治疗

(一)、激素非依赖(Hormone Independent)前列腺癌的概念

1.经过初次持续内分泌治疗后病变复发、进展的前列腺癌,包括雄激素非依赖性前列腺癌(Androgen-independent Prostate Cancer, AIPC)和激素难治性前列腺癌 [1-2] (Hormone-Refractory Prostate Cancer, HRPC)。

    内分泌治疗是目前前列腺癌的主要治疗方法,大多数患者起初都对去势或联合抗雄激素治疗有效,但经过中位时间14~30个月后,几乎所有患者病变都将逐渐发展为激素非依赖前列腺癌。在激素非依赖发生的早期有些患者对二线内分泌治疗仍有效,称为雄激素非依赖性前列腺癌(AIPC),而对二线激素治疗无效或二线激素治疗处理后病变继续发展的则称为激素难治性前列腺癌(HRPC)。

2.HRPC定义[1-2]

1). 血清睾酮达去势水平(<50ng/ml)

2). 间隔两周连续3次PSA升高

3). 抗雄激素撤退治疗4周以上

4). 二线内分泌治疗期间PSA进展

5). 骨或软组织转移病变有进展。

(二)、疗效评估方法[3-5]

1). PSA下降≥50%保持8周与较好的预后显著相关

2). 骨或软组织转移病灶是否有改变

3). 临床症状的改善

(三)、激素非依赖前列腺癌的治疗

1.维持睾酮去势水平[6]:

持续药物去势治疗或行手术去势。

2.二线内分泌治疗:

适应于雄激素非依赖前列腺癌(AIPC),对二线内分泌治疗仍有效的患者。

1). 加用抗雄激素药物:

对于采用单一去势(手术或药物)治疗的患者,加用抗雄激素药物,约有60%~80%的患者PSA下降>50%,平均有效时间为4~6个月[7]。

2). 停用抗雄激素药物

对于采用联合雄激素阻断治疗的患者,推荐停用抗雄激素药物,停用4~6周后,约1/3的患者出现“抗雄激素撤除综合征”,PSA下降>50%,平均有效时间4个月[8]。

3). 抗雄激素药物互换:氟他胺与比卡鲁胺相互替换,少数病人仍有效。

4). 肾上腺雄激素抑制剂:如酮康唑,氨基苯乙哌啶酮,皮质激素(氢化可的松、强的松、地塞米松)。

5). 低剂量的雌激素药物;雌二醇,甲地孕酮等。

3.化学治疗

对于转移性激素难治性前列腺癌(HRPC)目前有以下化疗方案可供选择:

1). 以docetaxel(多烯紫杉醇)为基础的化疗显示出具有生存期的优势(推荐化疗方案:docetaxel 75mg/m2,每3周一次,静脉用药+强的松5mg,2次/日,口服,共10个周期)[9,10]。

2). 若不能耐受docetaxel,则mitoxantrone(米托蒽醌)12mg/m2,每3周一次,静脉用药+强的松也是可行的治疗选择[11],可提高生活质量,特别是减轻疼痛。

3). 其他可选择的化疗方案有:

estramustin(雌二醇氮芥)+vinblastine(长春花碱)[12]

estramustin(雌二醇氮芥)+etoposide(VP16)[13]。

 

秦庆亮
秦庆亮 主任医师
上海市东方医院 肿瘤放射治疗科
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