核苷（酸）类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎的优化策略

目前，我国有4种核苷（酸）类似物可用于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗，即拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。但由于患者的性别、年龄、遗传背景、感染乙型肝炎病毒（hepatits B virus，HBV）的途径、病毒基因型、病程长短、肝脏病变程度和对治疗药物敏感性等不同，即使有同样治疗适应证的患者按同样的规范方案治疗后，仍有相当一部分患者早期应答欠佳，从而影响了抗病毒治疗的长期疗效。如何进一步优化现有的治疗方法以提高远期疗效已成为国内外专家关注的热点问题。
为此，我国肝病和感染病领域的部分专家于2011年1月22日在北京召开了为期一天的“核苷（酸）类似物抗病毒治疗的优化策略”专题研讨会，对现有的优化抗病毒治疗策略的临床证据进行了深入讨论，并提出指导建议和今后的研究方向，以供临床实践参考。
1 优化抗病毒治疗策略的重要性
优化治疗策略是指根据患者基线的特点，如丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平、病毒载量等选择适当的药物，并通过在治疗过程中对患者应答的监测，对早期病毒学应答欠佳者及时调整治疗方案，以达到更佳的长期疗效。同时，对于那些达到停药指征并有可能停药的患者，通过对有效预测指标的评估，达到更高的持久应答率。
对现有各种核苷（酸）类似物的疗效分析显示，在HBeAg阳性患者中，治疗早期（24周）病毒学应答欠佳者的比例（HBV DNA ＞ 300拷贝/ml）可达51%～88%；HBeAg阴性患者为20%～64%。已有研究表明，早期病毒学应答欠佳者的远期疗效相对较差，而且耐药率较高，这可进一步导致疗程延长和费用增加，从而严重影响患者的依从性，最终影响长期预后。因此，有必要对现有慢性乙型肝炎抗病毒治疗方法进行优化，对那些早期病毒学应答欠佳的患者及时调整治疗方案，提高远期疗效，以达到延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生。
对于整体优化治疗策略而言，根据早期病毒学应答，及时调整治疗方案是其核心。2007年Keeffe等首次提出根据核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的早期病毒学应答优化治疗方案的路线图概念（roadmap concept），即24周时HBV DNA ≥ 10⁴拷贝/ml（2,000 IU/ml）为不充分应答，建议加用一种无交叉耐药的核苷（酸）类似物。目前该路线图已被临床广泛接受，对提高现有药物的长期疗效、预防或减少耐药、降低患者的经济负担和提高依从性有重要意义。
我国在2010年12月10日发布的《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》中，也充分考虑到优化策略在慢性乙型肝炎抗病毒治疗中的重要性，提出了预测疗效和优化治疗策略概念。
2 慢性乙型肝炎优化治疗策略临床研究
2.1 根据基线优化治疗 2009年欧洲肝病学会（EASL）指南明确指出，核苷（酸）类似物治疗前低病毒载量、高血清ALT水平、肝组织病理学检查炎症活动性评分高可预测HBeAg血清学转换。一项对HBeAg阳性患者的性别、感染时间、基线HBV DNA水平与拉米夫定治疗后病毒学突破的相关性研究显示，基线HBV DNA水平与病毒学突破最为相关。HBeAg阳性患者中，基线HBV DNA水平≤ 6.6 log₁₀拷贝/ml的患者，在治疗1年及2年时的病毒学突破率分别为6.7%和18%，而HBV DNA水平＞ 6.6 log₁₀拷贝/ml的患者分别为19%和45%。替比夫定GLOBE研究显示，治疗前患者基线ALT水平和HBV DNA水平可预测替比夫定治疗2年时的疗效。在基线ALT ≥ 2 × ULN（ULN为正常值上限）的HBeAg阳性患者中，替比夫定组2年HBV DNA低于检测下限的比率（61%）和HBeAg血清转换率（36%）均显著高于拉米夫定组（分别为43%和27%）。基线ALT ≥ 2 × ULN，且HBV DNA ＜ 9 log₁₀拷贝/ml的HBeAg阳性患者，替比夫定治疗2年时47%患者实现HBeAg血清学转换，HBV DNA低于检测下限的比率达77%，而对于基线HBV DNA ＜ 7 log₁₀拷贝/ml的HBeAg阴性患者，治疗2年时HBV DNA低于检测下限比率为89%，耐药率仅为3%。
2.2 根据早期治疗应答优化治疗 近年来多项研究结果显示，核苷（酸）类似物治疗患者的早期病毒学应答与长期疗效相关。拉米夫定早期研究显示，拉米夫定治疗HBeAg血清学转换通常发生在16～24周前 HBV DNA ＜ 10⁴拷贝/ml的患者。一项西班牙研究显示，用阿德福韦酯治疗的患者，在24周时达到HBV DNA低于检测下限（12 IU/ml）的患者，在１年时77%的患者HBV DNA下降≥ 4 log₁₀ IU/ml。相反，在24周时未达到HBV DNA检测下限的患者中，仅5%的患者HBV DNA下降≥ 4 log₁₀ IU/ml。恩替卡韦与拉米夫定的随机对照试验也显示，用恩替卡韦治疗HBeAg阳性患者中，24周时HBV DNA水平与52周疗效相关，24周时HBV DNA ＜ 300 拷贝/ml及≥ 300拷贝/ml的患者，其52周HBV DNA低于检测下限的比率分别为96%和50%。而替比夫定的临床研究证实，24周时HBV DNA低于检测下限可预测替比夫定长期疗效。在HBeAg阳性患者中，替比夫定治疗24周时HBV DNA低于检测下限者（＜ 300拷贝/ml），2年时HBV DNA低于检测下限的比率、累计HBeAg血清学转换率、ALT复常率和耐药率分别为82%、46%、82%和9%；第3年和第4年时，累计HBeAg血清学转换率分别升至54%和66%，而新发耐药率仅为4%和5%。在HBeAg阴性患者中，替比夫定治疗24周时HBV DNA低于检测下限者，2年时HBV DNA低于下限的比率、ALT复常率和耐药率分别为88%、82%和6%，第3年和第4年时的新发耐药率分别为6%和2%。
2.3 根据基线特征并结合早期应答优化治疗 一项17例的小样本研究显示，根据基线特征并结合24周应答可预测拉米夫定5年疗效，基线HBV DNA ＜ 9 log₁₀拷贝/ml及ALT ≥ 2 × ULN的HBeAg阳性患者，拉米夫定治疗24周时，10例患者HBV DNA ＜ 3 log₁₀拷贝/ml，这些患者5年时可获得更高的HBV DNA低于下限的比率、HBeAg血清学转换率和ALT复常率。
替比夫定GLOBE研究亚组分析显示，替比夫定治疗基线ALT ≥ 2 × ULN和HBV DNA ＜ 9 log₁₀拷贝/ml的HBeAg阳性患者，有71%的患者24周时 HBV DNA低于检测下限（＜ 300拷贝/ml）。继续治疗到104周，HBV DNA持续低于检测下限的比率达89%，HBeAg血清学转换率高达52%，而耐药率仅为1.8%。替比夫定治疗基线HBV DNA ＜ 7 log₁₀拷贝/ml的HBeAg阴性患者，有95%的患者24周时HBV DNA低于检测下限，继续治疗到104周，HBV DNA持续低于检测下限的比率达91%，ALT复常率为83%，耐药率仅为2%。
以上研究结果提示，对核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎，患者的基线特征和早期病毒学应答结果可预测远期疗效和耐药的发生。因此专家建议：核苷（酸）类似物治疗期间应动态进行疗效监测，治疗12周时初步评估病毒学应答，在继续治疗时，对无病毒学应答患者加强监测。治疗24周时进行早期病毒学应答评估，对于24周时HBV DNA ＜ 300拷贝/ml患者为完全应答者，继续该核苷（酸）类似物治疗，每6个月监测1次；24周时HBV DNA在300～1 × 104拷贝/ml之间者为部分应答，继续该核苷 (酸) 类似物治疗，每3个月监测1次；24周时HBV DNA ＞ 1 × 104 拷贝/ml者，加用无交叉耐药的其他抗病毒药物。
3 停药后根据持久应答预测优化治疗
尽管核苷（酸）类似物需要长期治疗，但根据我国实际情况，疗程仍是患者依从性的主要障碍。一项网上调查显示，65%的患者仅能承受3年以内的治疗。同时，有研究指出，在规范治疗和规范停药后，有相当一部分患者可维持持久应答。由此可见，核苷（酸）类似物的优化治疗策略还应该包括如何降低停药后复发，这样才能使患者进一步获益。我国《指南（2010年版）》明确指出，延长疗程可以减少复发。以往研究表明，核苷（酸）类似物持久应答的人群特征包括：停药时HBV DNA水平低，巩固治疗时间长，年龄＜ 40岁且巩固治疗超过12个月。尽早实现HBeAg血清学转换及采用更长时间的巩固治疗有助于提高持久应答率，减少复发。
Wang等对拉米夫定治疗患者的停药后复发因素分析显示，越早进行抗病毒治疗，停药后复发的风险越低，而治疗时间超过18个月的患者，停药复发的风险远低于治疗时间短于18个月的患者。
Cai等研究表明，治疗期间血清HBsAg水平的动态变化可预测替比夫定停药2年时的持续病毒学应答，治疗104周时，血清HBsAg水平＜ 2 log₁₀ IU/ml可高度预测停药2年时的持久应答率（SR，即HBV DNA ＜ 300拷贝/ml，HBeAg血清学转换，ALT水平恢复正常），其阳性预测值（PPV）达93%，阴性预测值（NPV）达100%。
4 需进一步研究的问题
研讨会上，专家们认为，优化治疗策略还有许多问题有待进一步研究，如：①目前核苷（酸）类似物优化治疗数据除替比夫定外，其他几种核苷（酸）类似物数据相对较少，尚需进一步探索；②不同核苷（酸）类似物的病毒抑制强度、起效快慢及耐药发生的时间不尽相同，因此，对于早期应答的时间点确定应有所不同，而不一定均以24周为标准，应对各药早期应答时间点进一步研究；③24周HBV DNA水平是目前预测某些核苷（酸）类似物远期疗效的最好指标，除此以外，是否还有其他远期疗效的预测指标，如免疫学指标等，值得进一步研究；④Keeffe等提出的路线图是基于罗氏公司Cobas Taqman/Amplicor HBV DNA定量PCR试剂的检测结果，但目前我国临床上应用的HBV DNA定量检测试剂的灵敏度和特异度尚有差距，因此，应探讨符合中国国情的每种核苷（酸）类似物治疗的路线图；⑤目前优化治疗策略数据大部分集中在慢性乙型肝炎的初治患者，对于一些特殊人群如肝硬化患者的治疗数据较少，尚需进一步研究。
专家们还充分交流了各自治疗慢性乙型肝炎的经验。一致认为，在抗病毒治疗前，应对患者进行充分评估，按照基线特征来选择药物；在治疗中进行治疗应答监测，根据患者应答优化治疗，尽量使患者实现早期应答，提高疗效和患者的依从性，降低费用，取得更好的疗效；并在停药后根据持久应答预测优化治疗，提高持久应答率。