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黄吉炜 主治医师 仁济医院 泌尿科

脉管癌栓对812例行根治手术上尿路尿路上皮癌预后影响

黄吉炜 主治医师 仁济医院 泌尿科
发表于2018-02-13
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【摘要】目的:分析脉管癌栓(lymphovascular invasion, LVI)对行根治手术的上尿路尿路上皮癌患者预后的影响,以提高上尿路尿路上皮癌的诊治水平。方法:回顾性分析1998年1月至2016年3月于上海交通大学医学院附属仁济医院接受肾输尿管全长根治性切除术的812例上尿路尿路上皮癌患者的资料,分析其临床病理特点及脉管癌栓对预后的影响。结果:本组812例患者随访2-206个月,中位时间41个月。110例(13.5%)患者脉管癌栓阳性(LVI+),702例(86.5%)患者脉管癌栓阴性(LVI-)。LVI+的5年总生存率和肿瘤特异性生存率分别为44.8%和48.9%,明显低于LVI-的70.1%和76.0%(P<0.001)。LVI+和LVI-患者在肾积水比例,WHO分级,pT分期,肌层浸润率及pN+上存在显著性差异(均P<0.05)。Cox多因素回归分析结果显示脉管癌栓,年龄≥65岁,肿瘤WHO分级高级别,肿瘤pT≥2期,pN+,肿瘤多灶是上尿路尿路上皮癌患者总生存及肿瘤特异性生存预后不佳的独立预测危险因素。结论:上尿路尿路上皮癌恶性程度较高,脉管癌栓是其预后的独立预测因素。加强对脉管癌栓阳性患者的术后随访及辅助治疗,可能对上尿路上皮癌患者具有重要意义。上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科黄吉炜

上尿路尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma, UTUC)是指发生于肾盂及输尿管的尿路上皮恶性肿瘤,相对少见,仅占尿路上皮癌的5%~10%[1-2]。然而UTUC患者的预后比膀胱尿路上皮癌患者差,约60%的UTUC患者在确诊时已处于进展期[3]。T2/T3期UTUC患者的5年肿瘤特异性生存率小于50%,T4期患者更是不足10%[4-5]。患侧肾输尿管全长+膀胱袖状切除(RNU)是治疗UTUC的金标准,然而由于上尿路尿路上皮癌呈多中心生长,即使行RNU术后,膀胱复发概率也高达22%~47%[6]。

上尿路尿路上皮癌在生长过程中离不开新生血管提供的营养支持,丰富的新生脉管也为肿瘤细胞进入血液或淋巴循环后运输到转移部位提供了途径。Margulis和Hurel等[7-8]研究证实脉管癌栓(lymphovascular invasion, LVI)是上尿路尿路上皮癌患者术后复发及远处转移的独立预测因素。然而脉管癌栓对UTUC患者预后的影响尚有争议,国外对此的报道不多,且由于样本量较少,这些研究得出的结论也有差异[9],而国内目前为止仍无相关的报道。

在本研究中,我们对812例行根治手术的上尿路尿路上皮癌病例进行回顾性分析及随访,旨在探讨合并脉管癌栓的上尿路尿路上皮癌患者的临床病理特点、生存率以及影响UTUC患者预后的因素。

资料与方法

1.临床资料:回顾性分析1998年1月至2016年3月于上海交通大学医学院附属仁济医院行根治手术的上尿路尿路上皮癌患者的临床资料,共计812例,其中男性534例,女性278例。排除标准:①临床及病理资料不完整的患者;②组织类型为非尿路上皮癌的患者;③术前出现远处转移的患者;④失访的患者。

2.研究方法:812例患者的研究内容包括性别、年龄、肿瘤位置(肾盂或输尿管)、方位(左侧或右侧)、有无高血压糖尿病病史、肾积水情况、病理分级、分期、肌层浸润情况、淋巴结转移状态、肿瘤是否多灶性、有无脉管癌栓。脉管癌栓的判定标准为镜下发现肿瘤的小静脉、小动脉或淋巴管的管壁受侵、破坏或管腔内有瘤栓[10]。参照2010年美国癌症分期手册(AJCC)分期标准进行TMN分期,参照2016年WHO标准进行组织学分级[11]。术后即开始定期随访,方法包括电话随访和门诊随访。以患者的总生存时间及肿瘤特异性生存时间为研究终点,分析患者的总生存率(overall survival, OS)和肿瘤特异性生存率(cancer-specific survival, CSS)及其相关预后因素。

3.统计学方法:采用SPSS 24.0统计软件,对本组病例的临床病理参数进行χ2检验,以P<0.05为差异有统计学意义。Kaplan-Meier法评估患者的OS和CSS并绘制生存曲线,并采用Log-rank检验比较OS和CSS的差异。单因素和多因素Cox比例风险回归模型评估与OS和CSS相关的危险因素,结果采用95% CI估计危险比(hazard ratio, HR)。

结果

本研究一共纳入812例行根治手术的上尿路尿路上皮癌患者,其中男性534例,女性278例;年龄为25-89岁,中位年龄67岁。共有110例(13.5%)患者脉管癌栓阳性,702例(86.5%)患者脉管癌栓阴性,脉管癌栓检出率与Novara等[12]研究相似。脉管癌栓与临床病理特征的关系见表1。脉管癌栓阳性组与脉管癌栓阴性组在性别、年龄、肿瘤位置、肿瘤方位、高血压糖尿病病史及肿瘤是否呈多灶性上无统计学差异(P>0.05)。但是相比于LVI(-)组患者,LVI(+)组有着更高的肾积水比例(57.3% vs 47.0%, P=0.045),肿瘤WHO分级(90.2% vs 67.5%, P<0.001),TMN病理分期(P<0.001),肌层浸润率(76.8% vs 47.2%, P<0.001)及淋巴结转移(14.3% vs 5.1%, P<0.001)。

入组的812例患者随访时间为2-206个月,中位随访时间41个月。随访终点共266例(32.8%)患者死亡,包括63例LVI(+)患者及203例LVI(-)患者;其中205例患者为肿瘤特异性死亡,包括55例LVI(+)患者和150例LVI(-)患者。UTUC患者5年总生存率为66.5%, LVI(+)组患者中位生存时间为41个月(95%CI 18.36~63.64),低于LVI(-)组的138个月(95% CI 111.22~164.79),1年和5年OS分别为79.0%和44.8%,也明显低于LVI(-)组的94.4%和70.1%,差异均有统计学意义(P<0.001,图1)。UTUC患者5年肿瘤特异性生存率为72.1%,LVI(+)组患者1年和5年CSS为81.5%和48.9%,明显低于LVI(-)组患者的95.7%和76.0%,差异有统计学意义(P<0.001,图2)。

单因素分析结果显示,脉管癌栓阳性,年龄≥65岁,肾积水,糖尿病病史,肿瘤WHO分级高级别,肿瘤pT≥2期,淋巴结转移及肿瘤多灶性是影响UTUC患者OS及CSS的危险因素(均P<0.05,表2,表3)。Cox多因素分析结果显示,脉管癌栓阳性,年龄≥65岁,肿瘤WHO分级高级别,肿瘤pT≥2期,淋巴结转移及肿瘤多灶性(均P<0.05)是影响UTUC患者OS及CSS的独立危险因素,而糖尿病病史仅是影响UTUC患者OS的独立危险因素(P=0.011),并非影响UTUC患者CSS的独立危险因素(P=0.054,表2,表3)。

讨论

上尿路尿路上皮癌是一种恶性程度较高的肿瘤,常呈多中心生长,具有高度复发和进展风险。尽管UTUC仅占尿路上皮肿瘤的5%~10%[1-2],但其发病率一直呈上升趋势。在美国,过去30年间,输尿管癌的发病率从0.69/10万增至0.73/10万,而肾盂癌则未见显著增长[13]。我国的发病率较西方国家为高,多见于70岁以上的老年人,女性多于男性[14]。

临床上用来判断上尿路尿路上皮癌患者预后的临床病理因素包括肿瘤WHO分级和TMN病理分期等。其中淋巴结转移是影响UTUC患者预后的主要因素[15],而脉管癌栓的形成是淋巴结转移的前提条件。我们通过本研究证实脉管癌栓是影响上尿路尿路上皮癌患者预后的独立危险因素。

脉管癌栓的形成是多因素、多步骤及多阶段的复杂病理生理过程,当肿瘤细胞突破基底膜向周围侵袭时,即有可能侵袭小血管和淋巴管,特别是在肿瘤生长的过程中,有大量的肿瘤微血管生成,这就为肿瘤细胞进入血液循环创造了良好的解剖学基础[16]。如果脉管内的肿瘤细胞自身形成同聚物或与白细胞、血小板形成异聚合物,即形成脉管癌栓。当淋巴管内有癌栓形成时,癌栓沿淋巴输出管进入区域淋巴结,导致淋巴结转移的发生,并在淋巴结内继续形成脉管癌栓[17]。而当小血管内有癌栓形成,肿瘤细胞即有可能进入血液循环导致全身微小转移灶的形成。

脉管癌栓在其他泌尿系统肿瘤,如前列腺癌、膀胱癌、阴茎癌中的预后价值已经被研究所证实[18],然而其在上尿路尿路上皮癌中的预后价值仍有争议。Kikuchi[19-20]研究指出脉管癌栓在行根治手术的UTUC患者中的检出率约为20%,本研究的脉管癌栓阳性率为13.5%,略低于上述报道。同Novara[12]及Kikuchi[20]的回顾性研究一致,本研究发现脉管癌栓阳性的患者有着更高更高的WHO分级,TMN病理分期,肌层浸润性,淋巴结转移阳性率(均P<0.001)。同时我们的研究还显示,相较于脉管癌栓阴性的患者,脉管癌栓阳性的患者肾积水的比例更高(P=0.045)。

本研究以总生存时间及肿瘤特异性生存时间为研究终点,综合分析脉管癌栓对行根治手术的UTUC患者预后的影响。结果显示脉管癌栓阳性的患者在中位生存时间,1年和5年OS及CSS上均明显低于脉管癌栓阴性的患者(均P<0.001),与文献报道一致[21]。多因素分析结果同样显示脉管癌栓是影响上尿路尿路上皮癌患者预后的独立危险因素(P<0.001)。

综上所述,脉管癌栓是影响上尿路尿路上皮癌患者预后的独立危险因素。相比于脉管癌栓阴性的患者,脉管癌栓阳性的患者有着更高的肾积水比例,WHO分级,TMN病理分期,肌层浸润性及淋巴结转移阳性率。因此加强对脉管癌栓阳性患者的术后随访及辅助治疗,可能对UTUC患者具有重要意义

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