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任义平
任义平 副主任医师
京山市人民医院 肿瘤科

肺癌的诊治进展

综  述

肺癌的诊治进展

任义平  综  述    

1 肺癌的预防和检查

肺癌的预防主要在于戒烟。90%以上的肺癌是由于主动吸烟或被动吸“二手”烟所致。吸烟者生活在一起从而吸二手烟的人群患肺癌的风险上升 20%~30%。吸烟者或有吸烟史的人发生肺癌的风险明显增高。肺癌疗效得不到提高的主要障碍是诊断时病期已晚[1,2],因此应进行肺癌的普查。 京山市人民医院肿瘤科任义平

对已经确诊为 NSCLC的患者,其临床分期的确定需要从采集病史(如咳嗽、呼吸困难、胸痛、体重减轻等)开始,然后进行体格检查及完善一系列必要的检查,这包括病理学检查、胸部 CT(包括上腹部和肾上腺)、全血细胞计数(CBC)、血小板计数和生化检查。PET/CT已经被NCCN推荐用于早期患者进行准确分期[3],以避免不恰当的手术。但在我国绝大多数地区,从具体分期前的最低限度检查包括实验室、胸部X线、支纤镜、胸部CT、上腹部CT/B超,鳞癌以外的脑MR,骨SPECT。纵隔镜及PET等一系列检查的正确分期,对于绝大多数肺癌患者是极难或是不可能实现的。

纵隔淋巴结的评估是进一步分期的关键步骤。纵隔镜检查被认为是评估纵隔淋巴结的金标准。对周围型 T2a和PET/CT扫描纵隔淋巴结阴性的中央型 T1ab或T2患者建议进行纵隔镜检查,因为这种情况下纵隔淋巴结受累的风险较高。但是,由于周围型 T1abN0患者淋巴结受累可能性低 [4],有些 NCCN单位不常规对这部分病例进行纵隔镜检查(2B类)。经食管内镜超声引导下的细针穿刺( EUS-FNA)和支气管内镜超声引导下的细针穿刺可以替代创伤性分期方法 [5]。

不推荐将磁共振显像(MRI)常规用于排除无症状性脑转移和将骨扫描常规用于排除骨转移。 II期、 III期和 IV期的患者如考虑积极的综合治疗,则建议行脑 MRI以排除脑转移 [6]。


2肺癌的TNM分期

非小细胞肺癌TNM分期示意图(略)。 

新的TNM分期修订版已开始应用于所有在2010年1月1日之后诊断的新病例[7]。修订主要体现在T分期和M分期中,N分期无变化,具体包括:①肿瘤≤7 cm为T2,>7 cm为T3,同时将T1和T2各分为a、b两个亚组,即T1a≤2 cm,T1b>2 cm且≤3 cm,T2a>3 cm且≤5 cm,T2b>5 cm且≤7 cm;②原发肿瘤所在同一肺叶内有单个或多个卫星结节由T4降级为T3,同侧非原发肿瘤所在肺叶单个或多个结节由M降级为T4;③恶性胸水或恶性心包积液由T4升级为M1a,远处转移变更为M1b。④总体分期也相应更新,T2aN0M0和T2aN1M0分别由ⅠB、ⅡB期变更为ⅡA期,T4N0~1M0由ⅢB期降级为ⅢA期。根据新的分期系统,局部晚期为III期;晚期为IV期。

3 分期治疗

3.1 I期、 IA期、 IIB期(T1~2N1)

I期或部分 II期( T1~2N1)的患者首选手术治疗,术中应对纵隔淋巴结标记分组。IA期( T1abN0)且切缘阳性( R1、R2)患者的治疗选择包括:1)再次手术切除(首选);2)化放疗(2B类);3)放疗(2B类)。T1abN0且切缘阴性( R0)的患者接受观察。 T2abN0且切缘阴性的患者一般仅接受观察,有高危特征(低分化癌、脉管受侵、楔形切除术、肿瘤靠近切缘、肿瘤 >4 cm、脏层胸膜受累、 Nx)的患者推荐行辅助化疗;T2abN0的患者如果切缘为阳性,则应该接受再切除术加化疗或化放疗加化疗。

T1ab~2abN1或T3N0患者如果切缘阴性,推荐: 1)化疗(1类);2)如果伴不良因素(即,纵隔淋巴清扫不彻底,包膜外侵犯,多个肺门淋巴结阳性,肿瘤距切缘过近),则应接受化放疗(3类)加化疗。如果该类患者(T1ab~2abN1或T3N0)切缘阳性可考虑给予:1)再切除加化疗;或2)化放疗加化疗。

3.2 IIB期(T3N0)、IIIA期、 IIIB期

对于 IIB期( T3N0)和 IIIA期的患者,通常考虑使用多种治疗手段(手术、放疗、化疗)进行治疗,并建议进行综合评估。对某些 IIB期(T3N0)和 IIIA期( T3~4N1)的肿瘤患者,应根据肿瘤位置(即肺上沟、胸壁、接近气道或纵隔)选择治疗方式。对上述各部位的肿瘤,应根据其可切除性来制定治疗决策。

对于可切除的肺上沟瘤(T3侵犯胸壁等, N0~1),建议同步化放疗后手术切除和化疗。对于切缘阴性者给予化疗序贯放疗,对于切缘阳性者则予同步化放疗±化疗。接近可切除的肺上沟瘤患者需在同步化放疗后进行手术再评估。不可切除的肺上沟瘤(T4侵犯心脏等, N0~1),推荐行根治性同步化放疗。

手术加术后放疗伴或不伴同步化疗治疗肺上沟瘤患者的 5年生存率约 40%[8]。新辅助同步化放疗加手术治疗肺上沟瘤的2年生存率为 50%~70%[9]。

胸壁、接近气道或纵隔受侵犯的T3~4N0~1病变首选外科切除。其他治疗包括术前化疗或同步化放疗加外科手术。

对于纵隔淋巴结阳性的IIIA期(T1~3N2)患者,对于可切除病变,应做纵隔淋巴结清扫或纵隔淋巴结取样。对于T1~2或T3且淋巴结阳性的患者,推荐行脑 MRI和PET/CT扫描排除远处转移。如无远处转移,专家组建议行根治性同步化放疗(1类),但诱导化疗±放疗对于 T1~3N2的患者也是一种选择 [10]。

原发肿瘤同一叶内或同侧肺内存在分散的一个或多个肺结节而不伴有其他部位远处转移的患者有可能通过手术治愈,此类患者的 5年生存率约为 30%[11]。新近修订的 TNM分期标准对肺内转移的分期进行了下调[11]。手术后,切缘阳性的患者推荐行同步化放疗(如果能够耐受),切缘阴性的患者则推荐行单纯化疗。

对侧肺内存在分散的一个或多个肺结节的患者,推荐的初始治疗方案包括手术、术前诱导化疗或者术前诱导化放疗。对于不伴胸腔积液的不可切除性 T4N0 ~1肿瘤,推荐行同步化放疗(1类)序贯化疗 [12,13]。对于同期存在的多个肺结节(无论在对侧肺或者患侧肺),建议如果二者均可治愈则将它们作为双原发肺肿瘤进行治疗,即使二者的组织学类型相似。

IIIB期肿瘤包括 2组: 1)有对侧纵隔淋巴结转移( T1~3N3)者; 2)不可切除的 T4(侵犯心脏等) N2~3组。不建议对 T1~3N3病变(即对侧淋巴结转移)的患者进行手术,但对怀疑 N3者,推荐通过纵隔镜或其他检查(如锁骨上淋巴结活检、胸腔镜、细针活检、纵隔切开术、 EUS-活检术或 EBUS)获得淋巴结病理学证据[10]。另外,治疗前评估应包括肺功能检测、PET/CT扫描和脑MRI。如果这些检查结果为阴性,则根据相应的淋巴结状态选择治疗方案。如果这些检查结果为阳性,推荐同步化放疗(1类)之后再巩固化疗(2B类) [12,13]。

T4(侵犯心脏等)N2~3的IIIB期肿瘤一般不推荐手术切除。治疗前评估应包括 N3和N2淋巴结活检。如果活检结果阴性,应考虑用与 T4N0~1的IIIA期患者相同的治疗。如对侧或同侧纵隔淋巴结阳性,应接受同步化放疗(1类),但并非所有专家组成员都同意在化放疗后进行巩固化疗(2B类)[12,13]。

T1~3N2(只在手术探查和纵隔淋巴结清扫时才发现)且切缘阳性的患者可予化放疗加化疗。切缘阴性的患者可予化疗(1类)加放疗。

根据 E3590临床试验 [14]的结果,专家组成员在 II期且切缘阴性的患者化放疗的应用上并未能达成共识。在此试验中,II期和 IIIA期患者接受手术切除术后辅助放疗(中位生存期 39个月)或术后同步化放疗(中位生存期 38个月),两治疗组的生存率无差异。因为 5年生存率低于90%,有些 NCCN专家组成员认为使用更新的化疗药物和更高的照射剂量有可能提高生存率。例如,一项 II期试验( RTOG 9705)(n=88)采用紫杉醇 /卡铂同步联合放疗使 II期和 IIIA期患者获得了 56.3个月的中位生存期和 61%的3年生存率 [15]。一项近期的 II期试验( n=42)获得了相似的结果,5年生存率达到 68%(不包括腺癌患者,其5年生存率仅 28%) [16]。与IB期和 II期可切除的 NSCLC患者一样, III期NSCLC患者手术后可选用含顺铂的两药联合辅助化疗方案。

对于接近可切除的肺上沟瘤(T4侵犯心脏等, N0~1),如果经初始治疗后转为可切除,则行手术治疗加化疗;如病灶仍不可切除,应予全程根治性放疗继以化疗作为辅助治疗。对于胸壁受侵犯的患者(T3~4N0~1),先给予手术切除(首选),如切缘阴性则可以单接受化疗;如术后标本切缘阳性,则可选择化放疗加化疗或再次手术切除加化疗。可切除的接近气道肿瘤或侵犯纵隔肿瘤( T3~4N0~1)处理方式与之类似。

IIIA期纵隔淋巴结阳性( T1~3N2)的患者如在初始治疗后无疾病进展,可接受手术加或不加化疗( 2B类)。此外,如术前未放疗,则术后需行放疗。如疾病进展,则患者可接受下述两种治疗之一: 1)局部放疗(如尚未放疗过)加(或不加)化疗; 2)全身治疗。

对侧肺存在分散的肺结节的患者,如初始治疗包括诱导化疗或诱导化放疗,则辅助治疗的选择包括手术。如切缘阴性,一般推荐予观察;另一个选择是某些患者行辅助化疗加或不加放疗(如尚未进行过)。如切缘阳性,则给予放疗(如尚未放疗过)序贯化疗。

已有多项 II期试验评估了 III期NSCLC患者术前化疗或化疗联合放疗后手术的疗效 [17]。3项III期临床试验比较了术前化疗后手术与单纯手术治疗 III期NSCLC的疗效 [18]。SWOG(西南肿瘤协作组)组织的 S9900试验是最大的随机临床试验之一,它研究了早期 NSCLC行术前化疗的作用,比较了单纯手术与紫杉醇联合卡铂化疗后再手术对IB/IIA期和 IIB/IIIA期NSCLC患者(肺上沟瘤除外)的疗效。术前化疗组无进展生存期和总生存期较长 [18]。这 3项研究均显示接受术前化疗的患者具有生存优势。2项早期的 III期研究病例数较少,而SWOG的研究因为 IALT研究的阳性结果被提前终止。现需要进行大规模的随机临床试验对诱导化疗+手术与诱导化疗+放疗两种治疗策略进行比较。

在7,465例肿瘤已切除的 II、III期NSCLC患者中对术后放疗的评价研究显示,术后放疗可延长 N2患者的生存期,但对 N1和N0患者无此作用。ANITA试验也发现,在接受辅助化疗的患者中,术后放疗可延长 N2患者的生存期。辅助化疗(1类)加放疗推荐用于 T1~3N2且切缘阴性的患者。

3.3 IV期

胸腔或心包积液是诊断 IV期M1a的一项标准。注意,在新版分期中,伴积液的 T4划归为 IV期M1a。虽然 90%~95%胸腔积液为恶性,但它也可能由阻塞性肺炎、肺不张、淋巴管或静脉阻塞或肺栓塞引起。胸腔积液如为渗出性或血性,且没有非肿瘤性病因(如阻塞性肺炎),则无论细胞学检查结果如何,均认为是恶性的。但应注意的是,在所有胸腔积液患者(不论是否为恶性)中有 95%的病例是不能手术的 [19]。恶性胸腔或心包积液者按照 M1a期予局部治疗处理,如携带式胸腔细管引流、胸膜固定术和心包开窗术。

有远处转移(即 IV期)的患者治疗策略取决于转移的部位——脑、肾上腺、或肺的孤立病灶(即卫星病变),可以通过纵隔镜检查、支气管镜检查、 PET/CT扫描和脑 MRI来帮助诊断。单发性脑转移的患者可能从手术切除中受益,手术切除后的 5年生存率在 10%~20%之间[20]。术后可予全脑照射(1类)加或不加 SBRT(2B类)。另一种选择为单用立体定向放射外科或之后联合全脑照射,这种治疗方法对外科手术无法切除的脑转移和多发性脑转移患者可能有效 [21]。脑转移灶经治疗后,T1~2N0~1或T3N0患者进一步的治疗选择包括: 1)手术切除肺部病灶序贯化疗(2B类); 2)立体定向放射外科(2B类); 3)化疗后再手术切除肺部病灶(2B类)。对于期别较高的NSCLC患者,全身治疗是一种选择。

肺癌的肾上腺转移常见。如果发现肾上腺转移而肺部病变可切除,行肾上腺转移灶切除后可使部分患者获得长期生存(3类)。

4 治疗原则

治疗 NSCLC的3种常用手段是手术治疗、放射治疗和化学治疗。根据疾病状态,这些手段可以单独或联合应用。手术仍是I期或II期最佳治疗,因此I期和IIA、IIB期(T2N1),应积极考虑外科治疗;对于不宜手术的I期或II期首选根治性放疗,II期、III期的辅助放疗只推荐用于N2患者;完全切除后辅助化疗对IA无益,IB有争论,II、III期可从中获益;并提出辅助化疗不宜超过4疗程,根治术后的单纯支气管肺泡细胞癌,不推荐术后辅助化疗或放疗;局部晚期NSCLC研究主要集中在:能手术的患者,放化同步治疗后手术与放;化疗同步治疗,以及诱导化疗加手术与先化疗后放疗随机对照研究,对于不能手术的主要集中在序贯放疗后化疗与同步放、化疗研究上;全身治疗确定了以铂类为基础的二药联合方案为晚期NSCLC标准一线方案,并提出单药和不宜化疗的指标,治疗有效者疗程不应超过6疗程,无效者4疗程应停药;不推荐贝伐单抗单药治疗晚期NSCLC,也不主张同步放化疗后继续用化疗或EGFR-TKI进行巩固或维持治疗;二线及三线治疗得到肯定的单药二线化疗药有多烯紫杉醇、培美曲塞或厄罗替尼等。

4.1 手术

手术方式需根据病变范围和患者的心肺功能贮备进行选择。如解剖位置合适且能够做到切缘阴性,保留肺组织的解剖性切除术(袖状切除术)优于全肺切除术;否则,只要身体条件允许,应该行肺叶切除或全肺切除术 [22]。与肿瘤消融术(射频消融、冷冻疗法、立体定向放疗)相比,手术切除(包括楔形切除术)更优 [22]。然而,对于那些肺功能严重不足的患者,进行保留肺组织的切除术(即亚肺叶切除术)如肺段切除术和楔形切除术是否对他们有效仍存在争议 [22]。

患者应行 N1和N2淋巴结切除并定位(美国胸科协会定位),最少对3个N2站的淋巴结进行取样或行完全淋巴结清扫术。注意, IASCL(国际肺癌研究协会)已于近期公布了一张新的淋巴结图谱 [23]。IIIA期(N2)患者在接受切除术时应行正规同侧纵隔淋巴结清扫术。对于接受亚肺叶切除的患者,术中应当对 N1和N2淋巴结站进行取样活检,除非因手术风险显著增加而在技术上不可行。

亚肺叶切除术——肺段切除(首选)或楔形切除——适用于部分特定患者: 1)可保留肺组织很少或者因其他重要合并症而不能接受肺叶切除术; 2)周围型结节 ≤2 cm,并至少符合以下标准中的一项:组织学类型为单纯 BAC(2B类);CT检查显示结节 ≥50%表现为毛玻璃样( 2B类);和 /或影像学随诊检查证实肿瘤倍增时间 ≥400天( 2B类)。肺段切除(首选)或楔形切除应当达到肺实质切缘 1)≥2 cm,或2)≥结节的大小。

4.2 放疗

放疗可以用作: 1)无手术禁忌证的病灶可切除的 NSCLC患者的辅助治疗手段; 2)因医学原因不能手术或病灶不可切除的 NSCLC患者的主要局部治疗方法(即根治性放疗);3)无法治愈的 NSCLC患者的重要姑息治疗方式。

如病理示纵隔淋巴结阳性( pN2)而切缘阴性,术后首选辅助化疗(1类)序贯放疗。对于 pN2和切缘阳性的肿瘤,如果患者的身体状况允许则推荐术后行同步化放疗。放疗应尽早开始,因为局部复发是这部分患者最常见的复发模式。

可治愈的 I~III期NSCLC患者如由于医学原因不能手术,但体力状态较好和预计生存期较长,则应接受适形放疗联合或不联合化疗 [24]。以现代三维适形放疗技术结合 CT或CT/正电子发射断层成像(PET)为基础的治疗计划应当用于所有患者。治疗的结局和医疗费用都应予以考虑。对于接受根治性放疗或化放疗的患者,应采用适形放疗计划和强有力的支持治疗,以尽可能避免因可处理的急性毒性反应(3度食管炎、血液学毒性)而中断治疗或减少治疗剂量。对于存在广泛转移的 IV期患者,放疗可用于原发灶或远处转移灶的姑息治疗。

如需进行肺切除,则应避免进行术前化放疗以防术后肺毒性 [25]。外科医生在既往接受过 45 Gy以上放疗剂量的区域行切除手术时,经常是非常谨慎的,因为在高剂量照射下,已经边界不清。因此,对于有可能手术的患者,放疗的剂量应慎重考虑。如果患者不符合手术要求,应该接受不间断的放疗直到达根治量。

4.3 射频消融

研究表明,射频消融( RFA)可以作为拒绝手术或因为体力状态差、明显心血管风险、肺功能差和 /或合并症而不能耐受手术的淋巴结阴性患者的治疗选择。最适合进行 RFA的患者为外周孤立病灶小于 3 cm;RFA可用于既往照射过的组织以及用于姑息治疗。一项近期的研究发现,接受 RFA的33例NSCLC患者 1年和 2年的总生存率分别达到 70%(95% CI,51%~83%)和 48%(30%~65%)。I期NSCLC患者(n=13)的 2年总生存率为 75%(45%~92%)[26]。

4.4 化疗

近期,一项对 4,584例患者所做的荟萃分析(肺癌顺铂辅助化疗评估)发现,术后含顺铂化疗提高了 5年生存率(绝对获益 5.4%);不同的化疗方案(长春瑞滨、依托泊苷、其他)之间疗效无差别 [27]。II期、 III期和体力状态较好的患者获益较大。

    目前关于 NSCLC的主要争议在于 IIIA期患者的治疗。 3种治疗手段即手术切除、化学治疗和放射治疗都可用于 III期患者。目前争论的焦点在于应该采用哪些手段以及各手段的应用顺序如何 [28-31]。不可切除的 IIIA期或 IIIB期患者,综合治疗(化放疗)优于单纯放疗[29-31]。然而,同步化放疗似乎优于序贯化放疗。同步化放疗3或4级食管炎的发生率高于序贯化放疗。对于切缘阴性的患者,多数 NCCN机构给予化疗序贯放疗;对于切缘阳性患者则给予同步化放疗±化疗。病例的正确选择不仅影响到治疗的效果,而且影响到患者对治疗的耐受性。

用于初始治疗的同步化放疗方案包括顺铂 /依托泊苷(首选)、顺铂/长春花碱(首选)、以及卡铂 /紫杉醇(2B类)(见 NSCL-D)[32,33]。其他同步化放疗方案也可以使用,如顺铂联合吉西他滨、紫杉醇或长春瑞滨 [34]。

SWOG(9504)II期试验在 83例不能手术切除的 IIIB期NSCLC患者中评估了同步化放疗(采用顺铂 /依托泊苷方案)序贯多西他赛巩固治疗的疗效 [35]。SWOG 9504的结果显示,中位生存期为 26个月, 5年生存率为 29%[36]。然而,来自一项 III期试验的结果显示 III期NSCLC患者接受了顺铂 /依托泊苷方案加同步化放疗之后,再接受多西他赛巩固治疗并没有改善生存率却增加了化疗毒性 [37,38]。一项随机对照研究在203例不能手术切除的 IIIA或IIIB期NSCLC患者中评估了诱导化疗后序贯放疗或序贯化放疗(采用紫杉醇)的疗效,中位生存期分别为 14.1个月和 18.7个月(P =0.091)[39]。

对选择性的、仅有单发转移灶的转移性患者( IV期),尤其是单发脑转移患者,行转移灶切除可延长生存期 [40]。除单发脑转移之外,手术切除其他部位的单发转移灶仍有争议。

PS评分较好的 IV期患者可从化疗中获益(通常采用含铂方案)。现已有多种治疗 IV期NSCLC有效的新药进入临床,这些药物包括紫杉类(紫杉醇、多西他赛)、长春瑞滨、依托泊苷、培美曲塞、喜树碱类似物(伊立替康)和吉西他滨(见 NSCL-F)。联合应用这些药物, 1年生存率为 30%~40%,优于单药治疗。方案包括卡铂 /紫杉醇、顺铂/紫杉醇、顺铂 /长春瑞滨、吉西他滨 /顺铂、顺铂 /培美曲塞和多西他赛 /顺铂 [41-44]。III期随机临床试验表明许多含铂的二联方案具有相似的客观缓解率和生存率 [45,46]。含铂的二联方案在毒性反应、使用方便性和费用上略有差异,因此临床医生可以根据患者的情况施行个体化治疗。尽管新的化疗方案不断发展,晚期不可手术的肺癌患者的预后仍然很差。其他含卡铂方案包括吉西他滨 /卡铂、多西他赛 /卡铂 [41,47,48];吉西他滨 /多西他赛是另一种选择 [49]。注意,对于以下患者,白蛋白结合型紫杉醇可以替代紫杉醇或多西他赛: 1)尽管给以预处理,接受紫杉醇或多西他赛后仍发生过敏反应者; 2)使用标准预处理药(即,地塞米松、 H2阻滞剂、 H1阻滞剂)有禁忌者 [50,51]。

4.5 维持治疗

已有一些特异性的靶向治疗用于治疗晚期肺癌 [52,53]。贝伐珠单抗是一种重组单克隆抗体,它能阻断血管内皮生长因子( VEGF)。厄洛替尼是表皮生长因子受体( EGFR)的小分子抑制剂。西妥昔单抗是靶向 EGFR的单克隆抗体。

2006年,美国食品药物管理局( FDA)批准贝伐珠单抗用于不能手术切除的、局部晚期、复发或转移的非鳞状细胞 NSCLC患者。基于 II~III期临床试验( ECOG 4599)的结果 [54],东部肿瘤协作组(ECOG)推荐贝伐珠单抗联合紫杉醇加卡铂( PCB方案)用于治疗经选择的晚期 NSCLC(非鳞癌)患者。接受贝伐珠单抗联合化疗的患者必须满足以下标准:非鳞状细胞 NSCLC,无咯血史。任何具有导致血小板减少并造成出血危险的方案与贝伐珠单抗联合使用时都需谨慎。

FDA于2004年批准厄洛替尼用于至少一次化疗失败后的局部晚期或转移性 NSCLC的治疗。然而,对于明确有 EGFR活化突变或基因扩增的患者,也可考虑厄洛替尼或吉非替尼( 1类)。

最近,一项大型 III期随机试验( FLEX)对顺铂 /长春瑞滨加或不加西妥昔单抗用于晚期 NSCLC(大部分患者疾病分期为 IV期)进行了评估 [55]。西妥昔单抗的加入略微延长了总生存期( 11.3个月 vs 10.1个月, P=0.04)。

对于 4~6个周期化疗之后肿瘤缓解或疾病稳定而没有发生进展的患者,可给予维持治疗。继续维持治疗是指使用至少一种在一线治疗中使用过的药物。换药维持治疗是指开始使用另一种不包含在一线方案中的药物进行治疗。

关于继续维持治疗,生物制剂(在初始治疗中与传统化疗药物联合使用)应当持续使用至疾病进展或者出现不可耐受的毒性反应,用药方案应按照使该药物获得批准的临床试验设计方案进行。贝伐单抗(1类)可在 4~6个周期的初始治疗(即,含铂两药化疗联合贝伐单抗)之后继续使用 [54,56]。同样,西妥昔单抗( 1类)可在 4~6个周期的初始治疗(即,顺铂 +长春瑞滨联合西妥昔单抗)之后继续使用 [55]。培美曲塞(2B类)也可用于继续维持治疗 [56]。目前尚无随机试验数据支持传统细胞毒药物能够在 4~6个周期化疗之后用于继续维持治疗。

关于换药维持治疗,最近的 2项临床研究结果显示,对于一线治疗 4~6个周期之后没有出现疾病进展的患者,开始培美曲塞或者厄洛替尼维持治疗能够带来无进展生存和总生存的获益 [57,58]。非鳞状细胞癌患者在含铂两药联合方案一线化疗 4~6个周期之后可开始培美曲塞维持治疗( 2B类)。含铂两药联合方案一线化疗 4~6个周期之后可开始厄洛替尼( 2B类)或多西他赛( 3类)维持治疗 [58]。

 

5 复发、转移的治疗

5.1 复发者的一线治疗

复发分为局部区域复发和远处转移。外照射放疗可以使肿瘤缩小从而减轻症状。可以切除的局部复发病灶可再行手术切除或外照射放疗。对于支气管腔内阻塞的患者,特别是生命受到严重威胁的患者,减轻气道阻塞可以延长生存,改善生活质量。气道阻塞可以采用下述 3种方法治疗:近距离放疗(支气管腔内放疗)、激光治疗或支气管腔内支架置入。这些方法可以单独使用也可联合应用。另外,光动力学治疗( PDT)相对于常规方法给肺癌患者提供了一个简便有效的姑息性解除支气管腔内阻塞的手段。

纵隔淋巴结复发应予同步化放疗(如果尚未行放射治疗)。对上腔静脉( SVC)阻塞的患者建议予外照射放疗或支架置入。严重咯血的患者有数种治疗选择,如:外照射放疗、近距离放疗、激光治疗、 PDT、手术或栓塞治疗。最后,可行手术治疗切除出血部位。如果局部区域复发治疗后无进一步播散的证据,建议予观察或全身化疗( 2B类)。但是对于观察到有播散性转移的患者,应根据体力状态立即行全身化疗和最佳支持治疗。

远处转移伴有局部症状、弥漫性脑转移或骨转移的患者应采用外照射放疗以减轻症状。此外,如有骨折的风险,需行骨科固定,有骨转移的患者应予双膦酸盐治疗。对于其他的单发转移,参见 IV期, M1b(单病灶)肿瘤的治疗指南。

少数患者仅因痰细胞学检查阳性而被怀疑复发。在这种情况下,指南推荐行支气管镜、血卟啉荧光或自身荧光检查以进一步评估。如发现原位癌( Tis),可选择的治疗包括支气管内激光消融、近距离放疗、光动力学治疗和外科手术切除。或者这些患者每 3个月复查支气管镜,如发现 T1~3肿瘤,则根据相应的临床分期制定治疗方案( NSCL-1)。监测过程中也可能发现新的原发性肺癌,这样的患者应根据新病变的分期进行治疗。

对于复发和转移患者,如果 PS为0~1,一线治疗包括以下几种选择1)化疗( 1类);2)贝伐珠单抗联合化疗(2B类);3)顺铂加培美曲塞(1类)(如患者符合治疗标准);4)西妥昔单抗联合长春瑞滨和顺铂( 2B类);或5)厄洛替尼或吉非替尼(1类) ※用于 EGFR突变阳性的患者。如果 PS为2,则可以接受: 1)西妥昔单抗联合长春瑞滨和顺铂( 2B类)(如患者符合治疗标准); 2)化疗;或 3)厄洛替尼或吉非替尼(1类) ※用于 EGFR突变阳性的患者。

符合贝伐珠单抗治疗的患者标准包括: PS 0~1,非鳞状细胞癌,无咯血史。注意:贝伐珠单抗不应单药使用,除非作为与化疗联合后的维持治疗。贝伐珠单抗应用药至疾病进展。任何具有导致血小板减少并造成出血危险的方案与贝伐珠单抗联合使用时都需谨慎。既往,存在脑转移的患者曾被排除了使用贝伐单抗治疗的机会,原因是担心脑转移会增加中枢神经系统出血的可能性,然而,近期数据提示贝伐单抗可以用于中枢神经系统转移灶已经治疗的患者 [57]。

符合顺铂联合培美曲塞治疗的患者标准包括: PS 0~1,腺癌或大细胞癌(即,非鳞状细胞癌),既往未接受过化疗。专家组成员对西妥昔单抗与顺铂和长春瑞滨联合使用存在分歧( 2B类),因为最新数据显示,治疗方案中西妥昔单抗的加入仅能略微延长患者的生存期(11.3个月 vs 10.1个月, P=0.04)[55]。注意,对于 PS评分为 2的患者,应选择性地予以足量顺铂。

5.2 复发者的维持治疗

应当在随访时(即,第1或第 2个周期之后)进行 CT扫描评估是否存在肿瘤进展。约 25%的患者在化疗第 1周期后出现疾病进展。缓解或稳定的患者可继续接受总疗程为 4~6周期(首选)的化疗 [58]或直至疾病进展。这些患者的另一选择是使用贝伐单抗( 1类)、西妥昔单抗(1类)或培美曲塞( 2B类)进行继续维持治疗。使用培美曲塞(2B类)、厄洛替尼( 2B类)或多西他赛( 3类)进行换药维持治疗也是可选的治疗方案。观察也是一种选择。应当注意培美曲塞不推荐用于鳞状细胞癌患者。

一项近期的 III期随机研究( n=663)在晚期 NSCLC患者中评估了最佳支持治疗联合或不联合培美曲塞维持治疗的疗效,入组患者之前接受过含铂化疗且疾病无进展。接受培美曲塞的患者肿瘤缓解率提高(P=0.001),无进展生存期延长( 4.3个月 vs 2.6个月, P<0.0001),尤其是对于腺癌或大细胞癌(即,非鳞状细胞癌)患者。在非鳞状细胞癌患者中,初期结果显示培美曲塞使总生存期延长( 15.5个月 vs 10.3个月, P=0.002)。

5.3 复发者的二线化疗

目前已有许多对肺癌有效的新药,但已报道的二线化疗的有效率一般低于 10%。在一线治疗中或一线治疗后疾病进展且 PS 0~2的患者建议予多西他赛、培美曲塞、厄洛替尼或吉非替尼 ※单药化疗作为二线治疗[60]。已证实多西他赛在延长生存期和改善患者生活质量方面优于最佳支持治疗、长春瑞滨或异环磷酰胺 [59]。同多西他赛相比,培美曲塞具有近似的中位生存结果,但其毒性相对更低 [60]。根据最近的研究数据,培美曲塞推荐用于腺癌或大细胞癌(即非鳞癌)患者 。已证实厄洛替尼优于最佳支持治疗,可显著延长生存期,延迟症状恶化 [60]。

厄洛替尼被推荐用于疾病进展且 PS 0 ~2的患者的二线或三线治疗; PS为3的患者也可考虑使用厄洛替尼。肝功能受损者在使用厄洛替尼期间应密切监测肝功能。治疗前肝功能指标超出正常范围的患者,如治疗后肝功能改变明显(如,总胆红素升高 1倍和 /或转氨酶升高 2倍),则应中断或停用厄洛替尼。

在一项随机、安慰剂对照、双盲的临床试验中( NCIC CTG试验),731例患者( IIIB期或 IV期, PS 0~3)一线或二线化疗失败后被随机( 2:1)分组接受厄洛替尼或安慰剂治疗 [60],中位年龄 61.4岁。厄洛替尼组的缓解率为 8.9%,安慰剂组小于 1%(P<0.001)。厄洛替尼组和安慰剂组的总生存期分别为 6.7个月和 4.7个月(风险比, 0.70;P<0.001)。厄洛替尼组和安慰剂组的无进展生存期分别为 2.2个月和 1.8个月(风险比, 0.61,根据分层类别进行校正; P<0.001)。但5%的患者因毒性反应停用厄洛替尼。这一试验证实了厄洛替尼可以延长一线或二线化疗失败患者的生存期。一项 III期随机试验( n=829)发现口服托泊替康不劣于多西他赛 [61]。

如在二线或三线化疗后疾病进展, PS 0~2的患者可考虑最佳支持治疗或参加临床试验。最佳支持治疗只应该用于 PS 3~4的患者及在治疗的任何阶段发生疾病进展的患者。


6 随诊

指南建议对于 I~IV期的患者,在开始的 2年里应每 4~6月进行1次常规病史回顾和体检,而后每年 1次。手术后的 2年内推荐每 4~6月进行 1次胸部螺旋增强 CT(2B类),而后推荐每年 1次胸部非增强 CT(2B类),但专家组对此推荐仍有异议 [62]。PET或脑 MRI不用于常规随访。建议患者戒烟将有助于肺癌的治疗以及提高患者的生活质量。


参考文献(略)

真诚赞赏,手留余香
任义平
任义平 副主任医师
京山市人民医院 肿瘤科
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