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屈传强 三甲
屈传强 主任医师
山东省立医院 神经内科

颈动脉粥样硬化性狭窄是导致卒中发生的主要原因之一

颈动脉粥样硬化性狭窄是导致卒中发生的主要原因之一(占卒中发生的10%-20%),对其治疗是多年来受全球关注的热点。传统治疗方法是内科保守治疗,但是十几年前的几个随机化对照研究显示颈动脉内膜剥脱术(Carotid Endarterectomy)在预防卒中的发生方面优于保守治疗,奠定了CEA作为颈动脉粥样硬化标准治疗方案的地位。这些研究包括:北美症状性颈动脉内膜剥脱试验(NASCET)、欧洲颈动脉狭窄试验(ECST)、无症状性颈动脉狭窄试验(ACAS)及无症状性颈动脉狭窄试验(ACST)等。山东省立医院神经内科屈传强

  虽然CEA能够有效预防颈动脉狭窄引发的的卒中,但是毕竟作为需全麻下进行的较大手术,这一方法也受到很多因素的限制,比如患者的年龄、心肝肾功能等等,在所有的CEA研究中,都剔除了类似这样的高危患者。

  1989-1990年,Mathias等率先使用Wallstent支架开展颈动脉狭窄病变支架成形术的治疗,Theron等首先使用Streker支架,1993年Diethrich等首先使用Palmaz支架行颈动脉支架术。在随后的十几年里,随着技术的改进和新材料的不断涌现,很多学者开展了颈动脉狭窄支架成形术(CAS ,Carotid Angioplasty with Stents)的研究。特别是保护装置的出现,降低了术中斑块脱落造成远端颅内血管堵塞的风险(从原来的5%降低到2%)。这些结果使得很多人对CAS充满信心,认为在很多方面、尤其是对不适合接受CEA治疗的病人,其甚至可以替代CEA。但是大部分的研究都不是随机化的前瞻性研究,CAS相比CEA究竟是否有着近似甚至更好的疗效,还缺乏循证医学的足够证据。为此,很多中心都开展了CEA和CAS的随机化对照研究,以求证明CAS有着与CEA相似的功效和危险性。国际上已经完成和正在进行的随机对照研究包括高危患者保护装置下支架成形术和内膜剥脱术随机对照研究(SAPPHIRE)、颈动脉内膜剥脱和支架血流重建试验(CARESS)、颈动脉和椎动脉狭窄支架成形术和外科治疗的研究(CAVATAS)、颈动脉内膜剥脱和支架成形术试验(SPACE)及颈动脉血流重建内膜剥脱和支架成形术试验(CREST)等。本文的EVA-3S研究即是一项这样的研究。

  SAPPHIRE (Stenting and Angioplasty with Protection in Patients at High Risk of Endarterectomy)是由公司资助的一个前瞻性的随机对照研究。该研究选择高危颈动脉狭窄的患者进行CAS和CEA的随机对照试验,术后30天的结果提示,CAS组的不良结果(5.8%)明显低于CEA组(12.6%)。其发表在新英格兰医学杂志的已经被广泛引用,甚至是不恰当的引用。我们应该发现,该研究纳入的大部分病人都是无症状的,只有少于30%的病人是有症状的。大约30%的以前接受了CEA和30%的接受过血管成形术的病人,研究后期观察到再狭窄,并再次治疗,但是实际上由平滑的再狭窄和粗糙的粥样斑块引发的栓子栓塞的几率是不一样的,而再次手术的风险认为是较高的,没有证据表明治疗再狭窄是有益的。该研究也不是完全的随机化,334例病人是随机分组,但有413例则不是。由于没有足够的病人进入研究,SAPPHIRE过早的结束,使得分组的分析缺乏足够数据,这也是一大遗憾。由于存在着诸多缺陷,尽管该研究是最早报道的大型对照研究,还是被很多学者批评其结论的可靠性,特别是研究者与支架和保护装置的生产厂家Cordis公司的密切关系。

  CARESS由国际血管内专家协会组织研究,随机对照CAS和CEA的治疗结果。这项研究显示,30天的卒中发生率和死亡率在两组患者中均为2%。这项研究1年的结果显示,两组差异没有显著性(CAS10%/CEA 13.6%)。结论是:在保护装置下的CAS,30天的卒中发生率和死亡率与CEA相同。与SAPPHIRE不同的是,在CARESS试验中不仅包括高危患者,而且还包含了所有的患者。

  CAVATAS (Carotid and Vertebral Artery Transluminal Angioplasty Study )涉及了24个医疗中心的504例有或无症状的颈动脉狭窄患者,对照CEA与有或无保护装置的CAS,初级的观察结果包括与手术有关的致残、致死和3年的再狭窄率。数据显示,两组患者的生存和卒中发生风险差异无显著性(致残性卒中和死亡率分别为6.4%和5.9%)。CEA组的患者脑神经麻痹和血肿形成的风险明显高于CAS组,而CAS组的再狭窄率较高。依据前期试验又设计了颈动脉随机对照研究(CAVATAS-2),来对比观察高危患者的两种治疗方法,到目前为止,大约只有300例患者人组,但还未得出结论。

  由德国卫生部资助的SPACE[8]是一个前瞻性、随机对照的多中心研究,观察1900例患者,人组的标准是患有严重症状性颈动脉狭窄(狭窄率超声诊断>70%,NASCET标准>50% ,ECST标准>70%),但目前还没有研究结果。

  CREST是对症状性颈动脉狭窄患者的CEA和使用保护装置的CAS进行的随机对照性研究,由美国卒中和神经系统疾病协会负责。这个试验涉及了北美的多个中心,设计目标是观察2 500例患者,当ACST研究结果发表以后,CREST研究纳入了无症状性颈动脉狭窄率血管造影>60%及超声诊断>70%的患者。该研究目前正在进行之中。

  在我国,CEA在临床上一直没有得到足够的重视,尚无大规模的临床研究报道。但随着CAS的开展,这一技术的应用愈来愈成熟。各个中心都发表了各自令人鼓舞的研究结果。我国卫生部于1992年组织了国家“十五”攻关课题,进行CAS和CEA的多中心随机对照研究(TESCAS-C研究)。这项研究由首都医科大学宣武医院牵头,包括第二军医大学长海医院等7家国内临床中心,初步的研究结果显示,6个月CAS和CEA总并发症相似(9.8%/10.7%)。

  今年10月份的新英格兰医学杂志发表了法国卫生部主持的EVA-3S (Endarterectomy versus Stenting in Patients with Symptomatic Severe Carotid Stenosis)研究的结果,令众多支持CAS的人感到迷惑,因为这是迄今为止第一个阴性结果的关于CAS和CEA随机化对照研究。

  这是一项公共基金资助的、随机化对照试验,纳入了法国20个学院性的研究中心及10个非学院性的研究中心。同北美症状性颈动脉内膜剥脱术试验(NASCET)研究一样,纳入的患者要求年龄18岁以上,在纳入前120天内曾有一侧半球或视网膜的短暂缺血发作,或非致残性卒中(或视网膜梗塞)病史,症状性颈动脉狭窄60~99%。在试验初期,规定狭窄程度达70%以上的患者进行手术治疗。随后(于2003年10月),由于内膜剥脱术被证实有益于狭窄程度在50~69%的患者,故将该标准改为狭窄60%以上。同侧颈动脉狭窄60%以上需经血管造影或血管超声及核磁共振血管造影(MRA)证实。

  出现下列情况之一的患者予以排除:改良Rankin评分大于等于3分(致残性卒中)、非动脉硬化性颈动脉疾病、严重的同支血管多发病变(颈总动脉近端狭窄,或颅内动脉的狭窄情况重于颈段)、曾因症状性血管狭窄做过血管再成形治疗、出血性疾病史、未得到控制的高血压糖尿病、不稳定心绞痛、存在肝素、抵克力得(ticlopidine)或氯吡格雷(clopidogrel)的禁忌症、预期生存期不足两年、研究前后30天内做过经皮或手术介入治疗者。血管造影对狭窄病变的显示情况并不作为选择患者的因素之一。

  同时适合两种治疗手段的患者被随机分配决定接受内膜剥脱术或支架术治疗。随机化工作由各中心完成,通过计算机随机生成一个数列,包括随机划分的2个、4个或6个患者为一组,且患者根据不同的研究中心以及狭窄的程度(狭窄≥90%或狭窄<90%)进行分类。

  尽管试验的目的是评价支架术的安全可行性,但观察到的结果提示支架术比内膜剥脱术带来的风险性更大。30天任何卒中或死亡的发生率,在内膜剥脱术后为3.9%(95%CI为2.0-7.2),而在支架术后为9.6%(95%CI为6.4-14.0),其相对危险度为2.5(95%CI为1.2-5.1)。绝对危险性增加了5.7%,也就是说每17例患者进行支架术即比进行内膜剥脱术多出现1例卒中或死亡。30天时致残性卒中或死亡的发生率,在内膜剥脱术后为1.5%(95%CI为0.5-4.2),而在支架术后为3.4%(95%CI为1.7-6.7),相对危险度为2.2(95%CI为0.7-7.2)(见表3)。支架术组在手术当天发生卒中的比例比内膜剥脱术组高(P=0.05)。

  该项研究最后得出结论:研究显示30天卒中或死亡的发生率,支架术后(9.6%)显著高于内膜剥脱术后(3.9%),相对危险度为2.5(95%CI为1.2-5.1)。此外,根据已观察到的主要终点事件的发生率,预计试验很难证实支架术的危险性不高于内膜剥脱术。

  EVA-3S研究是目前第一个结果为阴性的随机化对照研究,可以说对现在正大行其道的CAS来说是一个不小的冲击。该研究中对进行介入操作的医师没有严格的要求,尽管数据分析显示这与操作结果没有显著相关性,还是让很多人怀疑其操作的熟练程度大大影响了研究的结果。但是另一方面,这也未必不是一件好事。CAS是否能媲美、甚至代替CEA,并没有熏蒸医学的以及证据,还没有形成定论,不宜盲目扩大其应用范围,特别是在操作的熟练程度极大的影响着手术风险的情况下。

  EVA-3S研究的结果对目前的CAS热不啻于一针镇静剂,让大家能够冷静分析这一技术的利弊。虽然诸多的单中心的前瞻性或回顾性报道结果都很好,但毕竟不足以形成循证医学的一级证据,这些中心介入治疗医师的熟练操作以及谨慎的选择病人等因素是其乐观结果的基础。而且这项技术在实际应用过程中,也存在一些问题,包括手术适应证的选择、双侧动脉狭窄的处理方案、保护装置应用的风险、手术前后抗血小板聚集药物的使用、并发症的预防和处理方案等,都需要进一步的研究。

  颅内动脉狭窄是导致中风再发作的另外一个主要原因,美国每年有4万-6万新发作的中风患者与颅内动脉狭窄有关,占10-20%左右。文献报道亚洲国家颅内动脉狭窄是中风发作或再发作的主要原因。根据2004年中国脑血管病指南的推测,我国每年新发卒中患者200万,其中70%为缺血性卒中,而且缺血性卒中中30%-70% 与颅内动脉狭窄有关,因此,我国大概每年应该有40万-50万新发作的中风患者与颅内动脉狭窄有关,是美国的10倍。颅内动脉狭窄的原因还不是非常清楚,针对性研究报道不多。很多结论都是来自于假设或推断,直接的证据很少。有限的文献报道也认为中国人颅内动脉狭窄是中风发作的主要原因。宣武医院2001年5月-2005年5月1500例缺血性脑血管病病人血管造影分析显示,颅内动脉狭窄850例(56.67%),其中大脑中动脉狭窄250例,占整个颅内动脉狭窄的29.41%。

  病因方面的研究目前非常有限,可参考的资料不多,宣武医院的资料显示颅内动脉狭窄单纯伴有糖尿病者占27%,糖尿病合并高血压占39%,高脂血征占21%,原因不清47%,其中45岁以下患者原因不清者占78%。徐安定等通过对一组高血压患者伴有颅内动脉狭窄的患者研究表明血脂代谢异常是血管病变的危险因素,高TC、TG、LDL-C、Lp(a)、apoB水平,低apoA/apoB比值是促动脉粥样硬化因素。研究显示无症状性颅内动脉狭窄组病人血TC、TG、LDL-C、apoB水平明显增高,apoA/apoB比值明显降低。目前,对于国人颅内动脉狭窄患者系统的免疫学、血清生化学以及基因学方面的研究很少。

  颅内动脉狭窄自然机制研究方面的文献报道颅内动脉狭窄患者中风的发作率明显增高。EC/IC研究[5]显示大脑中动脉狭窄每年的中风发作率是7.8%。Thijs和Albers对52例症状性颅内动脉狭窄的患者的中风再发作给于了评价,研究显示29例(56%)患者在抗栓治疗(华发林、肝素或抗血小板药物)的过程中出现了TIA或中风再发作,而且29例中有15例患者(52%)在平均36天内再次发作,其中8例是大的中风发作或死亡。一些前瞻性的研究显示颅内动脉狭窄是导致卒中复发的得重要原因[15-17],研究结果显示,平均每年病死率和病变同侧卒中发生率分别为4.7%-17.2%和3.1%-7.6%。虽然这些研究由于样本量太小和样本选择的偏倚,不可避免的存在诸多局限性因此进一步研究颅内动脉狭窄的自然机制非常必要。

  对于颅内动脉狭窄引起缺血性卒中的机制目前有4种假设:(1)狭窄造成低灌注:当狭窄程度较高时,侧支循环不能代偿,远端血流降低,此时脑血管自动调节功能使血管反射性扩张,同时脑实质也会主动增加从血液中吸取的氧气量,以维持脑正常代谢功能,一旦这种代偿不能维持脑的代谢需求就会发生卒中。这类患者非常适合采用介入治疗。(2)斑块破裂引起狭窄部位血栓形成:原来存在的斑块破裂,粗糙的斑块内面、脂质核心等都是形成血栓的促进因素。这类患者可接受抗血栓、调脂等治疗预防血栓形成、稳定斑块,急性发病者可行溶栓治疗。(3)斑块部位栓子脱落造成远端栓塞:破裂的斑块内容物或斑块部位的血栓都可脱落成为栓子栓塞远端血管。这类患者发病急促,可接受溶栓治疗。(4)斑块部位小的穿支动脉闭塞:Willis环附近发出很多中央支动脉供应脑深部结构,如丘脑、基底核等,基底动脉也有穿通支供应脑干,穿支动脉起始部位附近病变很容易累及其开口处造成闭塞。这类患者在接受介入治疗前也需要仔细检查以免治疗后闭塞穿支开口。

  与外周血管和冠状动脉粥样硬化一样,颅内动脉粥样硬化的药物治疗首先主要是控制危险因素,如抗血栓药、他汀类降脂药、血管紧张素转换酶抑制剂等。抗血小板治疗和抗凝治疗是最常用的治疗方法,其中阿司匹林和华法林是最常用的药物,两种治疗方法在临床上一直存在着争议。

  WASID研究(Warfarin vs aspirin for symptomatic intracranial disease)是一个研究颅内动脉狭窄药物治疗的经典的研究,该研究包括2个内容来评价华发令和阿司匹林对颅内动脉粥样硬化性狭窄的治疗。第一个研究是回顾性分析所有研究中心的1985-1991年经造影证实的颅内动脉狭窄患者,这些患者的症状性颅内动脉狭窄大于50%,在内科医生的记录中使用阿司匹林或华发令有效。在平均随访的14.7个月的随访中,在华发令治疗组有8.4%的中风发作或死亡,而阿司匹林组在平均19.3个月的随访中大中风的发作或死亡率是18.1%。其中9%在同一血管区域。在后循环组的100例患者平均随访13.8个月,在基底动脉狭窄区域每年的中风发作率适10.7%,椎动脉系统发作率是7.8%。根据这一回顾性分析研究研究组设计了随后的多中心、随机双盲对照研究(华法林阿司匹林之后症状性颅内动脉狭窄研究,这一研究由北美59个中心参加,时间1998-2003,入选的患者均经血管造影证实颅内动脉狭窄程度大于50%的TIA或轻度卒中患者,接受华法林(INR控制在2.0~3.0)或阿司匹林(1300 mg/d)治疗。但是,由于华法林存在的安全性问题,在治疗569例患者后(平均随访1.8年)提前结束了这一研究。初步研究资料显示,在阿司匹林治疗组,在狭窄血管区域年中风发作率是12%,在华发令治疗组是11%。从研究的观察终点(缺血性卒中、脑出血和其他非卒中的脑血管因素的死亡等并发症)来看,阿司匹林与华法林的效果无显著差异(22.1% vs 21.8%);虽然缺血性卒中的发生率相近,但华法林组心血管事件的发生率显著高于阿司匹林组,这也是研究提前终止的原因之一;阿司匹林组与华法林组病死率分别为4.3%和9.7%,有显著差异,但是这种差异却主要是由非血管性因素造成的;两组的出血率分别为3.2%和8.3%,有显著性差异;华法林组INR低于2.0的缺血性卒中和重大心血管事件的发生率比2.0~3.0者高,而高于治疗标准则发生出血的危险性增高;使用抗凝药的剂量难于精确掌控,INR变化大。鉴于此,研究组的结论是在颅内动脉狭窄的治疗方面阿司匹林的疗效优于华发令,但是两者的疗效都不是十分满意。宣武医院正在进行的一项单中心非随机对照的前瞻性研究正在进行中,初步结果显示显示,对于年龄较轻的非动脉粥样硬化性狭窄,如果侧枝循环较好,抗栓治疗仍然有效,而且预后较好,目前共有57例患者随访时间2个月-4年,没有中风再发作。

  颅内动脉狭窄患者的手术治疗主要是颅内外搭桥手术(Extracranial to Intracranial Bypass,EC/IC)。1985年,EC/IC搭桥手术研究小组公布了其前瞻性国际多中心研究结果[5],这项研究共纳入患者1377例,试图证实搭桥手术对颅内动脉狭窄或闭塞的疗效,但是各个小组的结果都证实无效,尤其是大脑中动脉组。因此,至今国际上没有对颅内动脉狭窄的手术指南。许多学者认为,以往研究的设计存在很多不足,值得注意的是研究组没有很好地评价低灌注性血流动力学性TIA或中风发作。建议重新评价搭桥手术的效果,搭桥手术又重新进入神经外科医生的考虑范围。

  近年来发展的血管内治疗技术为颅内动脉狭窄开辟了新的治疗方法,由于颅内动脉狭窄占适国人中风发作的主要原因,所以对于颅内动脉狭窄的血管内治疗研究在最近的几年中非常迅速。国内几个大的中心的病例数都在300例左右,但是随访工作非常不理想,很难得出一个能被公认的结论,没有统一的规范性治疗方案,缺少多中心随机对照研究,2004年由中国医师协会神经内科分会、中华医学会神经内科分会脑血管病组以及中华医学会神经外科分会介入治疗组组织全国相关专业20多位专家经过讨论,初步制定了颅内动脉狭窄的初步规范,但由于缺少循证医学的证据以及符合国情的推广平台,执行过程仍然不理想。

  美国介入和神经放射学会2005年发表了关于动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄血管成形和支架术声明,通过对文献回顾提出对于大于50%的动脉粥样硬化的颅内动脉狭窄在内科保守治疗无效的情况下可以选择血管成形术。美国06年中风指南也建议血流动力学异常的颅内狭窄患者,药物治疗(抗栓剂、他汀类药物、其他危险因素的治疗)不能缓解症状时,血管内治疗(血管成形术和/或支架置入术)的有效性还不肯定,但是可以进行进一步的研究。

  Hankey等[19]对目前全世界颅内动脉狭窄成形术作了回顾性评价分析,在总结了总共 79相关篇文章,使用支架或单纯使用球囊扩张总的围术期的并发症是7.9% (95% CI, 5.5% to 10.4%), 围术期死亡率是3.4% (95% CI, 2.0% to 4.8%), 围术期中风发作或死亡率是9.5% (95% CI, 7.0% to 12.0%),在系统回顾研究中,发现没有一个真正的与药物治疗对照的随机对照研究,这就限制了对这一新技术的循征医学评价,

  到目前为止,对于颅内动脉狭窄的血管成形研究的随即对照研究有2个,第一个是研究是SSYLVIA(Stenting of Symptomatic Atherosclerotic Lesions in the Vertebral or Intracranial Arterie),这是一项多中心前瞻性研究,研究评估了一种新的支架(Neurolink,Guidant,Menlo Park,CA,USA)的安全性和可行性。这种支架是专为治疗颅内动脉粥样硬化狭窄设计的。该研究的技术成功率很高,术后30 d?和1年时的卒中发生率分别为6.6%和13.1%,且没有死亡病例的报道。该研究的另一大贡献是对再狭窄程度和其他潜在的与临床症状和风险相关因素的评价,提示6个月后可能再狭窄的危险因素包括糖尿病、术前血管狭窄严重、术后残留狭窄大于30%。颅内动脉再狭窄发生率与冠状动脉和外周血管相似,但是大多数(61%)再狭窄病例无临床症状。但是其缺点也不言而喻,这是一个公司资助的研究,大多数病例为椎动脉起始段的狭窄,根据国内资料,椎动脉起始段再狭窄率明显高于颅内动脉,所以不能代表整体状况,再狭窄率高的另外一个原因是该支架不是药物洗脱支架。

  另外一个随机对照研究也是公司资助的研究,是一项前瞻性非随机多中心研究,用自膨式支架治疗重度有症状内科治疗无效的颅内动脉粥样硬化狭窄病例。这一研究的目的是为了评价新的为治疗颅内动脉粥样硬化狭窄设计的自膨式支架的安全性以及操作系统的性能。目前已有45例患者纳入该研究,技术成功率达100%,长期预后随访仍在进行中,但是该支架系统需要预扩张,增加了操作的风险,而且价格昂贵。

  最近,法国多家医院一个前瞻性的多中心研究(GESICA 研究)该研究涉及共102例患者,只有有效的血管危险因素控制和抗栓治疗失败后接受血管成形术,随访时间36个月。其中 27.4% 的患者在临床上存在血流动力学性梗塞,在平均随访23.4 月中, 38.2% 的患者出现缺血性发作,其中中风发作13.7% , TIA 发作24.5%。而对于血流动力学性严重狭窄的患者60.7% 在供血动脉区域有中风的再发作或TIA发作。28例患者接受了血管内治疗,围术期的并发症发生率是14.2%. 与血管有关的死亡率是 8.8%. 总的说来,即使有很好的内科治疗,在狭窄动脉供血动脉区域2年内的中风发作率是 38.2%. 其中严重的血流动力学性狭窄的中风发作率更高。由经验丰富的的医师实施的血管成形术可以有效地预防中风再发作。

  由于颅内动脉狭窄的复杂性,前后循环的发病机制、临床归转以及技术的复杂性可能存在着差异,宣武医院从2003年6月开始单中心前瞻性研究,目前已经完成69例年轻的(平均年龄42岁,33-57岁)大脑中动脉狭窄患者,狭窄程度均大于70%,临床发作与狭窄血管相关。其中内科药物治疗47例,内科治疗失败者接受血管成形22例,平均随访27个月,初步结果显示内科治疗组患者,总中风发作10.53%(包括TIA中风或发作),而血管成形组患者2.56%, 围术期并发症 3.15%, 再狭窄率9.37%。从初步结果看血管内成形术可以降低中风的再发作率。

 

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屈传强
屈传强 主任医师
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