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阮昕华 三甲
阮昕华 主任医师
天津市人民医院 心外科

如何选择和调整消化道出血的治疗药物?

抗栓治疗是一把“双刃剑”,在减少血栓事件发生的同时,也会增加消化道出血风险,严重时可致患者死亡。在PCI合并消化道出血的病例中,PCI术后消化道出血占82.5%。消化道出血按照解剖部位分为上消化道出血、中消化道出血和下消化道出血。在PCI消化道出血中,大部分为上消化道出血,占76.19%。急性上消化道出血按照出血原因分为非静脉曲张性出血和静脉曲张性出血,有很高的死亡率和复发率。

抗栓药物包括抗血小板和抗凝药物两大类,导致消化道出血的机制较为复杂,主要与抑制血栓形成的作用有关。阿司匹林通过全身作用和局部作用引起胃肠道黏膜损伤,氯吡格雷虽不直接损伤胃肠道黏膜,但可影响胃肠道黏膜损伤的愈合。阿司匹林和氯吡格雷联用可减少心血管不良事件发生率,但胃肠道出血风险由0.7% 升高至1.3%。抗凝治疗(华法林或肝素)不直接导致消化道损伤,但增加消化道出血的风险;新型抗凝药物所致出血与其药理作用相关,剂量过大、患者高龄、心力衰竭、既往消化道出血史会增加消化道出血发生率。

上消化道出血治疗药物概况
抑酸药物
包括H2受体阻滞剂(H2RA)和PPI。
荟萃分析显示,静脉注射H2RA与安慰剂对比,H2RA未能明显改善胃和十二指肠溃疡患者再出血、减少手术需求和降低死亡率,非静脉曲张性上消化道出血处理共识意见不推荐急性溃疡出血患者使用H2RA。
PPI强效持久抑酸,快速提高胃内pH值,能有效促进血小板聚集和纤维蛋白凝块的形成,避免血凝块过早溶解,有利于止血和预防再出血,对于消化性溃疡并出血,PPI止血效果显著优于H2RA,并可显著降低消化性溃疡患者再出血率。从2002年至今,国内外指南推荐PPI广泛用于消化道出血的治疗。2012年美国胃肠病学会(ACG)颁布的《溃疡出血患者处理指南》明确指出:上消化道出血患者内镜前后均应使用PPI,持久维持pH值很重要。该指南推荐,接受内镜治疗的患者在内镜治疗前,先静脉推注80 mg,再每小时8 mg进行静脉输注,可降低内镜检查时出血征象高危患者的比例及接受内镜治疗患者的比例;在内镜下治疗成功后,对于溃疡伴有活动性出血、无出血但可见裸露血管或附着斑块的患者,强烈推荐静脉输注PPI 80 mg,并持续8 mg/h连续输注72小时。目前常用的PPI有很多,如何评价PPI和氯吡格雷联用的安全性和有效性?由于氯吡格雷部分由CYP2C19代谢为活性代谢物,使用抑制此酶活性的药物将导致氯吡格雷活性代谢物水平的降低并降低临床有效性,因此不推荐与抑制CYP2C19的药物(如奥美拉唑)联用。所有的PPI均需要经过肝脏CYP2C19酶的代谢,泮托拉唑、兰索拉唑对细胞色素酶抑制作用较小,对氯吡格雷疗效影响小,可以和氯吡格雷联用,如果必须使用奥美拉唑,可选择无需肝脏代谢激活的抗血小板药物(如替格瑞洛)。

止血药物
包括全身止血药物和局部止血药物。全身止血药物包括维生素K1、酚磺乙胺、氨基乙酸、氨甲环酸、氨甲苯酸、血凝酶、巴曲酶等,可增加栓塞的风险,国内外共识和指南认为止血药物疗效尚未证实,不推荐作为一线药物使用,没有凝血功能障碍的患者应避免滥用此类药物,对有凝血功能障碍的患者,可静脉注射维生素K1等。局部止血药物包括凝血酶、8%去甲肾上腺素、云南白药等,在消化道出血时可作为辅助用药物。

降低门脉压力药物
包括垂体后叶素及其类似物、生长抑素及其类似物。
垂体后叶素及其类似物通过收缩内脏及全身动脉,减少门静脉血流,从而降低门脉压力,发挥止血效果,虽然随机临床研究显示总体止血率达50%~80%,但再出血发生率高,不能提高存活率,而且不良反应较多,可引起心肌或外周循环缺血、心动过速、高血压、低钠血症和液体潴留,高血压、冠心病患者慎用。
生长抑素可收缩内脏血管,减少胃肠道血流量,降低门脉压力抑制基础及刺激后的胃酸分泌,抑制胃蛋白酶和胃泌素的释放,刺激胃黏液分泌,增加食管下括约肌压力,减少下静脉丛血流,从而降低曲张静脉壁的压力,增加血小板凝聚功能。《2016年肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》推荐,在怀疑食管静脉曲张破裂出血时,药物治疗应作为首选的一线方案,建议早期应用血管活性药物,如生长抑制及其类似物或血管加压素,尽管部分患者应用β受体阻滞剂也可有效降低门脉压力,但也可降低血压、使心率增快,因此急性出血期不建议使用。与其他药物或内镜治疗相比,生长抑素和奥曲肽未能更好改善患者临床结果,不推荐作为非静脉曲张性上消化道出血常规使用,急性溃疡出血者不推荐常规使用生长抑素和奥曲肽。在急诊确诊是否是食管胃底静脉曲张出血非常困难,部分食管胃底静脉曲张患者没有肝病史,以出血为首发症状,因此急性上消化道大出血的患者,病因明确之前,可以经验性联合用药,联合用药方案为静脉应用生长抑素+PPI。

如何选择和调整消化道出血治疗措施?
应进行危险分层,包括Blatchford评分(内镜前)、Forrest分级(内镜时)和Rockall再出血和死亡危险性评分(内镜后)。对于Forrest分级(高危患者):喷射状活动性出血、血管裸露、活动性渗血、血凝块附着,应予积极的内镜下止血治疗。完成内镜下止血治疗后应静脉给予PPI(首剂80 mg静脉注射,其后8 mg/h静脉注射维持72 h),对于Forrest分级表现为黑色基底、洁净基底的患者,内镜检查后给予常规PPI治疗即可,对于无法或须延迟行内镜检查的患者,建议静脉PPI(首剂80 mg静脉注射,后8 mg/h静脉注射维持)联合胃黏膜保护剂治疗。

何时恢复抗血小板药物?
对于大部分心血管疾病患者,满足以下条件考虑出血已得到控制,5天后可恢复抗血小板药物:①血流动力学稳定;②不输血情况下,血红蛋白稳定;③血尿素氮不继续升高;④肠鸣音不活跃;⑤便潜血转阴(不是必须条件)。因此,上述讨论患者出血控制后尽快恢复了抗血小板药物(患者出血第5天后加用氯吡格雷,出血2周后恢复阿司匹林使用)。

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