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邱立新 三甲
邱立新 主治医师
复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科

肺癌治疗现状和新进展

早期肺癌的诊断

美国全国肺癌筛查试验(NLST)入组了53000名烟龄30年的55-74岁的人群做低剂量螺旋CT筛查,最长随访时间为7年,发现低剂量CT组肺癌致死率降低了20%,整体致死率降低了6.7%(表1)。复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科邱立新

国际早期肺癌行动计划分析了完成NLST试验的21000例患者,不同的结节直径基线导致了不同的癌症诊断率。随着基线设为5.0、6.0、7.0、8.0、9.0mm的增加,诊断有效率分别下降了36%、56%、68%、75%。

相关的临床研究NELSON试验(丹麦、比利时随机化筛选试验)的敏感性为92.4%,特异性为90.0%,证明了有效病例检测的可行性。英国肺癌筛查试验对2028名患者随机进行CT筛查,发现536人结节直径>5mm,这其中的41人患有肺癌。该试验假阳性率为3.6%(表1)。美国放射学会(ACR)建议使用LUNG-RADS分类系统来标准化肺癌检测,这使得肺癌筛查管理比NLST用的方法更有效。

在美国,肺癌筛查已纳入公共及个人保险范围。随着筛查数量的增加及其费用的合理性,它已引起了广泛的国际关注,譬如中国和加拿大已制订了全国肺癌筛查指南。生物标志物检测同样广受关注,然而,深入的研究以改善筛查有效性虽然重要,但获益有限。为减少社保系统的财政压力,筛查与戒烟应同步提倡。

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 早期肺癌的治疗

推荐非小细胞肺癌(NSCLC)I-II期患者进行手术,术后五年生存率很高。大规模meta分析提示内视镜治疗在生活质量和生存率上优于开放性手术。围手术期化疗的meta分析发现IB-IIIA期病人有生存获益,HR减少到0.83-0.92,并且5年绝对生存获益5.4-6.9%。肺癌顺铂辅助治疗评价合作组的荟萃分析发现,对照组的5年生存率为87.7%。ECOG1505试验提示在早期未手术的患者中辅助bevacizumab治疗无明显获益。RADIANT研究提示辅助性EGFR-TKI厄洛替尼治疗未带来生存获益,然而其没有特异性针对EGFR突变人群。其它研究提示EGFR-TKI作为手术过的患者的辅助治疗无效。

I期NSCLC患者中有手术禁忌症或拒绝手术患者,高剂量的立体放疗会带来较高的局部肿瘤控制和低毒性,一些II期临床试验,提示局部肿瘤控制率5年>85%。

对于局部晚期NSCLC患者(IIIA-B1期)不适合外科切除、体力状况佳者,当今的标准治疗包括6周的胸部放疗辅以顺铂或卡铂的双药化疗。推荐的总放疗剂量是60-66Gy。多中心试验报道了中位生存期超过2年,5年生存率为15-20%。

晚期肺癌的治疗

NSCLC治疗的进步得益于通过不同技术平台的分子领域的进步,有特异基因突变的患者可以从靶向治疗中获益(表2)。上至69%的晚期NSCLC患者可能有分子靶点(图,表3)

 

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EGFR激活突变

EGFR突变

在NSCLC中,EGFR突变发生在10-20%的非东亚人群及40% 的亚洲人群,大多数为腺癌、年轻女性、不吸烟者。EGFR-TKI敏感突变最常见于19外显子(删除突变)或21外显子(L858R)。9个大型III期随机控制试验(RCTs)证实了EGFR-TKI作为EGFR突变NSCLC的一线治疗与化疗相比,可以改善PFS、ORR及QoF(见下表)。LUX-Lung 3 和LUX-Lung 6试验表明,EGFR-TKI与化疗相比,改善了OS;并前瞻性地探讨了阿法替尼针对不常见突变的效果;揭示了不同EGFR突变间治疗效果不同。

虽然二代TKI带来OS的明显改善,但其毒副作用大于一代TKI。因此,哪一个更适合一线用药尚未得知。LUX-Lung 7 研究提示,阿法替尼显著延长了PFS、ORR(见下表)。阿法替尼主要的副作用为腹泻(12·5%)、皮疹或痤疮(9·4%)。阿法替尼不会引起药物相关间质性肺疾病,但吉非替尼会。

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EGFR-TKI治疗后,几乎所有患者会产生获得性耐药而导致疾病进展。已证实的耐药机制包括:EGFR继发性突变、旁路激活、组织表型转化等。

T790M突变

T790M是最常见的EGFR继发性突变,发生在50-65%的耐药二次活检标本中。三代可逆性抑制剂AZD9291,对T790M阳性病人的中位PFS为9.6个月,因此已被FDA和EMA批准治疗该类人群。对于一线TKI治疗后未发生T790M突变者,通常采用基于铂类的化疗。

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一线TKI治疗疾病进展后应根据患者治疗失败模式进行下一步治疗 

T790M EGFR抑制剂研究发现了对三代TKI获得性耐药的新机制,包括C979S突变、HER2及MET扩增、MAPR激活。由于基因突变指导治疗的重要性及疾病进展中取得活检组织的困难性,基于外周血的突变检测正在迅速发展。T790M突变在外周血中检出的特异性为90–100%,敏感性为85–90%。针对T790M阴性耐药患者,TKI联合贝伐单抗、化疗及检查点抑制剂治疗正在临床试验中。肺癌脑转移往往预后不良,靶向EGFR的新药AZD3759和epitinib (HMPL-813) 对中枢神级系统的弥散性很好。

ALK重排

2007年发现的癌基因ALK重排及其相应的靶向药的发展,对肺癌治疗起到了很大影响。ALK驱动基因存在于2-7%的NSCLC中,中位诊断年龄约50岁,大多数为肺腺癌不吸烟者或轻度吸烟者。亚洲人更常见,50-60%为男性。免疫组化已获批作为其诊断方法。而值得注意的是,ALK融合与其它癌驱动基因互相排斥,如EGFR、ROS1和KRAS。治疗ALK阳性晚期NSCLC的基本药物包括crizotinib、ceritinib及alectinib。

Crizotinib靶向ALK、ROS1、MET。PROFILE 1007试验发现,在一线基于铂类化疗后的ALK阳性晚期NSCLC中,与培美曲塞或多西他赛相比,crizotinib显示出更长的PFS(7·7 vs 3·0个月),更高的ORR(65% vs 20%);PROFILE 1014研究表明,在未经治疗的患者中,与培美曲塞联合铂类化疗相比,crizotinib表现出与PROFILE1007一致的优越性--PFS(10·9 vs 7·0个月),ORR(74% vs 45%)。然而患者使用crizotinib后,1-2年会耐药,其中以中枢神经系统症状最常见。

在单臂研究中,alectinib和ceritinib已在未使用crizotinib的患者身上显示出明显的活性 (ORR: alectinib 93%,ceritinib 67%) ,PFS: alectinib 19个月,ceritinib 27个月。ALEX III期试验(NCT02075840)在未经治疗的患者中,对alectinib与crizotinib进行比较,一项名为J-ALEX的研究表明,与crizotinib 相比,alectinib更有效。

其它正在研发的ALK抑制剂包括brigatinib,X-396及PF-06463922。

NSCLC中其它活跃的突变

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TCGA报道的肺鳞癌(SCC)基因变异情况

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免疫治疗

CTLA-4与PD-1阻断剂的治疗原理

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抗体靶向的免疫治疗在很多恶性肿瘤上已获得早期成功,在晚期肺癌和其它肿瘤的治疗中已经起到了很大的作用(表4)。

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一些靶向PD-1受体的单克隆抗体(nivolumab, pembrolizumab) 或其配体PD-L1 (atezolizumab, durvalumab, avelumab)已应用于临床。这些药物的早期临床试验已证实在经治疗的晚期NSCLC患者中,14-20%表现出迅速且持久的反应,且生存率的改善显著。最主要的副作用是无力、疲劳、丧失食欲、恶心及腹泻。

 抗PD-1或抗PD-L1药物的临床疗效及安全性被4个随机临床试验支持,其中有代表性的2个是在经基于铂类化疗治疗的患者中比较nivolumab与多西他赛治疗效果--CheckMate 017试验和CheckMate 057试验。

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检查点抑制剂的获益主要限于PD-L1阳性肿瘤人群。Pembrolizumab在PD-L1表达细胞数≥50%的情况下,已被FDA批准作为二线及以上线的治疗。默克公司宣布一项达到终点的大型研究表明,在PD-L1表达细胞数≥50%的情况下,pembrolizumab与化疗相比,PFS和OS获益明显。

在一项包含所有NSCLC组织学亚型的II期试验中,atezolizumab与多西他赛相比,表现出明显获益。

整体的数据表明PD-1抑制剂倾向于在经过标准化疗的肺鳞癌中作为二线治疗,在非肺鳞癌中至少需要满足PD-L1阳性的条件。

在之前未经治疗的患者中,抗PD-1或抗PD-L1抑制剂的早期试验的结果喜人--在PD-L1阳性患者中1年生存期超过70%。几项试验正在比较这些药物联合铂类治疗方案作为一线治疗的效果。

晚期NSCLC患者的维持治疗

临床观察后4-6周期联合化疗已成为晚期NSCLC一线治疗的标准治疗。

目前为止,转化治疗策略(不同于一线治疗)培美曲塞联合厄洛替尼,或培美曲塞持续维持治疗改善了治疗效果,包括OS、PFS(表5)。一些研究提示维持治疗对PFS(HR 0·53–0·67)有显著影响,对OS(HR 0·85–0·88)有一定影响。虽有一定临床毒性,但维持了治疗病人的生活质量。转化维持疗法与持续维持治疗相比,在实际中不常用。

    一些影响实施维持治疗的因素包括肿瘤组织类型(培美曲塞仅用于NSCLC中的非鳞癌)、基因组学、对诱导的反应、患者体力状态(PS评分≥2,不能从该方法中获益)及患者的选择。

 

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结论

虽然肺癌是一种诊断时常为晚期,而且治疗方案没有什么进展的疾病,但是过去的十年在高危人群中的肺癌筛查和晚期患者根据分子亚型进行系统性治疗上取得了令人鼓舞的结果。期待这些患者进一步的治疗进展是通过更特异的靶向治疗、使用靶向特异性耐药突变的新一代药物,建立一个长期治疗途径。

此外,不断检测到新的分子靶点促进了新疗法的发展。对于非小细胞肺癌患者的许多亚型,未来联合治疗(使用靶向治疗或免疫治疗)可能是最终的治疗选择。

Hirsch FR, Scagliotti GV, Mulshine JL, Kwon R, Curran WJ Jr, Wu YL, Paz-Ares L. Lung cancer: current therapies and new targeted treatments. Lancet. 2016 Aug 26.

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