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任晋进 三甲
任晋进 主任医师
山西省人民医院 放疗科

脑胶质瘤如何规范治疗?

脑胶质瘤的治疗方法有哪些?

脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的颅内恶性肿瘤,亦可以称为神经外胚层肿瘤,或又名神经上皮肿瘤。

目前,随着分子技术水平以及生物工程技术的快速提升,神经外科医生对脑胶质瘤的治疗策略有了更深的研究进展,对如何能够更好的提高患者的生命质量,从外科手术、放化疗、荧光、基因及免疫等多方面着手,并通过大量的临床试验研究,提出了很多新方法、新观点。据国内有关文献资料显示,脑胶质瘤的患病率约为10 ~ 20 /10 万,其发病率约为全身恶性肿瘤的1% ~ 3%,约为颅内肿瘤的40% 左右。而近年来,随着人们对脑胶质瘤的侵袭方式、侵袭过程以及侵袭分子机制的不断研究与揭示,进而对脑胶质瘤的治疗方式提出了新策略,明确了新的进展方向。

外科手术治疗

目前,外科手术在脑胶质瘤的临床治疗中占有相当大的比重。现有证据表明,最大范围地安全手术切除肿瘤病灶可以有效的延长恶性肿瘤患者的生存预期,极大地提高患者的生命质量。而今,以影像学为参照的传统外科手术技术已被新近发展的、更加有效的辅助神经外科手术治疗技术所替代,可以说,辅助技术的发展对胶质瘤的外科治疗作用功不可没。

1、神经导航手术治疗:随着神经导航系统研发的到来以及在神经外科领域的实施应用,在术中可以进行动态跟踪指示靶点,对颅内脑胶质瘤病灶进行高精确实时定位,在一定程度上有效地提高了手术的精准度。当前,神经导航手术治疗包括有: 常规神经导航手术、功能神经导航手术、术间实时影像神经导航手术和脑胶质瘤侵蚀脑组织的形态学定量分析技术等。此种治疗方式使得最大限度地对肿瘤进行安全切除得以实现,换言之,脑胶质瘤患者的复发率可以被显著降低。

2、荧光引导切除术治疗:荧光引导切除术( FGR) ,主要是指利用荧光手术显微镜在手术之前做导航,或者手术之中通过借助能够发射特定波长的激发光来标记肿瘤组织,让瘤体组织发射荧光,从而调控荧光引导切除瘤体病灶的目的。当前,主要被应用于FGR 的光敏物质有: ①荧光素钠( FLS) ; ②5-氨基酮戊酸( 5-ALA) ,在酶促反映的作用下可以转化为原卟啉IX( PpIX) ,DiezValle 等通过利用5-ALA 作光敏物质成功的引导手术并切除36 例脑胶质母细胞瘤,极大的证明了FGR 的适用性以及效应性; ③血卟啉衍生物( HpD) ,在引导切除术治疗中HpD 可以在激发光源下产生荧光,进而能够准确地显示肿瘤组织的具体所在位置。因此,荧光引导切除术的应用,让脑胶质瘤的手术切除技术有了进一步的突破。

化学治疗

大量的临床资料表明,亚硝脲类药物、烷化剂药物以及挽救性药物是脑胶质瘤治疗中的主要化疗药物。而近年来,烷化剂药物在临床方面的研究正在逐渐增多,其中最为代表性的药物以替莫唑胺( TMZ) 为主。武新虎等研究表明,TMZ 同步联合脑胶质瘤术后放化疗同亚硝脲类药物比较,能够显著提高患者的无进展生存期。此外,因TMZ 不良反应较轻微,其药的耐受性较好,因此已成为目前治疗恶性胶质瘤、复发神经胶质瘤治疗的研究热点。

放射治疗

由于瘤体呈高度浸润性生长的生物学特性,其术后极易复发,所以手术加术后放化疗已成为标准的治疗脑胶质瘤的重要方式。有关资料显示,如果术后早期进行放射治疗,那么患者提高五年生存率可达到20%,在现有的技术水平上明显的增加了患者的治愈率。

目前脑胶质瘤的放疗方式主要有:

①常规放射治疗( CRT) ,其常规的放疗手段是外照射,而且能够衍变为低分割照射治疗,超分割照射治疗,加速分割照射治疗以及后程加速超分割照射治疗等。
②立体定向放射治疗( SRT) ,随着立体定向装置和影像技术的发展,此治疗最大的优点就是能够利用窄束的高能射线一次性的破毁所选定的瘤体靶点。
③适形放疗和精确放疗,主要是通过增大放射剂量来达到对瘤体侵袭范围的控制; 此外,精确放疗同常规的放疗相比有效性更高。
④间质内放疗,叶建平等研究证实,术后在瘤体间质内进行大剂量频繁的放疗,患者的总生存率以及生命质量都能够得到长远而有效的改进。

基因治疗

随着人们对脑胶质瘤的生物学特性不断阐明,为了改善脑胶质瘤的治疗策略,很多新颖的方案和策略应运而生,目前基因疗法已被大量应用于脑胶质瘤的临床研究以及治疗的相关试验。所谓的基因治疗就是把外源性遗传物质以载体介导的方式引入到瘤体特定靶细胞内,从而恢复或者增加体内缺陷基因表达的一种分子生物学技术,由此达到脑胶质瘤患者的治疗目的。

1、自杀基因治疗:自杀基因治疗,又名酶-前药基因疗法,于瘤体内转染该基因后,其所编码的特异性酶类可将无毒、低毒的前药物质在瘤体内转变为高浓度的细胞毒性产物,从而达到杀死肿瘤细胞的目的。研究表明,HSVTK是最早被研究和推出的基因。刘小红等通过实验研究证实,HSV-TK 对脑胶质瘤细胞有显著而有效的促凋亡作用。此外,研究者们通过体内试验研究表明,联合HSV-TK 基因及GCV 基因并以腺病毒作为载体,能够明显诱导瘤体细胞发生坏死、凋亡,甚至炎细胞的渗出,最终可以通过抑制瘤体内的血管再生达到杀伤肿瘤病灶的目的。

2、免疫基因治疗:免疫基因疗法,就是将与抗癌相关的细胞因子或者能够刺激机体激发出与肿瘤免疫有关的基因载入到肿瘤病灶内,使其在瘤体细胞内或者胶质瘤的局部表达增强,通过利用这些免疫基因来发挥抗肿瘤的生物学作用。Chiocca 等通过Ⅰ期临床试验研究证实,在复发的胶质瘤患者的瘤体内注射经复制缺陷腺病毒5 载体包被的人IFN-β 基因后,其脑胶质瘤细胞的凋亡与其浓度呈明显正相关。此外,Yamanaka等研究表明,将SFV/IL-18 基因导入树突状细胞( DC) ,同时,联合IL-12 细胞因子系统于患有B16 脑肿瘤的小鼠内进行局部注射,结果显示, IF-γ 浓度升高,T 细胞以及NK 表达明显增强,机体免疫系统被激活,进而发挥了肿瘤免疫效应。

3、抗血管生成基因治疗:抗血管生成基因疗法,即从基因水平对瘤体血管再生进行抑制和干预,从而阻断瘤体细胞增殖和转移的“通道”,达到诱导瘤体细胞凋亡的效果。相关资料证明,VEGF 在恶性肿瘤中的表达可高达96%。有学者研究显示,胶质瘤细胞在持续表达抗VEGFcDNA 的时间内,瘤体细胞生长速度明显下降,同时,内皮抑素( endostatin) 以及血管抑制素( AS) 可直接阻止瘤体“通道”的形成。另有学者研究发现,将反义VEGF cDNA 导入瘤体,可以明显抑制肿瘤血管的增殖。

4、溶瘤腺病毒治疗:经研究发现,天然的病毒其致病力并不是很高,故可以通过基因工程技术将这种病毒进行基因改造,一方面可以使其成为一种基因载体,另一方面使其具有杀伤肿瘤细胞的功能。国内学者朱贵东等研究发现,溶瘤腺病毒可以极强的分裂脑胶质瘤细胞。此外,Kurimoto 等通过对胶质瘤的动物模型采用溶瘤腺病毒基因治疗,发现此胶质瘤动物模型的生存期明显被延长。另有报道证实,有关溶瘤腺病毒的治疗方案正在进行临床实验研究。

免疫治疗

肿瘤的免疫治疗是通过激发以及调整的方式,来增强人体的自身免疫系统,进而直接对脑胶质瘤抗原进行识别,从而有效并且特异性地杀伤靶细胞的一种新的研究策略。脑胶质瘤的免疫策略主要有三种: ①被动免疫,其中包括放射性免疫治疗( RIT) 、应用单克隆抗体的脑胶质瘤抑制策略; ②过继免疫疗法,主要为过继性T 细胞以及杀伤细胞的免疫疗法;③主动免疫疗法( 肿瘤免疫) ,主要有全胶质瘤细胞疫苗、与脑胶质瘤抗原相关的合成肽、DC 疫苗等。有关资料证实,用肿瘤抗原负载的DC 疫苗与肽疫苗相比,其应用范围更为广泛。

光化学疗法

光化学治疗,即光动力学疗法( PDT) ,亦可被称为光辐射疗法( PRT) 。其治疗脑胶质瘤方法是约在术前12 h,最晚不超过36 h 内静注能够被脑胶质瘤细胞最快吸收和接受的光敏物质( 如5-ALA、光卟啉) ,然后联合氧气应用相应波长的激光辐射瘤体,使瘤体细胞产生光化学反应现象,同时生成单态氧和( 或) 大量的氧自由基,从而加快瘤体细胞的凋亡,达到脑胶质瘤有效治疗的目的。国内学者刘刚等通过大量的实验研究表明,PDT 在ALA 介导下能够有效地改善脑胶质瘤患者的病情。另有资料表明,国外对光化学治疗胶质瘤已开展了广泛的基础和相关的临床研究,并且效果良好。因此,大量的相关实验或研究给以后更好地在临床上应用PDT 技术治疗脑胶质瘤提供了充分的理论依据和实验方向,为更加有效的治疗脑胶质瘤创造了一种全新的方案和治疗策略。

分子靶向治疗

所谓的分子靶向治疗即主要针对瘤体组织或瘤体细胞上的某些特殊传导通路上的特异性分子,使其成为能够与某些抗体或配体发生特异性结合的靶点,最终导向杀灭脑胶质瘤细胞。目前,肿瘤的分子靶向治疗主要包括: ①被动靶向,根据渗透增强和滞留( EPR) 反应,使得某些粒径小于瘤体血管间隙的药物能够递送并在肿瘤部位直接蓄积,由此杀伤肿瘤。但也有研究发现,某些可以在瘤体最大限度蓄积的药物,同时也会降低瘤体细胞对它的摄取能力。②一级靶向,通过瘤体细胞或新生血管表层专一性高浓度表达的受体,使其成为药物传递通路的靶点,进而药物传递体系自主辨识瘤体组织,使瘤体组织吸收药物并产生疗效。③二级靶向,即在前者原有基础上添加血脑屏障靶向( BBB) ,此时药物递送体系既能穿透BBB,又能追踪肿瘤细胞。

神经干细胞治疗

有报道显示,神经干细胞( NSCs) 移植技术早已经应用于神经系统多种疾病的治疗,因NSCs 具有快速的自我更新、高度增殖、多潜能分化的能力,并且具有迁移追踪功能以及与正常脑组织进行良好融合的生物学特性,因此,为支持脑胶质瘤的治疗提供了良好的基础和新的治疗策略。Ehtesham 等学者依据前人的研究经验,将肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体( TRAIL) 的因子导入到脑胶质瘤实验模型中的NSCs,实验证实NSCs 可以迁移跟踪并抑制瘤体细胞生长,继而取出实验模型中的瘤体组织后,发现瘤体体积相对于非模型组显著减小。由此说明,此种疗法在攻治脑胶质瘤方面具有不可替代的优势。

其他疗法

而今,随着中医药研究的深入与发展,很多临床实验证实,中医药对脑胶质瘤的治疗同样具有显著疗效。王岩研究阐明,脑胶质瘤多因髓质空疏、毒素等乘机而入,血积日久而至经脉闭塞。故中医药疗法也具有其独特性和一定优势。此外,肿瘤热疗( 如利用磁性纳米铁、激光、射频和微波) 以及端粒酶等的研究在临床上已取得相应进展。

综上所述,脑胶质瘤的合理而标准化疗法包括:外科手术治疗、术中神经导航技术、脑胶质瘤的放化疗、荧光引导技术、光动力学疗法,基因、免疫和分子靶向等生物学治疗,同时包括其他疗法等多学科的分步骤、多阶段的综合治疗。相信,通过对脑胶质瘤生物学机制的不断研究与揭示,各种综合治疗策略的不断提高与完善,脑胶质瘤患者远期生存率和生活质量

必会得到有效改进。总之,医务工作者们一定会通过不懈地努力探索出更为优化的治疗策略,为脑胶质瘤患者送去福音,送去重生的希望。

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