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林志鹏 三甲
林志鹏 副主任医师
福建省泉州市第一医院 感染科

核苷类抗病毒药物你选哪一种?

 

 

让我们先来回顾一下核苷类药物的历史,拉米夫定于1998年上市,阿德福韦酯于2002年上市,恩替卡韦于2005年上市,替比夫定于2006年上市,替诺福韦于2008年上市,当然,前面4种都己在中国广泛临床应用,替诺福韦目前在中国还没上市,但是通过外购的途径,也有相当一部分的病人己在应用中。在这十几年的临床应用过程中,切切实实地让非常多的乙肝病人获益,大部分的临床肝病科医生也积累了非常多的经验,但是存在的问题仍然非常的多。福建省泉州市第一医院感染科林志鹏

 

用核苷类药能得到什么效果?

 

这类药物能直接抑制病毒复制,故预期你能得到:

 

能很快控制病情发展:极大多数慢性乙型肝炎病人只要几个月血清转氨酶就能正常,失代偿的肝硬化控制病情较慢,一般需要6个月以上,如果已用核苷类药6个月,极大多数病人可以逃过这一次的劫难了。能较快降低血清HBV DNA水平,但不同药物有较大差异,也因病人治疗前的病毒水平而异。然而,核苷类药不直接抑制病毒抗原的合成,1年治疗只有20%左右的病人“大三阳”消失。用核苷类药治疗的病人,常常肝功能试验正常了,血清HBV DNA检不到了,但还是“大三阳”。病情控制了,但如果不转换为“小三阳”,病情很不稳定,一停药多半早晚要复发。

 

能稳当的控制病情发展:因这类药物能直接抑制病毒复制,与病人的免疫状态关系较小,有免疫虚损的病人同样有效。除了很少数不适应的病人,极大多数病人都能稳稳当当的控制病情发展:肝内炎症逐渐消散,肝纤维化停止发展,甚至已有一些结节的早期肝硬化也能逆转,据临床试验的数据,认为是最好的抗纤维化治疗。

 

用核苷类药要有什么思想准备?

 

核苷类药对人体免疫几乎没有作用,最终能达到的一般也只是“小三阳”。此时血清中检不出病毒,而肝内仍有少数病毒存在,因缺少免疫控制,停药后病毒又可能开始复制,病情会复发,甚至出现反弹而发生灾难性的后果。所以一般都需要长期服用,在较长时期中维持治疗才能维持效果,但也并不是说需要终生治疗,可能五六年、也可能十年八年后才能停药,你能接受吗?

 

老年纪的人不少慢性病都需要长期用药,年轻人长期用药怕会影响生育,即使已经有孩子了,长期不断药有的病友在思想上也不大好接受。用药容易停药难,你可要有思想准备。

 

核苷类药的另一个大问题是长期用药会发生耐药变异。许多病友用这类药物图个省事,以为只要每天吃一片药就行了,不对!你同样要定期去医院检查,同样要接受医生的指导。不然,一旦发生耐药性,那麻烦可就大了。

 

所以,为了尽可能避免耐药的发生,现在有些肝病学会把“恩替卡韦、替诺福韦”这两种耐药率较低的药作为首选应用。

 

核苷类药可以做粗略的比较吗?

 

作为一名肝病医生,这些药物是治疗乙肝的武器,希望今后有更多的好药上市,但是它们同样存在着自己的优缺点。

 

抗病毒作用:以恩替卡韦、替诺福韦的效应最强,1年平均能降低7次方的血清HBV DNA;替比夫定稍差,能降低6次方以上的血清病毒水平;拉米夫定更逊一筹,只能降低5次方多一些;阿德福韦最弱,1年只能降低4次方,约有30%的病人6个月时降不到2次方。随着病毒复制水平的降低,肝炎的症状和肝功能试验以相应的速度恢复,对于病情严重的病人当然希望能够尽早控制病情发展。阿德福韦对初治病人很少能在1年内完全降低血清病毒水平,肝功能检查恢复正常有时需要半年。临床实践与临床试验也不尽相同,拉米夫定与阿德福韦酯相对比较便宜,但是这么多年的应用,己表明,如果病情能很好控制,那你的运气就好了一点点,但是我们治病不能完全靠运气,如果你病毒指标下降不明显,那你的麻烦就来了,它己可能产生了耐药,所以在初始治疗之前一定要有很好的判断,选择耐药少的药物如恩替卡韦及替诺福韦酯。

 

不良反应:迄今临床实践和循证医学证据已经充分证实,现已上市并广泛应用于治疗慢性HBV感染的5种核苷类药物是基本安全的,但是少见或偶发的不良反应仍需要引起临床医师的重视和加深认识。

拉米夫定是所有核苷类药物中安全性最高的药物,有报告使用后可以使转氨酶轻度(2~3倍)升高,但与对照组没有明显差异。然而该药过高的耐药发生率,降低了医患双方的接受度。我国有长达10年以上使用拉米夫定的经历和经验,同时也积累了数量不小的耐拉米夫定的患者群。因此处理拉米夫定耐药的问题比副反应更迫切和重要。

阿德福韦长期使用尽管没有资料显示可导致肾功能衰竭,但是的确在少数患者中出现了与药物相关的血肌酐升高。全球3期临床研究发现,在肝功能代偿良好的患者,应用阿德福韦4~5年后肾毒性发生率为3%。一旦出现血清肌酐升高,是否停药或能否停药?是否减量或如何减量?这些问题都需要进一步观察和积累经验。由于阿德福韦在中国是其他核苷类药物耐药后唯一的挽救治疗药物,且价格相对便宜,其应用价值不可否定。但是建议对使用时间超过一年的患者每3个月检测血清肌酐,对于有肾脏疾病者和失代偿期肝病患者尽可能不选择阿德福韦,一旦选用则必须缩短监测测血清肌酐的间隔时间。

临床对照研究发现,恩替卡韦的安全性与拉米夫定相似,其抑制病毒的强度与速度以及耐药发生率优于拉米夫定,是被美国和欧洲指南推荐的一线药物。但是临床前期研究发现,恩替卡韦在30倍于临床使用剂量时可导致部分啮齿类动物肺腺癌的报告迄今留下一个悬念,尽管迄今尚未见恩替卡韦增加肝癌发生率和其他肿瘤的报告。但是业已就这个问题而开展的,纳入10 000个病例、长达10年的随访观察是实事求是的行为。

所有核苷类药物均可使CK升高,但是以替比夫定导致CK升高,以及肌肉和周围神经的损害更为多见。GLOBE临床试验和中国3期临床试验显示,应用替比夫定104至156周,1.4%患者出现3-4级CK升高,同时亦有1.4%患者表现为肌痛或肌炎。替比夫定与聚乙二醇干扰素联合使用后周围神经病变的发生率(18.75%)比单用替比夫定(0.28%)明显增加,故不主张这种联合治疗。临床上,使用替比夫定后伴随CK明显升高后出现的疲乏、酸痛、无力等表现并非罕见,个别病例甚至出现行走困难,虽停药后可以恢复,但是应当加强副作用监测和不良件事件报告;替比夫定是唯一被批准的B级药物,对于育龄夫妇阻断乙肝病毒垂直传播是可供谨慎选择的。

尚未在中国上市的替诺福韦,是迄今抑制病毒复制能力最强、长期治疗可以发表面抗原血清转换、耐药发生率最低的核苷类药物,也是被美国和欧洲指南推荐的一线药物。中国医师对该药有较高期盼。该药亦可导致血肌酐升高,还可导致骨软化和骨密度降低,偶有报告可诱发范可尼综合症(Fanconi syndrome)。

 

耐药变异:拉米夫定耐药变异的发生率最高,1年时14%~32%,与时俱增,5年时达60%~70%;在有免疫虚损的病人中更易发生。替比夫定与拉米夫定同样发生YMDD变异,发生率较低,第1年只有4.4%,但以后呈指数增加,第2年达21.6%。阿德福韦第1年几乎不发生耐药,4年累计达15%;在“小三阳”的病人中较高,5年中逐年发生0、3%、11%、18%和29%。恩替卡韦耐药率是最低的,初治病人5年一般不超1%,但在拉米夫定耐药的病人1年恩替卡韦耐药7%、2年16%。

 

停药风险:核苷类药在一定时期内都需要维持治疗,至于要多少年,即便抗病毒效果很好的人,也得3至5年的治疗,停药过早都会复发,复发只要再用就是了,问题是其中少数病人会发生急性加剧,甚至发生灾难性的后果,而且反复的吃吃停停,最终很容易产生耐药的情况,阿德福韦在“小三阳”的病人中停药尤其要谨慎。

 

按自己的病情怎样选择?

 

如果病情很重、很急,当然以先用抗病毒作用强的药为好,争取尽早控制病情;病毒水平很高的病友也以先用抗病毒作用强的药为好,尽早抑制病毒复制,发生耐药变异的机率会很低。问题是抗病毒作用强的药价格较高,长期用药负担太重,只能量力而为;目前国产恩替卡韦上市后将很大改变抗病毒药物应用的格局。

 

老年病友极大多数是“小三阳”,复发率很高,而病毒水平大都不高,又能接受长期用药,不必要冒风险停药,经济承受能力好建议用恩替卡韦,拉米夫定不良反应很少,是较适宜的选择;阿德福韦也可用,但需定期检查肾功能。

 

拉米夫定有较高的耐药发生率,替比夫定也不低,且两者可以交叉耐药。在开始用药前对长期治疗需要有预见和计划,请谨慎选择。

 

每个人的病情和经济能力都不相同,应向医生请教。

 

同时这几年来的临床应用也提示,当你有经济承受能力时,建议选用一线抗病毒药物如恩替卡韦及替诺福韦。

林志鹏
林志鹏 副主任医师
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