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邱立新 三甲
邱立新 主治医师
复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科

靶向篇--BRCA靶点介绍、相关治疗药物及临床研究

作者简介

邱立新,就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科邱立新

在International  Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇,累计影响因子约300 分,其中第一或并列第一作者SCI论文40篇,累计影响 影子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。

靶点介绍

BRCA是人体的一种基因。BRCA基因全称是“乳腺癌易感基因”,包括两个基因:BRCA1和BRCA2。BRCA1及BRCA2基因发现于上个世纪90年代,分别位于第17号和第13号染色体,均为抑癌基因,其蛋白产物参与DNA修复等过程。已发现的BRCA1/2 基因变异有数千种,其中一些是明确的致病性突变。BRCA1/2致病性突变在人群中的发生率大约0.1%-0.3%,其在德系犹太人这一高风险的种族中发生率可达2.1%。它们的突变与乳腺癌和卵巢癌有着密切的关系。多项临床研究显示,携带BRCA1/2基因突变的女性不仅乳腺癌、卵巢癌发病风险增加,其他如输卵管癌、胰腺癌等发病风险也增加,男性罹患乳腺癌、前列腺癌风险增加。(注意:只是患癌风险增加,并不一定患癌!!!)

作为遗传性卵巢癌和乳腺癌密切相关的抑癌基因,其翻译的蛋白在双链DNA断裂修复中起重要作用。这个基因发生突变,使得其对肿瘤的抑制作用丧失,导致癌细胞的“野蛮生长”。

BRCA基因检测的意义在于

对于普通人而言,患乳腺癌的概率约为12%,患卵巢癌的概率约为1.3%。

而BRCA1基因突变者,乳腺癌的概率上升到55-65%,年纪轻轻就会得乳腺癌;卵巢癌的概率上升到39%。BRCA2基因突变带来的后果是类似的,乳腺癌的概率上升到45%,卵巢癌的概率则为11-17%

检测BRCA基因的意义不言而喻,简单总结起来有三个阶段性的意义:

1.对于高危人群而言,检测BRCA基因可以及时筛查肿瘤,也可以帮助预防肿瘤的发生。

2.对于已经确诊的病人而言,检测BRCA基因可以帮助判断预后,对于个体化的药物治疗具有一定指导意义,可以指导乳腺癌/卵巢癌患者靶向用药及化疗用药。

3.对于接受过相关治疗的病人而言,BRCA基因检测还可以帮助医生评估肿瘤复发的风险,以便于尽早的给予干预与治疗,提高患者获益。

目前正在进行的临床研究

(可入组)

试验标题

奥拉帕尼与恩杂鲁胺/阿比特龙对比治疗前列腺癌研究

适应症

转移性去势抵抗前列腺癌

试验目的

确定Olaparib与研究者选择的恩杂鲁胺或醋酸阿比特龙相比在BRCA1、BRCA2或ATM基因突变的mCRPC受试者中的疗效(根据rPFS评估结果)(队列A)

试验信息

试验分类: 安全性和有效性

试验分期: III期

设计类型: 平行分组

随机化: 随机化

盲法: 开放

试验范围: 国际多中心试验

目标入组人数:总体380人, 中国40人

主要入选标准

1 在开始任何研究步骤前签署知情同意书。

2 男性≥18岁。

3 组织学上确诊前列腺癌。

4 作为接受恩杂鲁胺或醋酸阿比特龙的候选者,记录的现有证据表明患有转移性去势抵抗前列腺癌,转移性状态是指至少具有以下一个特征:(1)骨扫描或CT/MRI扫描记录有转移性病灶。疾病扩展至局部盆腔淋巴结或局部复发疾病(如,膀胱、直肠)的受试者不具有合格性。

5 受试者既往在接受NHA(如,醋酸阿比特龙和/或恩杂鲁胺)治疗mCRPC时必须出现进展。进展由当地研究者判定。

6 随机分配前28天内血清睾酮水平≤50 ng/dL(≤1.75 nmol/L)。

7 既往未接受过去势手术的受试者必须正在服用并自愿在整个研究治疗期间继续服用促黄体生成素释放激素(LHRH)类似物(激动剂或拮抗剂)。

8 入组研究时在雄激素阻断治疗期间(或双侧睾丸切除术后)发生影像学进展。进展由当地研究者判定。

9 根据Lynparza HRR测定(见第5.7.1节和第5.7.2节)结果,肿瘤组织符合有资格的HRR突变。


目前正在进行的临床研究

(可入组)

试验标题

IMP4297治疗晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌

适应症

携带种系和/或体系BRCA1/2突变,既往接受过至少2线标准系统治疗的由组织学或细胞学确诊的晚期非粘液性卵巢上皮癌,输卵管癌或者原发性腹膜癌

试验目的

主要目的:受试者的客观缓解率。次要目的:客观缓解率、疾病控制率、临床获益率、无进展生存期、总体生存期、缓解持续时间;探索性目的:探索性描述IMP4297的PK特征。评估药物暴露情况与疗效和AE之间的关系,评估给药后的生物标志物变化及其与药物暴露和疗效终点的相关性,探索同源重组修复缺失、杂合性丢失与疗效的关系。

试验信息

试验分类: 其他

试验分期: II期

设计类型: 单臂试验

随机化: 非随机化

盲法: 开放

试验范围: 国内试验

目标入组人数: 国内试验100人

主要入选标准

1 所有受试者在开始研究相关操作前均需签署ICF;

2 ≥18岁由组织学或细胞学确诊的晚期非粘液性卵巢上皮癌,输卵管癌或者原发性腹膜癌的女性受试者;

3 由中心实验室确诊为胚系和/或体系BRCA1/2突变;

4 既往接受过不少于2线含铂化疗出现疾病复发或进展;

5 最近一次含铂方案治疗结束后≤6个自然月未出现疾病复发或进展(基于临床,CA125或者影像学判断);

6 根据RECIST v1.1标准,经独立的中心影像确认至少有一处可测量的病灶;

7 美国东部肿瘤协作组织体力状态(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status,ECOG PS)评分0-1分;

参加临床试验需提供资料:病理检查报告,CT/MRI报告单,出院记录(或门诊记录),查血单子等,具体可留言咨询邱医生。

邱立新
邱立新 主治医师
复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科
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