外周T细胞淋巴瘤治疗进展

一． 治疗

PTCL-NOS是一组异质性较大的疾病，目前在全球范围内尚无统一的治疗原则，各研究组采用的化疗药物和剂量强度也不尽相同。但目前对该病治疗方面的共识是：PTCL-NOS属于侵袭性淋巴瘤，其生物学行为与B细胞淋巴瘤不同，往往表现为化疗敏感度低、病情迁延反复、易于复发、预后不佳。NCCN 2009指南建议：对于aaIPI属于低危或低中危的I~II期PTCL-NOS患者，采取6~8疗程的联合化疗，同时辅以受累野局部放疗(30-40Gy)；对于aaIPI属于高中危或高危的I~II期或III~IV期PTCL-NOS患者，推荐接受6~8疗程联合化疗，不一定同时辅以受累野局部放疗；治疗结束后全面评估治疗效果，根据疗效的不同采取相应的措施(具体见图2)。对于复发难治的PTCL-NOS患者，若有条件行高剂量化疗，则可予二线方案(表8)治疗，待获得完全缓解后行高剂量化疗联合自体干细胞移植或异基因造血干细胞移植；若不能获得缓解，则仅给予支持治疗或姑息放疗。若患者不适宜接受高剂量治疗，则予推荐的二线方案(表8)治疗或姑息放疗。对于复发、耐药且拟行造血干细胞移植的PTCL-NOS患者可采用DHAP、ESHAP、ICE、MiniBEAM、MINE等方案作为二线治疗；而作为姑息治疗，则采用单药，如denileukin diftitox、吉西他滨、阿仑单抗治疗，或采用GDP方案等。

Pellatt J等(26)对120例成熟T细胞淋巴瘤患者的回顾性研究显示：PTCL-U化疗后复发率为37%(13/35)，相对于间变性大T细胞淋巴瘤(ALCL)患者60%的5年生存率，PTCL-U患者的5年生存率只有40%。这与一项世界性的淋巴瘤病理分类的研究结果相符。PTCL-U在治疗中多采用联合方案化疗，尽管有效率在40~70%，但多数患者缓解期很短。Zaja F(27)等对于23例接受CHOP或F-MACHP方案均获得不同程度的缓解，但中位无进展时间为10个月，总生存时间为24个月。

(一) 化疗

(1) CHOP或类CHOP方案

在常规免疫分型还未被用于疾病诊断的WF分型诊断时期(19世纪80年代)，大规模国际合作试验已经指出：对于弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)而言，CHOP方案与第二代、第三代强化疗方案相比疗效相当，但毒副作用相对较低(28)。正是鉴于CHOP方案对DLBCL的良好疗效，其才被广泛用于治疗PTCL。然而不幸的是，CHOP对PTCLs(除外ALK阳性的间变T细胞淋巴瘤，ALCL)的疗效很差，因此尽管CHOP或其变更方案(即所谓的类CHOP方案)被广泛用于PTCL患者的治疗，却并没有作为一个优先或者说是特别有效的方案那样被确定下来，目前关于PTCLs初治时采用CHOP方案与其它化疗方案疗效差异的研究报道亦极少。

此外，一些证据显示蒽环类药物也许并不能改善PTCL的预后，尤其对于伴有1个以上不良因素的PTCL-NOS患者。ITLP对PTCL-NOS患者的研究发现：与以蒽环类药物为基础的联合化疗方案相比，两组总生存率无明显差异(图3)(29)，提示我们类CHOP方案也许并不是PTCL的最佳化疗方案。

(2) 其它新的联合化疗方案

许多研究小组对于增加剂量或者加入其他药物的强化疗疗法的评价优于标准剂量的CHOP方案。来自M.D. Aderson肿瘤中心(30)的研究者们在一组经过挑选的患者身上比较了CHOP和其他一些更加强烈的方案的效果，这些方案包括：Hyper-CVAD (环磷酰胺, 美司钠、多柔比星, 长春新碱, 强的松, 甲氨喋呤、阿糖胞苷), 大剂量CHOP以及替代的三联疗法：ASHOP (多柔比星, 甲基强的松龙, 阿糖胞苷, 顺铂)、MBACOS (博莱霉素, 多柔比星, 环磷酰胺, 长春新碱, 甲基强的松龙, 甲氨喋呤)及MINE方案 (异环磷酰胺, 美斯钠，米托蒽醌，依托泊甙)。这些研究中大多数患者都是PTCL中最常见的三种亚型：PTCL-NOS、ALCL和AITL。选择CHOP方案和强烈化疗的两组患者之间3年总生存率无显著差异(分别为62% 和56%)，两组之间的完全缓解率也相近(CHOP和强化治疗组分别是58％和59％)。对于高危患者倾向于选择更强烈的方法，而对于一些有利的患者(包括大多数ALCL)，则倾向于选择CHOP方案。当把这部分ALCL患者从研究中去除，两组的治疗效果都要差一些，但仍然没有显著差异(CHOP和强化治疗组分别为62% 和56%)。为进一步研究此种方法，之前的研究小组试验性的改进了大剂量CVAD方案，在T细胞淋巴瘤患者使用HCVID(用盐酸脂质体阿霉素代替聚乙二醇阿霉素)， 同时排除了ALK阳性的ALCL患者(31)。一项38例患者的初步研究结果显示很高的总体应答率，但完全缓解率与以前的方案相当。与传统的CHOP治疗方案在无进展生存率及总体生存率方面的比较还需要更长时间的后续研究。

国际T细胞淋巴瘤临床与病理研究组发现：包含与不包含蒽环类药物的方案在治疗效果方面并无明显差异(32)。PTCL对蒽环类药物不敏感可能部分由于P糖蛋白的表达(33)。因此，加入对这种耐药机制不敏感的化学制剂和生物制剂或者非化学制剂是很有前景的一种设想。

表8 NCCN 2009推荐的化疗方案 (按字母排序)

一线治疗方案

● 临床试验

● CHOP (环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、强的松)

● EPOCH (依托泊甙、强的松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星)

● 高剂量甲氨喋呤及高剂量阿糖胞苷改良的Hyper-CVAD(环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松)

一线巩固方案

除aaIPI低危外，所有患者均需接受高剂量化疗及干细胞支持

二线治疗方案(适合高剂量治疗的患者)

● 临床试验

● DHAP (地塞米松、顺铂、阿糖胞苷)

● ESHAP (依托泊甙、甲基强的松龙、阿糖胞苷、顺铂)

● GDP (吉西他滨、地塞米松、顺铂)

● GemOx (吉西他滨、奥沙利铂)

● ICE (异环磷酰胺、卡铂、依托泊甙)

● miniBEAM(卡莫司汀、依托泊甙、阿糖胞苷、马法兰)

● MINE (美司钠、异环磷酰胺、米托蒽醌、依托泊甙)

二线治疗方案(不适合高剂量治疗的患者)

● 临床试验

● 抗CD52单克隆抗体

● 硼替佐米

● 地尼白介素

● 吉西他滨

● 放疗

(二) 大剂量化疗联合自体造血干细胞移植(HDT-ASCT)

PTCL患者接受CHOP方案诱导治疗后再选择使用大剂量化疗和自体干细胞抑制(HDT-ASCT)作为巩固治疗，此是从治疗高危和复发的DLBL中延伸出的方案，许多文献均有报道(见表9)。几个回顾性的研究提示这是一种有前途的治疗方案。西班牙GEL-TAMO研究在一疗程缓解的患者中采用这种治疗方案更是取得了良好的结果。此研究回顾性分析了115例多中心治疗的患者，共历时10年。5年总生存率(OS)和无病生存率(DFS)分别是56％和60％。患者主要病理类型是PTCL-NOS(62.6%)，其次是ALCL(22%)。37例患者(32%)在第一次完全缓解期(CR1)行HDT-ASCT，5年OS和DFS分别是80%和79%，存活超过2年的患者无一例复发。上述研究中除了中位年龄是31岁外，CR1期患者没有其他良好的预后因素，其中73%的患者aaIPI评分为2-3。这项研究再次强调了CR是一个重要的良好预后指标，CR期患者接受HDT-ASCT治疗的5年OS和DFS分别是68%和63%。排除ALCL后，其5年PFS降至55%(34)。

目前用于HDT-ASCT治疗前的诱导化疗方案有：ACVBP(多柔比星、环磷酰胺、长春地辛、博莱霉素、强的松)；CEOP(环磷酰胺、表柔比星、长春新碱、强的松)；ECVBP(表柔比星、环磷酰胺、长春地辛、博莱霉素、强的松)；BEAM(卡莫司汀、表柔比星、马法兰)；ESHAP(依托泊甙、甲强龙、阿糖胞苷、顺铂)等。考虑到PTCL患者很高的诱导失败率，在西班牙进行了一项前瞻性的研究(35)。41例PTCL患者计划在大剂量CHOP和ESHAP方案(VP16、甲强龙、Arac-C、顺铂)诱导后行HSCT。49%的患者为PTCL-NOS，29%为AITL。按IPI分组46%患者为中高危或高危，PIT分组结果与其相似(16)。17/41(41%)的患者疾病进展后进行移植，整个队列的4年PFS和OS分别为30%和39%。诱导有效的患者行HDT-ASCT的预后明显好于诱导失败的患者，其中59%的CR患者5年EFS超过4年。ALIT患者OS 为18%，低于PTCL-NOS的48%。但此结果明显差异于另一项大规模多中心的回顾性研究结果。该研究包括了146例AITL患者，均在CR期接受ASCT，4年OS和PFS达到59%和56%(36)。

HDT-ASCT作为CR1期患者巩固治疗方案的潜在价值被几个研究进一步证实。在英国和澳大利亚登记处登记的82例患者中，64例接受了HDT-ASCT，其中约半数的患者处于CR1期。CR1期患者2年OS和PFS分别是62%和59%，均好于预期(37)。芬兰登记处在CR1和PR1期患者中取得了相似的研究结果(38)。CR1和PR1期接受HDT-ASCT的患者5年OS和PFS分别是63%和64%，而其它患者5年PFS仅为28%。包含ALCL患者使得解释这一结果存在困难。许多研究结果表明：大剂量化疗后是否处于缓解状态与行自体干细胞移植后的OS、EFS明显相关。北欧淋巴瘤协作组的一项大规模前瞻性研究发现：CR期患者行移植的OS和EFS分别为48%和47%，优于未获CR的患者，后者的OS和EFS分别为22%和11%。这种差异在PTCL-NOS患者中尤其突出，CR期的患者EFS为62%，而未获CR的患者EFS仅为10%(39)。 然而，并非所有在CR1期接受HDT-ASCT治疗的PTCL患者均获得了良好的预后，几个研究提示部分患者晚期复发的机会较大。HDT-ASCT治疗PTCL失败的主要原因是本病进展，而治疗相关并发症和死亡率相对较低。接受HDT-ASCT治疗的患者容易出现晚期复发，这提示我们需进一步观察HDT-ASCT能否象治疗套细胞淋巴瘤那样提高PFS、延缓复发。

上述HDT-ASCT治疗PTCL的研究存在以下局限性：(1) 缺少ASCT作为巩固治疗的前瞻性研究，使选择偏差进一步加大；(2) 绝大多数有关该治疗策略的研究是单中心的、病例样本数小，不足以进一步分析PTCL各种亚型对预后的影响；(2)当独立分析PTCL各亚型时，只有伴t(2;5)易位的ALCL被认为预后相对良好(其预后相当于DLBCL)。对于其他亚型，大多数学者认为预后不良，但缺少进一步研究证实；(3)当除外ALCL后，许多中心HDT-ASCT治疗方案的OS和EFS会大打折扣。例如：目前最大的一项HDT-ASCT单中心研究，即多伦多大学关于HDT-ASCT治疗难治复发PTCL的研究结果显示：其3年OS和EFS分别为48％和37％；但当排除ALCL后，其3年EFS降至23%；(4)目前绝大多数评估HDT-ASCT疗效的研究多优先选择那些对大剂量化疗反应相对较好的病例(CR、CRu或PR者)，在病例选择方面具有明显的倾向性。

(三) 异基因干细胞移植 (Allo-HSCT)

最近有报道提示异基因干细胞移植有可能是淋巴瘤的有效治疗方法之一。其治疗淋巴瘤的两个主要理论依据如下：1．与自体骨髓或外周血干细胞采集物中可能含有少量肿瘤细胞不同，异基因来源的干细胞中不含有肿瘤细胞，因而使移植后本病复发率大大降低；2．移植物抗淋巴瘤效应。因此，目前认为异基因移植是难治/复发恶性淋巴瘤的一种有效的挽救性治疗。尽管异基因移植治疗后的复发率低于自体干细胞移植，但其治疗相关死亡率(TRM)相对较高。Corradini等关于此报道了一项Ⅱ期临床试验，包括17例患者，其中大多数患者接受过ASCT(40)。其结果是喜人的，DFS和OS分别达64%和80%。多次复发的患者对供体淋巴细胞输注有效，提示存在移植物抗淋巴瘤效应。最初报道的TRM为6%；最新长期随访中的TRM为13%。尽管存在很高的毒副作用，法国一项大规模回顾行研究得出了类似的治疗结果(41)。此研究报道了77例PTCL患者(65例患者为ALCL、PTCL-NOS或者AITL)，其中57例患者接受清髓性预处理。Allo-SCT的患者中只有35例移植时处于CR期。5年OS和EFS分别为57%和33%。然而，与意大利的研究结果不同的是，由于采用了清髓性的预处理，治疗相关毒性很高，1年TRM达32%。

Steven等的一项回顾性分析发现：接受异基因移植治疗前患者所处的疾病状态(稳定、进展或难治等)已经是否发生III~IV度GVHD是影响患者总体生存率的主要因素。而HLA配型的相合程度则与治疗相关死亡率明显相关。Dhedin等分析了73例接受清髓性Auto-HSCT治疗的患者，其中16例为复发的T细胞淋巴瘤，57例为侵袭性B细胞淋巴瘤。结果显示5年OS和DFS分别为41%和40%。值得注意的是，上述病例中获CR后行移植的，其5年OS为76%，而未获CR的患者5年OS仅为44%。 Rodrignez等报道了7例接受清髓性Allo-HSCT的PTCL，其中4例死于治疗相关并发症。AT Peniket等分析了1185例接受Allo-HSCT治疗的淋巴瘤患者，也得出相似的结论。

较清髓性Allo-HSCT而言，非清髓性Allo-HSCT能减少治疗相关死亡率。为评价其在PTCL治疗中的作用，PaoloCorradini等开展了一项Ⅱ期临床研究以评价减毒预处理方案(RIC)在PTCL治疗中的地位。17例患者均为耐药或复发，其中8例为自体干细胞移植后复发，采用的是含福达拉滨的非清髓性预处理方案。中位随访时间为28个月时，14例患者仍存活(12例CR、1例PR、1例SD)；另有2例患者死于疾病进展；1例死于GVHD相关的败血症。3年OS和PFS分别是81%和64%。2例移植后出现病情进展的患者接受供体淋巴细胞输注(DLI)后获得了缓解。尽管上述研究的病例数有限，其结果提示RIC-Allo-HSCT在PTCL治疗中是可行、有效的。另一项多中心的研究采用含阿伦单抗(抗CD52单抗)的RIC方案治疗37例难治复发的恶性淋巴瘤患者，其结果显示：100天内的TRM为27%，3年复发率、PFS、OS分别为52%、34%和34%。该研究结果并未能证实RIC的优越性，这可能与患者处于本病复发的状态有关，可能需行HDT使本病缓解行RIC移植，以便使GVL效应得到充分发挥。另有学者提出，自体干细胞移植后再行非清髓Allo-HSCT有望减少TRM，而尽可能保留其GVL效应。但对于有HLA相合供体者的高危组恶性淋巴瘤(如骨髓侵犯、缓解时间短、化疗不敏感)患者可考虑直接行Allo-HSCT。

尽管如此，异基因移植在PTCL-NOS等淋巴瘤治疗中的地位尚需要足够多的病例数来阐明。

(四) 其它新的治疗方法

迄今为止，PTCLs的治疗主要来源于对侵袭性B细胞淋巴瘤治疗方案的借鉴。研究结果表明，这些方案的疗效不尽如人意。因而，目前尚无针对初发以及复发/难治的PTCL的统一的、最佳治疗方案。对PTCL发病机制的深入研究已为新治疗方法的开发奠定了良好的基础，这些新疗法包括现有药物的新应用及研发T淋巴瘤特异性的新药，其中免疫治疗、抗代谢药物及组氨酸去乙酰化酶抑制剂的应用是三种最为突出的新疗法，已初步显示了令人鼓舞的疗效。其它可用于PTCL的新治疗还包括：蛋白酶体抑制剂、激酶抑制剂以及抗血管新生药物等。

(1) 免疫治疗

近年来，随着单克隆抗体研究的进步，Campath-1H(CD52单抗)、T101、⁹⁰Y-T101(CD5单抗)、Anti-CD4、Anti-CD7/Ricin A及众多的CD25单抗被用于治疗T细胞淋巴瘤。但由于PTCL-U免疫组化表达的不确定性，目前针对PTCL-U的单克隆抗体治疗的临床研究数量有限。

CD52是一种细胞表面糖蛋白，在包括T细胞、B细胞、自然杀伤细胞在内的几乎所有淋巴细胞以及单核细胞、精子细胞表面都有表达。阿仑单抗(Alemtuzumab)是一种人源化的抗CD52单克隆抗体，对CD52表达阳性的细胞具有强大的杀伤作用。其对淋巴系统肿瘤的疗效最先在B细胞性慢性淋巴细胞白血病(B-CLL)中得到证实，此后有报道显示其在CTCL及T细胞性白血病中的总体应答率约为55-75%，该单抗对PTCL亦有活性(42)。基于抗CD20单克隆抗体－美罗华联合CHOP方案能够明显提高弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBL)的疗效，在这一模式的基础上，阿仑单抗联合CHOP方案最近正用于PTCL患者的治疗，并显示出明显的疗效。然而与美罗华不同的是，阿仑单抗具有广泛的免疫抑制作用和3-4级的感染风险。

Enblad G等报道了应用阿仑单抗(CD52单克隆抗体)治疗14例III、IV期PTCL-U患者的研究(阿仑单抗3mg，d1，10mg d3，然后20mg 3/周，最多接受12周的治疗)(42)。在全部14例患者中，接受治疗的中位疗程是6周(3~12周)，仅1例患者接受了12周的治疗。该项研究中，3例CR，缓解期分别为2个月、6个月、12个月；2例PR，4例SD，5例PD。在Gallamini A等报道的临床研究中，18例初治患者接受了CHOP+阿仑单抗治疗，其中11例获得CR(43)。GITIL研究小组(43)在一项多中心的前瞻性临床试验中，采用阿仑单抗联合CHOP方案治疗新诊断的PTCL患者。这些患者并不都是CD52表达阳性的。此研究包含了24例连续的病例。其中19例患者有组织学证据：PTCL-NOS 8例、AITL 7例、ALK阴性的ALCL 3例、肠病相关的T细胞淋巴瘤(EATCL)1例。根据DLBL的IPI评分进行评估，24例患者中只有9例具有3或4个危险因素。方案的安全性在4例患者的治疗中得到初步证实后，剩余的20例患者接受了8个疗程的CHOP+阿仑单抗(每个疗程的第一天静脉应用阿仑单抗30mg)治疗。24例患者中17例(71%)获得完全缓解(CRs)。接下来平均为期16个月的随访中，24例患者中13例(54%)达到无病生存及预期的2年总生存率，其无治疗失败生存率分别为53%，其余患者的无治疗失败生存率为48%。 4例CD52阴性的患者2例在治疗过程中疾病出现进展。阿仑单抗加入细胞毒性化疗方案中后，免疫抑制成为一个值得关注的问题，淋巴细胞减少及中性粒细胞减少是最常见的治疗不良反应，即便进行预防也很难避免发生严重的感染。最多见的感染包括多瘤病毒的再激活、曲霉菌、葡萄球菌败血症、肺炎及巨细胞病毒的再激活。此项研究中患者达到的完全缓解率是令人鼓舞的，但在另外一组相对比较有利的PTCL患者中，其长期总体生存率及无事件生存率并不比传统的CHOP方案优越。另一项阿仑单抗联合CHOP方案的研究尽管显示了80%的总体应答率，但由于明显的感染发生率及血液学毒性，其中包括2例治疗相关的死亡，不得不在研究初期就终止(44)。NCI的一项正在开展的研究用阿仑单抗联合调整剂量后的EPOCH方案治疗CD52阳性的PTCL患者，这项研究的早期结果显示了一个很高的治疗应答率。但随这种治疗方法治疗作用的增加，其免疫抑制作用也呈现出来，进而出现了一些罕见或者机会性的感染，如曲霉菌、毛霉菌、BK病毒感染等。再者，所有患者都出现了4级中性粒细胞减少症，当阿仑单抗的剂量加大时，还出现了骨髓造血功能障碍(45)。因此，需慎重平衡阿仑单抗在治疗过程中的安全性和毒性。

此外，由于PTCL患者CD52表达的异质性，治疗方案中是否需要加用阿仑单抗也是一个需要慎重考虑的问题。与B系淋巴瘤细胞几乎都表达CD52不同，只有35-40%的PTCL-NOS患者CD52表达阳性(8)。因此，如上面所提到的，在GITIL的试验中，4例CD52表达阴性的患者中2例在治疗过程中出现疾病进展。其他一些研究小组也发现在T细胞淋巴瘤中存在CD52表达的异质性，这一变异性归因于检测CD52表达的方法的不同。免疫组织化学方法检测不到低水平的CD52表达，而流式细胞术是一种比较可靠的检测CD52表达的方法。随着阿仑单抗联合常规或者大剂量化疗药物的大规模前瞻性临床试验在欧洲的展开，关于目的基因的表达及治疗毒性等问题还需要进一步被证实。

除了阿仑单抗，还有几种新的单克隆抗体在治疗PTCL时表现出一定的活性，如靶向作用于CD2、CD4及CCR4的单克隆抗体。Zanolimumab是一种抗人CD4单抗，目前还处于临床研究阶段，可作用于正常T细胞及绝大多数PTCL细胞表面的CD4抗原。该药治疗难治复发PTCL的Ⅱ期临床试验目前正在进行中。该临床研究已得出以下初步的结果：24例PTCL患者总反应率为24%，没有发生严重感染(46)。另一项试验中采用 Zanolimumab治疗21例CD4阳性复发/难治PTCL患者，其中2例患者获得完全应答、3例患者获得部分应答。而一项关于CHOP联合Zanolimumab治疗PTCL的试验也正在进行中。Siplizumab是一种抗人CD2单抗，目前也正处于临床研究阶段(47)。一项有关Siplizumab治疗CD2阳性的T细胞性白血病及淋巴瘤的Ⅰ期临床试验的初步结果显示：9例PTCL患者中1例获得完全应答。趋化因子受体4(CCR4)是另一个具有潜在治疗靶点价值的T细胞表面标记物，约88%的成人T细胞白血病/淋巴瘤患者及约38%的PTCL患者可检测到CCR4表达，其表达同PTCL的不良预后相关(17)。目前，抗人CCR4单抗(KW-0761)治疗成人T细胞白血病/淋巴瘤及PTCL已进入早期临床研究阶段。

白细胞介素2受体(IL-2R)是T细胞分化的标志之一，人IL-2R以3种形式存在：低亲和力(CD25)、中等度亲和力(CD122/CD132)及高亲和力(CD25/CD122/CD132)。IL-2R的CD25亚单位表达于皮肤T细胞淋巴瘤、PTCL-U和CD30阳性的ALCL等特殊类型的白血病及淋巴瘤(2)。地尼白介素(denileukin diftitox, Ontak)是一种 IL-2和白喉毒素的融合蛋白，靶向作用于T细胞表面具有中度或高度亲和力的IL-2受体，临床多用于皮肤型CTCL的治疗。一项Ⅱ期临床试验将地尼白介素单药用于复发PTCL的治疗，结果发现总反应率为48%，其中部分CD25(即高亲和力IL-2受体)阴性的患者对治疗也有反应。一项以CHOP联合地尼白介素作为PTCL初始诱导治疗方案的Ⅱ期临床试验正在进行中，其初步结果显示：在31例可评价的患者中，22例患者获完全临床反应，6例患者获部分反应，中位反应时间为13个月。另一项正在进行的Ⅱ期临床试验的初步结果显示，CHOP联合地尼白介素-2对之前未接受过治疗的PTCL患者具有临床疗效，其总体应答率为90％(48)。该方案与CHOP相比，并不增加治疗相关的毒性。尽管地尼白介素在PTCL治疗中显示了一定的疗效，但其显著的毒副作用引起了人们得重视，其常见不良反应包括超敏反应、周围性水肿、白蛋白减少等。另一种单克隆抗体daclizumab(抗-Tac)能特异性识别IL-2R的α亚单位，后者在正常细胞表达极低，而在异常T细胞或T细胞白血病/淋巴瘤中有一定程度表达。目前有关daclizumab、耦联有抗Tac重组免疫毒素的daclizumab(含破坏的假外毒素)、⁹⁰钇标记的抗Tac的单抗对PTCL的疗效已进入临床研究(2)。

约30％的PTCL-NOS患者表达CD30，目前有几种抗CD30单克隆抗体亦已用于PTCL的治疗：如MDX-060(人源化抗CD30单抗)(49)、SGN-30(嵌合性抗CD30抗体)(50)等。两者在ALCL中都表现出一定的活性及很好的耐受性、治疗相关毒性小，但其在PTCL-NOS中的作用尚待进一步研究证实。

(2) 抗代谢药物

吉西他滨(gemcitabin)是一种毒性较低的嘧啶类似物，对各种实体瘤有效，最近有研究发现其对淋巴系来源的血液肿瘤亦具有活性。吉西他滨的作用机制主要是通过与天然胞嘧啶竞争，从而抑制DNA的合成及核糖核苷酸还原酶的作用(2)。一项有关吉西他滨单药治疗复发/难治性PTCL的研究结果发现：总反应率(OR)为60-69%，完全反应率(CR)为8-20%。由于多项研究发现吉西他滨单药在T细胞淋巴瘤中具有高度活性，许多研究小组开发了以吉西他滨为基础的联合治疗方案方案。Arkenau HT等采用GEM-P方案（吉西他滨，顺铂，甲基强的松龙）治疗16例已接受过其它方案治疗PTCL，11例有效，总反应率为69%(51)。在一组含有10例PTCL患者的研究中，吉西他滨联合长春瑞滨及非格司亭显现了高达70％的总应答率(52)。在一项大系列、复发的异质性群体霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤的研究中，该方案的总有效率为53%。一项包含有26例PTCL患者的研究表明，更强烈的方案CHOP-EG（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松、足叶乙甙和吉西他滨）用于PTCL患者的一线治疗是可行的。接下来平均1年的随访中，77%的患者仍存活；然而，其平均无事件生存期(EFS)仅7月，这表明大部分患者并未获得持续缓解(53)。为了正式验证这些治疗策略，西南肿瘤研究中心在一组进行一项成熟T细胞淋巴瘤的II期临床试验中展开了一项新的一线方案的研究，即PEGS（顺铂，足叶乙甙，吉西他滨和甲基强的松龙制剂）。在英国的一项临床研究中，16例患者接受了吉西他滨+顺铂+甲强龙的治疗，CR3例，PR8例。

喷司他丁、福达拉滨、克拉曲滨等嘌呤类似物可以和天然的嘌呤核苷酸竞争抑制DNA的合成与修复，从而抑制DNA的合成。此类药物对PTCL亦具有一定疗效。一项研究以喷司他丁单药治疗5例复发/难治PTCL患者，结果4例有效。此外，新的嘌呤类似物奈拉滨(Nelarabine)和Forodesine与嘌呤核苷酸磷酸化酶之间存在相互作用，因而对T细胞具有更高的选择性。奈拉滨主要用于T细胞性急性淋巴细胞性白血病的治疗，但肿瘤和白血病研究组B小组(CALBG)进行的一项该药治疗PTCL的临床试验中并没有发现该药具有明显疗效。尽管有报道显示Forodesine在CTCL治疗中取得了令人满意的结果，有关其对PTCL治疗的研究尚在进行中。脱氧胍嘧啶类似物506U78是阿糖胞苷G(Ara-G)的一种前体药物，曾作为单药用于PTCL的治疗，因总反应率低(仅10.5%)，且具有较强的神经毒性及较高的早期治疗相关死亡率，故未得到进一步的开发。

Pralatrexate是一种新的叶酸拮抗剂，与RFC-1有很强的亲和力，可增加酪氨酸多聚化，从而增加细胞的药物摄取率并延长药物在肿瘤细胞中的作用时间，从而提高肿瘤细胞内的药物浓度。Pralatrexate在一项Ⅰ-Ⅱ期临床试验中显示了一定疗效，该项研究中4例PTCL患者获得CR(54)。随后的研究进一步将Pralatrexate应用于24例复发/难治PTCL患者，50%的患者对治疗有反应，16例可评估的患者中有9例获得CR(55)。总体上，患者可以很好的耐受Pralatrexate的毒副作用。其剂量限制的毒性包括血小板减少和口腔炎，大部分口腔炎都可以通过补充叶酸和维生素B12得到缓解。另一个多中心的关于Pralatrexate治疗复发/难治PTCL的多中心临床Ⅱ试验刚刚登记完成，该试验纳入了100余例患者，如果该试验研究结果能够验证以前的试验结果，Pralatrexate有望成为FDA批准的第一个用于特异性治疗PTCL的药物。考虑到临床前研究发现Pralatrexate和吉西他滨具有体外协同作用，已有Ⅰ期临床试验联合使用Pralatrexate和吉西他滨。

(3) 组蛋白去乙酰化酶抑制剂

乙酰化的增加影响着多种基因的表达，去乙酰化酶调节核小体组蛋白和其他蛋白的乙酰化作用，而组蛋白去乙酰化抑制剂(HDACi)能抑制该酶的活性，进而调节靶基因的表达。除了组蛋白以外，HDACi还对细胞内许多其他物质具有广泛的脱乙酰基作用，这些物质包括转录因子、分子伴侣、细胞骨架蛋白等。研究表明：包括PTCL在内的多种恶性肿瘤都存在生长调节相关基因启动子区的异常组蛋白去乙酰基作用。因此，HDACi有望成为一类具有应用前景的治疗PTCL的新药。因HDACs类型多样，且每个类别中都含有多个家族成员，HDACi亦有不同类型，通常根据其活性及毒性作用范围对HDACi进行分类。Vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid)，是FDA批准的第一个用于肿瘤治疗的HDACi药物，在复发/难治的CTCL患者中具有约30%总反应率，其最常见的毒副作用为胃肠道不良反应及血小板减少，该药对PTCL的疗效尚待进一步评估(56)。Romodepsin(depsipeptide)，也是一种HDACi，最先在针对CTCL的临床Ⅰ期试验中显示出一定的疗效；NCI的Ⅰ期临床试验发现，Depsipeptide对PTCL具有一定疗效，随后的Ⅱ期临床研究将Depsipeptide用于治疗复发/难治的PTCL患者，结果发现总应答率为28%；一项Depsipeptide治疗CTCL的前瞻性多中心临床Ⅱ期试验目前已完成登记，而另一项Depsipeptide治疗PTCL的国际性多中心临床试验也正在登记注册之中。此外，另一种HDACi-Belinostat(PXD101)目前也已进入对CTCL及PTCL的临床研究阶段，其中一项正在进行的Ⅱ期临床试验初步结果表明：经Belinostat治疗的11例PTCL患者中，2例获得了完全反应(CR)、5例疾病无进展。值得引起注意的是，HDACi可引起QT间期延长，具有潜在的心脏毒性，但就目前已公布的临床试验的结果而言，该不良反应的发生率不到5%。而选择性HDAC抑制剂目前尚处于研发之中。

(4) 蛋白酶体抑制剂

蛋白酶体抑制剂，特别是硼替佐米(Bortezomib)在多种类型肿瘤中具有明确的抗肿瘤效应。硼替佐米具有抑制肿瘤细胞(包括髓系及淋巴系肿瘤细胞)增殖和/或促进肿瘤细胞凋亡的作用，这些作用可能是通过抑制NF-κB途径实现的，而PTCL-NOS中存在NF-κB信号通路相关多种基因失调，故近年来有研究将其用于PTCL-NOS的治疗。最近一项研究将硼替佐米用于复发或难治性PTCL-NOS的治疗，但目前仅10例患者入组，尚未得出最终结论(2)。

(5) 其它激酶抑制剂

激酶抑制剂已经用于淋巴瘤靶向治疗的研究，其中正在进行中的多个临床试验都纳入了PTCL患者。蛋白激酶C(PKC)、磷脂酰肌醇3蛋白激酶(PI3K)、AKT、mTOR、细胞周期素依赖性蛋白激酶(CDK)、Aurora激酶以及各种酪氨酸蛋白激酶的抑制剂目前正处于早期临床试验之中。SYK是一种酪氨酸蛋白激酶受体，表达于约94%的PTCL，且与t(5;9)染色体易位阳性的PTCL-NOS相关，故SYK有望成为一个特别有效的治疗靶点(6)。UCN-01(hydroxystaurosporine)是一种蛋白激酶C和周期素依赖性蛋白激酶的抑制剂，同时也可以抑制ALK，目前正处对ALCL临床治疗试验之中。

(6) 抗血管新生药物

研究表明，由VEGF及其它生长调节因子介导的血管新生与淋巴系统肿瘤发病相关，例如：VEGF-A高表达于AITL患者的淋巴瘤细胞及内皮细胞，且部分AITL患者对沙利度安治疗有反应。人源化的抗VEGF单克隆抗体－贝伐单抗也已用于AITL的治疗(57)。ECOG一项正在进行的临床试验初步结果表明：贝伐单抗、美罗华联合CHOP方案治疗B细胞淋巴瘤具有一定疗效、耐受性及安全性好(58)。尽管如此，沙利度安、贝伐单抗等抗血管新生药物及其与化疗的联合应用对PTCL-NOS的疗效尚未得到肯定的结论。

小结及展望：

PTCL-NOS是一组由多种不常见的临床病理综合征组成的疾病，其在形态学、免疫表型、细胞和分子遗传学及基因表达谱等方面无特异性，是一种排他性的诊断。PTCL-NOS预后较差，生存期短，不如侵袭性的B细胞淋巴瘤。多数情况下CHOP方案的疗效并不令人满意，迫切需要针对PTCL-NOS的特异性治疗方案。值得庆幸的是，多数医生和患者已逐渐意识到PTCL-NOS的治疗存在独特的挑战性，只有通过精心设计的临床试验，如新的联合化疗方案、HDT-ASCT、新的药物等，才能对这些新的临床方案或新的药物有更深入的了解，最终摆脱CHOP作为一线治疗方案的局限性，使PTCL-NOS患者的预后得到改善。