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陈国武

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主任医师 
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医学科普

环境因素与男性不育

发表者:陈国武 2583人已读

       在过去发表的许多文章都提出了这样一个严峻的问题:世界范围内,无论动物还是人类的精子数量都在下降。工业和环境污染物如雌激素、热、各种化学物品以及电子和辐射能量对生殖系统都有损害。国家职业健康研究所(NIOSH)和Health Registry of Toxic Effects of Chemical Substances列出了104,000多种理化因子,其中95%并未就其对生殖系统的影响进行过研究。尽管如此,NIOSH还是列出了10类国家职业病或职业损伤可造成不育症。由于对这些因素所知甚少,我们就更应该去研究并在工作中避免这些潜在的生殖系损伤。复旦大学附属妇产科医院集爱遗传与不育诊疗中心陈国武

       环境因素对生殖系统所造成的改变可分为二类:生殖毒性和发育毒性。

       生殖毒性:所发生的副作用直接作用于生殖系统的称之为生殖系毒性。男性生殖系统可直接(如睾丸损伤可直接导致精子产生减少或改变)或间接(如通过神经内分泌系统影响激素平衡并导致睾丸衰竭)受到影响。这些毒副作用可表现为性行为的改变、不育症或妊娠结果的变化等。

       发育毒性:所发生的副作用作用于发育过程,这可能是由于父母在妊娠前就接触这些有害因素,或在出生前及出生后性成熟期接触这些有害因素所致,这称之为发育毒性。这些副作用的后果人们研究的很少,并且难以进行证实,这些后果主要包括流产、遗传异常的增加及儿童恶性肿瘤发病率的增加等。经典观念认为这主要影响女性,现在认为与男性也有关系。

证据的说明

       确定暴露于某一特定因素是十分困难的。通常,我们希望能了解暴露时间长短及持续多久,但这个信息不容易取得。另外,工作者可同时暴露于多种因素,这使得区分各种因素的影响十分困难。由于这些因素对人有害,这使得前瞻性临床试验不可能得以开展,所以,试验设计最好采用案例分析和交叉试验或Cohort试验。

       有些时候,那些已发表的文献并不能阐述临床相关性。当对这些数据进行回顾性分析时,分析者必需清楚这些研究不可避免地存在片面性。这些分析方法上存在一定问题,包括与暴露量有关的回顾偏差,以及与生活方式相关因素之间的混淆(如吸烟与饮酒)。另外,对这些有害因素进行统计分析时经常会发生混淆,结果也不尽人意,因此,研究者往往无法通过大量的历史资料来将某一因素作为危险因素加以研究并得出某一明确的结果。

       虽然许多职业暴露已在动物实验中证实对男性生育力有影响,但由于生殖功能和代谢存在种族差异,这些推论应用于人类却十分有限。为阐明目前现有的关于环境毒物和环境暴露的资料,本综述将侧重于职业环境中有关因素的类别和它对生殖系统的作用(表1)。

物理因素

       让我们从物理因素开始,如热、离子辐射、非离子辐射、电磁场(EMF)和微波、噪声和全身振动开始

热   在1941年,McLeod和Hotchkiss首次发现温度升高对精子发生有有害影响。在最初的资料中,这些作者用高温柜子诱使6名健康男性产生高热。他们发现3周后受试者精子数量明显下降,平均持续50天。于是,热水澡被认为是不育的可能原因之一。也有一些报道发现户外工作者的精子密度在夏天出现减少的现象,这支持环境高温可损伤精子发生以及可能会影响附睾功能的理论。

从事高温职业的男性,如面包师、厨师、焊接工、消防员、制陶工及铸造工等,可暴露与高水平的热辐射之中。生精功能变化是由于暴露于热环境中所致,还是在正常工作条件下的睾丸功能障碍所致仍是一个有争议的问题,但在不同的缺乏对照的研究中,这种观点常被引用。

Rachootin和Olsen进行了一项病历对照研究,与生育组对照后发现热环境的职业暴露应分为二部分,如焊接工人不仅暴露于热辐射之中,同时还暴露于有毒气体之中。为评价热环境的单独影响,Blonde让焊接工戴上面具工作6周后分析精子的变化,并发现他们的精子形态有显著的并且是可逆的变化。正如研究人员所提出的,研究的设计必需使研究对象暴露于高水平的热辐射之中。这也暗示了在这个研究中,焊接工的职业环境温度比通常高,因此,结果不能代表整个焊接工群体。

在一项苏格兰国家进行的父亲职业为制陶业的研究结果及低体重儿和早产发生率增加更应引起人们的注意。Kline及其同事也发现了随着男配偶在热环境暴露的增加,自然流产也增加。但Lindbohm及其同事却发现男配偶中等程度暴露于热环境与流产之间无显著相关关系。

这些数据表明高温可改变生精功能,并应避免过度暴露于热环境中。为明确低体重新生儿、早产和自然流产是否与男配偶在热环境暴露增加直接相关(这暗示精子的部分基因受到损害),我们还需要更多的数据。

离子辐射   在人体中,睾丸是对辐射最为敏感的组织之一。从接受放疗的患者中,我们可得到许多有关这方面效应的信息。剂量低至2Gy(200rad)的对睾丸的直接辐射就足以损伤生精功能,并需要18个月来恢复。当剂量增至6Gy时,恢复期需要5年。似乎只有高剂量的辐射才会使Leydig和Sertoli发生改变,并且损伤的程度与辐射剂量和持续时间相关。在老鼠动物实验中也发现在低剂量x射线照射过的老鼠精子尾部微管受到损伤。

据Gardner及其同事报道,在核电站工作并受到外照射的男性,其子代患白血病的数量比预计的要高。事实上,如果这些父亲在怀孕前就受到外照射,他们的子代患白血病的机会是正常人的7~8倍。但这些结果还没有被其后的研究证实。

Oxford Survey of Childhood Cancers未能发现父亲在妊娠前6个月暴露于离子辐射于子代患肿瘤之间的关联。相反,他们发现儿童肿瘤与在工作环境中父亲可能暴露于未封存的放射性核素(如化学家、核电站工人等)之间存在相关关系。

父亲受到辐射于自发流产及早产发生率之间相关甚微。另外,一些研究并未发现出生缺陷发生率的升高与之有关。放射保护措施、现代射线护罩和监测技术及措施已能有效减少工作人员的暴露程度。目前缺乏在现代保护措施下有关辐射暴露的新的数据。

非离子辐射   职业暴露于非离子辐射(如微波、EMF等)被认为是降低男性生育力的可能原因之一,但证据尚有争议。

       无线电频率辐射通过细胞热(cellular heating)机制发挥作用。睾丸组织对这类能量及非热生物效应十分敏感,如EMF作用及分子激发效应等。

电磁场及微波   暴露于电磁场(EMF)中是一件常见的事,电磁场来源主要有无线电、电视、磁共振影像设备、输电线、电热毯及电热水床等。

       在1965年,Lancranjan边的Drogchicina市报到了一个暴露于EMF中超过5年的样本数达1000例的研究。据他们报道,性欲下降十分显著,并认为这是衰弱综合征的一部分表现。同时,一些研究也指出,与其它行业相比,在无线电企业中精子密度下降的员工比例更高,但也有一些研究不能证实这种关系。一些病例对照研究认为EMF与儿童肿瘤(如白血病或中枢神经系统肿瘤)之间存在关联。由于实验设计不同,这些研究存在一定的偏见,因此,从这些研究中不能得出一个结论性的结果。

       微波是一种频谱在300~30,000MHz间的电磁辐射,它不仅仅用于通讯,也同时用于一些橡胶及塑料制造业,以及一些制陶业和皮革加工业。在1975年,Lancranjan及其同事研究了31例长期暴露于微波中的技术员,并发现70%的研究对象存在性欲变化,74%的研究对象存在轻度的精子密度和活动力下降,但形态正常。在中止暴露于微波中3个月后,精液指标有所改善。

       有一些研究试图确定父亲从事军用雷达工作与子代Down’s综合征发生率增高之间的关系,但最终以失败告终。     现在,已没有证据证明非离子辐射影响男性生育力及对子代造成有害影响。

噪声和全身振动   已证明噪声可造成许多不同的躯体效应,包括血管收缩和肾上腺激素分泌增加(提示发生应激反应),这可诱发肾上腺激素释放激素分泌增加,并由此导致垂体释放促性腺激素减少。

       拖拉机、卡车、公交车等地面移动工具驾驶员及直升机驾驶员的工作环境可导致全身振动。一些研究报道了工业用及农用车辆驾驶员精液质量下降,但是由于存在一些复杂的混淆因素(如吸烟及阴囊温度升高),所以不能确定精液质量下降与机械振动之间的直接的、单独的关系。前面所提到的丹麦的研究同时发现:那些自称工作环境噪声很大的男性患不育症的机会轻度升高。由于资料的局限性,从中无法得出结论。

表1 影响因素的类型及种类

因素

生殖

发育

物理因素

++

 

离子辐射

++

±

电磁场和微波

±

±

噪声和全身振动

±

 

化学因素

杀虫剂(Dibromochloropropane)

+++

±

重金属

++

±

麻醉气体

NE

±

有机溶剂

+

±

环境中的雌激素

±

±

化学试剂

现在我们看一下杀虫剂,金属,麻醉气体,有机溶剂,和环境中存在的雌激素对生殖健康的影响。

杀虫剂   (DBCP)以它对男性生殖系统的毒性作用而闻名。作为一种高效杀线虫药,DBCP曾作为一种熏剂广泛用于多种植物,直到1977年,那时因为确定它与不育有关,在美国被禁用。这种化学品通过几种方法以液相起作用,它一旦进入土壤,象熏制一样挥发。它可经皮肤和肺进入人体。DBCP的毒理未明,有人认为是它产生的代谢产物直接作用于生殖细胞,抑制了精子生成。DBCP对Sertoli和Leydig细胞的作用较对生殖细胞的作用小。1999年开始的这项研究源于越来越多的在Lathrop, Calif的一家DBCP加工厂的年轻男性抱怨生殖能力受到损伤。那里有25个男性接触DBCP,其中九个发现无精症。

同时,在与美国人首先认识DBCP的作用的相同时期,Potashnik和同事报道了在以色列一家生产厂的类似情况。自那时起这些以色列人一直被随访。17年以后发现,那些自最后一次接触DBCP后五年内没有恢复的病人此后也没能恢复。其他一些发表的研究结果显示停止接触后,睾丸功能恢复得很好,尤其是尚未出现无精症的。另外,Leydig细胞水平的损伤(如LH升高)可能表示睾丸损伤不可恢复。

chlordecone (Kepone)(一种氯化碳水化合物类杀虫剂)表现出雌激素样作用,而ethylene dibromide也显示能改变人和动物的精液质量。此后,这些化学产品从工业市场上消失了。

另一个广泛讨论的话题是越战老兵接触Agent Orange。这种试剂被广泛喷洒于谷物以使之落叶,是战争期间应用最广的除草剂。它被chlorinated dioxins污染过,而后者显示能诱导动物睾丸生殖上皮的结构改变。有几项研究致力于阐明Agent Orange对与之接触的老兵的生殖系统的可能影响。

Aschengrau和同道在一个做得很好的病例-对照研究中研究了接触到Agent Orange的老兵。这些研究人员没有发现男性在越南参与军事行动与他们孩子的重大先天畸形,死产,和新生儿死亡有什么联系。他们确实发现一些小畸形与之有正相关。就象这研究注意到的,应小心解释这些资料,因为对先天缺陷的评估只是基于少量病例而且可能受母亲方面的因素或生产过程中接生者的问题影响。

重金属   男性生殖系统严重铅中毒的结果可致精子生成过程变化和生育力降低已广为人知。关于铅的作用机制,有研究显示是对睾丸的直接作用,包括睾丸纤维化和精子生成减少,还有对下丘脑,垂体轴的直接作用。已发现接触铅的工作环境有油漆,铅电池,和印刷工业。尽管低剂量铅的影响仍不明了,在某些职业,有证据表明在通常可接受的血铅水平时精液质量即有所改变。父亲接触铅和怀孕后变化的关系还不清楚,可能是染色质诱导不稳定的结果。

动物研究显示钙也有作用但只是在接近致死剂量时。钙似乎可致生殖细胞损伤和通过直接作用于睾丸动脉循环使睾丸坏死。目前还没有职业相关钙接触浓度对人体毒性的研究。

其他对动物有毒性而在人类其作用仍有争论的金属包括汞,它用于电子器具,温度计,涂料,齿科汞合金的生产,还有硼,存在于玻璃,肥皂,化妆品生产和皮革上光,以及在一些特殊的杀虫剂中。

麻醉气体   手术室工作人员可能会接触到“二手”麻醉气体,主要有氧化氮和氟烷。有证据表明暴露于氧化氮的老鼠精子计数减少,而暴露于氟烷时染色体异常的比例增加。有报道说麻醉医师的妻子自发流产率增高,孩子出生时缺陷的比率也稍有增加。这些研究的特点,主要是对反应不稳定水平的调查,很难建立起合理科学的偶然联系。

有机溶剂   这类溶剂中有很大一部分用于化学和电子工业。

应特别关注glycol ethers,这是广泛用于涂料,印刷墨水,和涂料稀释剂的一类有机溶剂。一些研究人员已在动物身上研究了这些溶剂的作用。最敏感的靶细胞是原始精母细胞分裂粗线期的早期和晚期,但大剂量时也会影响精原细胞。

对老鼠的研究提示两种代谢产物对大多数精原细胞有毒-methoxyacetic and ethoxyacetic acid。同样的代谢物在实验条件下进行了人体研究,发现它们的半衰期较其他代谢物更长。这个发现提示在重复的接触中,这些代谢物聚集成更高的浓度,结果产生更深刻的效果。Welch和同事研究了73个接触glycol ether的造船油漆工并把他们与40个非接触者进行比较。他们发现在接触人群中少精症和无精症的比例较高,但联系的强度不明显。

苯,用于石油精炼的一种芳香碳水化合物,已被证明可致小鼠睾丸萎缩,少精症和精子畸形。关于自发流产的危险性及出生时缺陷的发生,其他对石油精炼和油站服务人员的研究报道有相反的结果。

总体上看,有关这些溶剂有害于生殖系统作用的证据较为软弱,从中不能得出确切的结论。

环境中的雌激素   对人类健康有危险的激素调节污染物和其他环境中的化学品近来成为媒体热烈讨论的焦点。这种兴趣来源于一些研究,表明过去50年里雄性生殖道先天缺陷的发生有所增加,有男性精子计数减少的报告,也有报告说1980年一场DDT喷洒之后,弗罗里达的Apopka湖中的鳄鱼阴茎变小。这些提示环境中雌激素和其他污染物对人类生殖系统有严重威胁。

这些环境中雌激素的类同者,也称为外来雌激素,能活化雌激素受体,引导产生类似内源性雌激素的刺激。有些病例中它们可抑制受体反应。此外,环境中的雌激素也可通过其他与活化雌激素受体无关的机制影响雌激素的活动。循环中的性激素主要与白蛋白结合或与性激素结合球蛋白结合,这样减少了其血浆中的有效游离浓度。相反,外来雌激素与运载蛋白的亲和力低,在血浆中浓度相对较高。增高的外来雌激素血浆浓度可能影响类固醇生成酶的活动和产生,并且改变内源性雌激素的合成率和代谢。

自然饮食中的雌激素和合成化学污染物是两种主要的外来雌激素。大体上,这些化合物的雌激素作用较弱,与内源性17-estradiol相比,其活性和结合力约低10到1000倍。

饮食雌激素是在植物或真菌污染过的储藏的谷物中自然产生的。这些东西包括lignans, mycoestrogens, and the phytoestrogens。

高纤维食物,包括谷糠,全谷粒,水果,豆类,蔬菜和含油种子,它们含有植物雌激素和lignans。资料提示食物中雌激素对人类生育的可能影响还知之不祥。

合成雌激素可见于杀虫剂,除草剂(其中一些上面已提到)和它们的代谢产物(dioxin, DDT, and p,p’-DDE, and related chlorinated pesticides, Kepone, dieldrin, dicofol, methoxychlor),一些PCBs,一些多环芳香碳水化合物,ploychlorinated dibenzodioxins and alkylphenolic compounds.

此外,一些化合物如从实验室塑料器皿,食物生产和包装过程中所用塑料中释放出来的nonylphenol and bisphenol也类似雌激素。

如此一来,环境中的化学品(自然产生和人为的)可能与内分泌系统相互作用,从而导致雄性生殖功能的改变。尽管如此,因为在母体内接触高剂量母体diethylstilbestrol (DES)的男性,其精液质量或生育力没有明显降低(尽管生殖器畸形越来越多),目前还很难想象在普通人群中,接触环境中微弱的雌激素类物质将导致精子数减少。

结论

综上所述,有证据显示在工作场合中发现的物理或化学试剂对雄性生殖健康有害(表2)。其关联的强度视研究的试剂而定。对DBCP,热,离子辐射,重金属,和一些有机溶剂,很多研究支持这种关联。能否恢复根据试剂的类型,接触时间的长短和程度。对雄性接触这些试剂和他的后代发育的影响,因为根据目前研究的质量及它们所报告的相反的结果,现在很难得到什么结论。

 

表2   有危险的工作

电焊工

驾驶员(工用和农用机械)

农业工作者

油漆工

印刷长工人

电子工业工作者

污水处理工作者(?)

消防队员(?)

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发表于:2013-03-16 09:31

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