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邱立新 三甲
邱立新 主治医师
复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科

分子靶向药物引起的皮疹的预防与处理

随着对肺癌驱动基因研究的不断深入,靶向表皮生长因子受体(EGFR)的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)逐渐成为治疗晚期非小细胞肺癌NSCLC)的一种重要的治疗方式。它是目前用于治疗EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌最有效的分子靶向药物。突出代表有厄洛替尼(Erlotinib)、吉非替尼(Gefitinib)和埃克替尼(Icotinib)。尽管TKI在治疗NSCLC方面显现出很好的疗效,但也会产生一些副作用,包括皮疹、甲沟炎、腹泻、结膜炎、肝毒性以及间质性肺炎等(图1)。为了在情况允许时尽可能地继续维持TKI治疗使患者临床获益,我们需要及时处理好药物的不良反应。而我今天想与各位病友一起探讨一下EGFR TKI相关的常见不良反应之——皮疹的预防与处理。复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科邱立新

1. EGFR-TKI的主要不良反应。

一、分子靶向药物性皮疹的发病特点:

分子靶向药物性皮疹出现的时间集中在用药后的715天,其特点表现为散在性或融合性痤疮样的滤泡疹,主要分布于躯干、面部、颈部和头皮。皮疹出现的常见顺序为:头面部前胸后背颈项部腹部腹股沟会阴、肛周及四肢,其中多以头面部为重,且皮疹多较密集、体积大,四肢则分布较散在。

二、皮疹的预防和处理:

1. TKI的正确服用:

在表皮内,EGFR发挥着重要作用,例如:促进表皮生长、抑制分化、防止紫外线损伤、抑制炎症以及加速伤口愈合。EGFR TKI抑制EGFR后可影响基底层的角质化细胞的增生、分化、迁移以及黏附,这将导致皮肤毒性的发生。进食后TKI系统暴露量会增加,会进一步抑制EGFR,所以要在餐前1小时用或餐后2小时服用TKI以预防皮疹。

2. 日常皮肤护理:

除了选择正确时间服用药物之外,还可以通过日常皮肤护理来预防皮疹(图2)。包括尽可能避免过度使用肥皂而使用沐浴护肤品,同时还要避免日光曝晒,在户外时要使用防晒霜(防晒值30以上)且穿上保护性衣物,另外由于酒精制剂会导致皮肤干燥,还要注意使用不含酒精的滋润霜进行常规护肤

2.TKI的预防——日常皮肤护理。

3. 药物预防:

根据2014ASCO会议上的一项泛加拿大EGFR-TKI相关皮疹研究(III期研究)发现[1],预防性使用米诺环素可显著减少严重(3级)皮疹发生率,显著延缓皮疹发生的时间,提高患者治疗依从性。

米诺环素又称二甲胺四环素或美满环素,是一种广谱抗菌的四环素类抗生素。能与tRNA结合,达到抑菌的效果。米诺环素比同类药物具有更广的抗菌谱,具有抑菌活性。皮肤科常用于治疗痤疮患者,而米诺环素预防皮疹的主要原因为减少体内炎性反应,而不是抗菌。

皮疹的预防从使用TKI的第一天开始,一天两次,每次口服100 mg米诺环素,持续4周;之后每4周观察一次,直到出现皮疹并做相应的治疗。如果患者不能耐受标准剂量,可在医生指导下调整剂量。其严重(3级)皮疹发生率可从34.1%降低至9.5%,大大降低了皮疹的发生率。此外,预防性使用米诺环素可以大大延缓皮疹发生的时间,从12天延缓至17.4天。除此之外,需要根据皮疹的发生进行TKI药物剂量的调整,反应严重的甚至需要暂停TKI的使用(一定要由主管医生判定)

4.皮疹的处理

在泛加拿大EGFR-TKI相关皮疹研究中,研究者根据皮疹的严重程度分为4级,并对每级采用不同的治疗方法(详见图3)。无论几级皮疹,出现后均可局部使用2%克林霉素、1%氢化可的松软膏,一天两次。严重的需要暂时停用TKI(一定要由主管医生判定),并加服米诺环素,结痂破损局部使用2%克林霉素、0.1%曲安奈德软膏。

                                  图3. 皮疹的分级治疗方案。

由于TKI是一种特异性的分子靶向药物,只作用于肿瘤细胞,对周围正常组织、细胞的损害较小,尽管没有一般化疗药物的毒副作用反应,如恶心、呕吐和脱发等,但它有其独特的副作用,表现为全身皮肤黏膜的广泛性药物性滤泡疹。我们希望通过学习和了解TKI的不良反,尽最大可能减轻药物所致的副作用,避免皮疹的感染和减轻患者的不适感,让患者尽应可能地在舒适的环境中接受诊疗,尽量提高患者生活质量,延长其生存期。

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