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杨全英
杨全英 副主任医师
丰城市人民医院 妇科

【转载】激素替代治疗该何去何从?

       妇女在围绝经期常出现很多症状,例如潮热、关节疼痛、骨质疏松、心血管疾病和性功能障碍等问题,以及易怒、抑郁、焦虑,健忘和精神不集中等。这些症状可对她们今后的老年生活和健康造成很大伤害。丰城市人民医院妇科杨全英
  在最初的激素治疗(HT)中,发现单独使用雌激素有引发子宫内膜癌的风险,于是出现了激素补充治疗的第一次低谷。在加用孕激素后,子宫内膜癌风险明显减低,且对心血管疾病具有保护作用。但在2002年以后发现,雌激素加孕激素增加了乳腺癌等其他癌症的发生风险。随后HT应用明显下滑,出现第二次低谷。其中美国妇女健康倡导(WHI)研究表明,雌激素加黄体酮的HT不利于冠心病的治疗,且增加静脉血栓症、中风,冠心病和乳腺癌的发病几率。然而不可否认的是,WHI的研究存在一定的局限性,比如:研究药物种类单一,研究对象绝经年龄偏大,研究完成率较低等。在WHI的后继研究中,相对较年轻的50~59岁人群(绝经时间小于10年)进行HT的益处大于负面风险。
  协和医科大学妇产科的陈蓉教授对HT的优势和劣势记性了详细讲解。HT有以下优点:
1.改善血管舒缩症状
  最常见的血管舒缩症状为潮热(发生率达60%~80%)。HT能有效缓解75%的潮热症状,87%的严重潮热症状。
2.预防骨质疏松及骨折
  HT能有效改善疏密度,预防骨丢失并减少非椎骨骨折的发生率。有研究表明,平均68.3岁的骨质疏松女性,在服用低剂量替勃龙后,显著降低椎骨骨折和非椎骨骨折的发生风险。雌激素和阿伦磷酸盐联合用药对骨质的保护作用更明显,且这种作用在停药一年内仍能保持。对于小于60岁的绝经后女性,HT是其预防和治疗骨质疏松的首选,但不推荐大于60岁的女性使用。
3.降低心血管疾病发生率
  心血管疾病是引发女性死亡的首要原因。有研究证实,女性内源性雌激素的延缓动脉粥样硬化。雌激素能间接改善和保护心血管作用。临床试验中,HT能减少腹部肥胖、胰岛素抵抗、低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比率、改善血管状况、糖代谢、胆固醇水平,脂蛋白A和血压纤维蛋白等指标。WHI-ET研究表明HT能使小于60岁患者心血管疾病的风险降低35%。CACS研究表明,50岁女性使用HT后冠状动脉钙化明显较少。HT应在心血管疾病早起开展治疗,晚期反而会增加心血管事件的发生率。绝经时间大于20年的患者使用HT可能会增加冠心病发生的风险。2011年IMS指南提出“治疗潜力窗”的概念,即在女性绝经早期及时给予HT治疗能获得长期的心血管和神经保护。
4.改善泌尿生殖道萎缩症状
  80%的研究表明,雌激素对膀胱过度活动症有利,即减少尿频、夜尿多,尿急或尿失禁等症状。但全身使用HT并不能预防尿失禁,局部使用效果更佳。女性尿失禁的发病率随年龄的增加而增长,25%绝经期患者有尿失禁,其中7%症状较明显。研究表明,替勃龙能改善泌尿生殖道症状,减少阴道干燥和性交困难等情况。局部使用雌激素能教口服更好的缓解症状,改善阴道细胞学环境,缓解阴道萎缩情况,但乳腺癌患者应谨慎局部使用雌激素。
5.改善情绪、性生活质量
  性功能障碍主要表现为性欲下降,阴道干涩萎缩,性交困难。雌激素和孕激素单独和联合用药都能有效改善性欲低下,且阴道局部给药与口服治疗效果类似。替勃龙在改善性功能障碍及性欲低下方面较雌二醇-NETA更好。
6.降低结肠癌风险
  雌激素加孕激素疗法(EPT)使用4年以上能降低结肠癌的发生风险,且作用能在停药后持续4年。有使用HT历史的患者能减少结肠癌20%的发病率,而HT现用者能减少其34%的发病率。其中替勃龙使用4年后在预防结肠癌方面的效果较使用雌激素(ET)7年,EPT5.2年的患者要好。
7.保护关节、皮肤、结缔组织
  绝经后女性在多再发性骨关节炎发生率方面明显升高。HRT能保护结缔组织、皮肤、关节及椎间盘,有效缓解和改善皮肤真皮层、颈动脉中层及椎间盘结缔组织的退化。
  HT的副作用主要表现在乳腺子宫内膜的刺激增生和引发心血管疾病等方面。
1.乳腺癌风险增加
  中国乳腺癌发病率高峰期在绝经前(40~49),比美国早10年。乳腺癌的形成过程需要经历7~8年时间,具体过程如图1示。绝经时间和肥胖是诱发乳腺癌的最重要因素,而HT诱发乳腺癌的概率并不高。来自美国的研究报告显示,绝经时间小于5年的女性使用ET,乳腺癌风险增加3%,而对于绝经时间大于5年的患者,ET降低乳腺癌风险。而来自法国E3N的研究资料显示,无论是ET还是EPT,都会增加乳腺癌风险,且EPT较ET风险风大。

 


  停止使用HT后,乳腺癌的发病率明显减少,发病率降至与从未使用HT者相仿。唯有替勃龙能减少健康妇女乳腺癌的发病风险,但对于乳腺癌患者,HT仍然禁用。
2.血管栓塞及心血管疾病风险加大
  静脉血栓栓塞症(VTE)是口服HRT的主要副作用之一,风险随雌激素剂量、患者年龄和体质量指数的增加而上升。不同给药途径对引发血栓及心血管疾病风险的影响差别较大,口服给药比经皮给药发生率高。WHI研究表明,EPT和ET均增加心血管疾病的发生风险。绝经是女性冠心病的一个危险因素。卵巢功能衰竭对血压、心血管功能及体内代谢性因素产生不利影响,且女性高血压、高脂血症和糖尿病对心血管的影响较男性大。单用孕激素能减少心血管事件的发生,而雌激素将增加其发生率。对于中风而言,雌激素和孕激素都将增加其发生率,而HT能增加其29%的发生率。NHS指出,ET和EPT都能增加绝经激素治疗(MHT)的时间,中风的风险将增加1/3.
  陈蓉教授还指出,目前HT还有许多风险和作用机制有待进一步研究,比如:对大脑神经系统及认知能力的影响,HT治疗作用与对痴呆、抑郁、癫痫、卵巢癌、肺癌、宫颈癌和上消化道肿瘤等影响的相联性。

 

新指南对替勃龙的推荐
  替勃龙能减轻绝经后女性血管舒缩症状,改善泌尿生殖道萎缩、对骨骼有保护作用,且不增加乳腺癌图像密度,减少乳腺癌和结肠癌的发生风险。而对于乳腺癌患者,使用替勃龙可能会增加复发风险。替勃龙增加大于60岁女性中风发病风险,但不增加心血管疾病和冠心病事件风险。替勃龙较经皮雌激素能更显著提高绝经后性欲低下女性的性生活质量。2010年美国内分泌协会对替勃龙的使用推荐,情况如图3。

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杨全英
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