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邵军 三甲
邵军 副主任医师
湖北省肿瘤医院 乳腺科

化疗相关口腔粘膜炎研究进展

摘要 口腔粘膜炎是指口腔的炎症性和溃疡性反应,它是恶性肿瘤化疗较为常见而严重的并发症之一。目前针对化疗口腔炎的预防和治疗的方法很多,但尚缺乏一致的观点和标准。本文从发病机制、预防措施、理化治疗、药物治疗、给药方案等几个方面对近年来化疗所致口腔炎的临床研究进展做一总结,以利确定有效的治疗方案和进一步的深入研究。

前言

口腔粘膜炎(Oral Mucositis,OM)是指口腔的炎症性和溃疡性反应,它是恶性肿瘤患者化疗较为常见而严重的并发症之一,常规化疗患者口腔炎发生率高达40%,儿童患者、头颈部肿瘤及联合化疗者口腔炎的发生率更高1。其主要症状为局部疼痛及味觉丧失,尤以进食、说话及遇到冷、热、酸、甜等刺激后疼痛更加明显。其直接影响病人的进食,给患者带来了很大痛苦。同时,还会因此而延误治疗,被迫减少化疗药物的剂量,给预后带来不利的影响。严重的口腔粘膜炎也是致死性感染的主要因素,据有关文献报道,64%的化疗患者其败血症是由口腔粘膜炎所致2。预防口腔粘膜炎的发生并及时治疗口腔粘膜炎,对顺利完成化疗,减少并发症,保障化疗成功及提高患者的生活质量具有重要意义。到目前为止,针对化疗口腔炎的预防和治疗的方法很多,但尚缺乏一致的观点和标准。口腔炎等级评分地提出为口腔炎治疗提供了更标准的评估方案3。为能及时有效的预防和治疗口腔溃疡,医护人员在临床实践中不断探索,突破传统的方法,提出了许多新的观点。

1、 发病机制

肿瘤患者发生口腔粘膜炎主要是由于化疗药物对上皮细胞有直接损伤作用4,干扰了组成口腔上皮细胞的成熟周期,使上皮变薄和易碎,有时发生脱屑等症状;化疗时口腔唾液分泌减少,唾液的质和量显著降低pH值发生变化,不能有效的抑制口腔中的细菌;饮水进食少,口腔自净作用减弱;化疗后骨髓造血功能受到抑制,中性粒细胞减少或缺乏,可产生吲哚硫氢基及胺类等引起口臭,破坏口腔内环境,导致口腔黏膜受损而形成口腔溃疡5, 6。另外,大量广谱抗生素及糖皮质激素的使用,使体内菌群失调,口腔内正常菌群受到抑制,某些致病菌和真菌异常繁殖,引起口腔溃疡感染。

放化疗的动物模型在治疗开始后的24至36小时即发现有粘膜的损害7,这时上皮细胞分泌细胞因子,局部血流增加,出现炎症反应。几天之内,上皮的基底层细胞受损,引起细胞分裂和修复的速率下降。局部的创伤和污染引起溃疡形成、疼痛和常发生在中性粒细胞减少时的感染。全身性感染也会出现,但常在停用化疗后症状和体征消失。

口腔炎以抗代谢类及抗生素类药物引起居多,包括氟脲嘧啶、甲氨喋呤、阿霉素和博莱霉素等。有报道5-FU按10-15mg/(kg/d)连续用5天,口腔炎发生率高达63%-75%。儿童、血液病患者、联合放疗的头颈部肿瘤患者口腔炎的发生率高。这种副反应的发生一般在化疗开始后1-6天,而且用药时间或药物接触时间愈长反应愈重。由于接受化疗的患者自身体质一般较差;而化疗后机体抵抗力降低,口腔粘膜溃疡处易受到真菌、细茵、病毒等侵袭,并发感染,使溃疡不易愈合。谢德荣等应用多因素Logistic回归分析研究癌症患者化疗后口腔炎发生的高危因素,建立数学模型,对口腔炎作出预测,提出持续灌注、体力状态、白细胞计数及口腔pH值4项指标为口腔炎的高危因素。据此建立判别函数模型,能较准确预测口腔炎的发生,有一定的临床参考价值8。

2、 预防措施

患者接受化疗后,白细胞在7—14d降至最低,当小于0.5×109/L时,口腔感染发生率高达88.0%,而此时做口腔护理有效率仅为24.0%9。故进行预防性护理干预是降低口腔炎发生的重要手段。

2.1 口含冰块 它是经广泛证实的廉价而有效的预防措施,尤适用于半衰期较短的化疗药物,如氟脲嘧啶。在静脉滴注时口含冰块,可以在血药浓度达到峰值时减少口腔粘膜的血流,因此降低了口腔炎发生的危险。在Cochrane10近期的报道中,口含冰块是唯一被证实有效的预防措施。

2.2 冰水和冷开水含漱 黎燕芳等11在每次化疗的全过程,给患者冰水反复含漱,用药结束后再含漱约10 min。以使口腔粘膜充分与冰水接触,致局部血管收缩,从而降低局部药物浓度。结果显示,化疗性口腔溃疡的发生率由67.0%降至45.0%,3-4度溃疡的发生率为0。冰水含漱不仅能降低口腔溃疡的发生率,而且能减轻口腔溃疡的严重程度。陈岱佳等12将256例化疗患者随机分为两组,与化疗同步分别给予冷开水和复方硼砂液含漱,每日>5次,经观察两组口腔炎的发生率无差异。说明冷开水含漱能对口腔经常性的物理冲洗,使其保持清洁及一定的湿度,同样能有效的预防化疗所致的口腔炎。与复方硼砂液比较,因其无味、方便而被患者接受。

2.3 增加唾液分泌 pilocarpine(毛果芸香碱,匹鲁卡品)片剂可以刺激唾液腺的分泌,特别是富含粘液的小唾液腺的分泌。它对于放疗引起的口干症有一定的疗效,耐受性好,仅有轻度的多汗和尿频。在Awidi等13近期进行的双盲试验中,在接受正常化疗的患者中,口服pilocarpine片剂的患者发生口腔炎的比例明显降低,实验组41例患者中仅6例发生口腔炎,而对照组20例发病。说明它对化疗性口腔炎具有预防效果。

2.4 硫酸铝 近期发现它与严重的化疗后口腔炎及腹泻的发生率降低有关。在自体及异基因骨髓移植的患者进行的双盲试验发现,102例患者随机分组,治疗组严重的口腔炎的发生率从47%降至29%13。这种可能有疗效且安全的药物有待进一步的临床观察。

2.5 思密达 对消化道粘膜有很强的覆盖能力,通过与粘液蛋白的结合,加强消化道粘液层的韧性以对抗攻击因子,恢复并维护粘液屏障的生理功能。叶铁真曾报道用思密达局部喷涂防治肿瘤患者化疗所致的口腔粘膜损伤,口腔炎的发生率(23.53%)明显低于对照组(80.00%)14。

2.6 调节口腔pH值 使用广谱抗生素和当pH值降低时,易导致真菌感染,在使用广谱抗生素的第3天起,用5%苏打水早晚各1次进行口腔护理,使口腔内保持碱性环境,可以抑制真菌在口腔生长,对预防口腔真菌感染有一定作用15。当pH值升高时也易发生细菌感染,可用2%硼酸溶液漱口,使口腔pH值维持在正常水平,达到预防及减轻口腔炎的目的。

2.7 保护口腔粘膜 氟尿嘧啶是一种常用的化疗药物,CF可以使其增效一倍以上,但包括口腔炎等副作用的发生率会大大增加。肖春莲16报道在85例患者化疗前1周给予别嘌呤醇溶液(别嘌呤醇8.0 g加人生理盐水500ml中融化)含漱,每日4—5次,每次30m1,直至化疗开始即停止含漱。与对照组比较,口腔炎的程度及发生率有明显降低。其作用机理可能与别嘌呤醇能阻断5—FU对口腔粘膜上皮细胞的细胞毒作用(抑制口腔粘膜上皮细胞分裂反应使其代谢降碍,粘膜损害,形成糜烂和溃疡)17,保护口腔粘膜细胞和提高其耐药性有关。

2.8 抑制口腔内致病菌

恶性肿瘤患者由于化疗的损伤,免疫抑制剂和抗生素的应用及机体抵抗力的下降,极易发生口腔感染,致病菌多为G-杆菌、厌氧菌和白色念珠菌。洪碧君等18提出口泰含漱液对G-杆菌、厌氧茵有较强的杀灭作用。主要成分中的洗必泰带阳性电荷,含漱时吸附在带阴性电荷的口腔粘膜表面,并不断地弥散、释出,产生持续抑菌作用,而甲硝唑有抗厌氧菌的功效。口泰液不但杀菌力强,且口感好。唐玉梅9对128例急性白血病患者在化疗的前后,用口泰液进行口腔内喷雾预防感染,有效率为53.9%,而对照组为37.2%。

复方茶多酚含漱液其主要成分为茶多酚,其次还含有甘油和薄荷型香料。它具有杀灭变异链球菌、厌氧茵、绿脓杆菌、革兰氏阴性扦菌、革兰氏阳性球菌,清除口腔异味及抗氧化作用;有强大的保护口腔粘膜、修复粘膜溃疡等功效。其独特的疗效在临床护理实践中得到证实,加上其薄荷的清凉、爽口的口感使患者易于接受19。

朵贝尔氏液为传统的漱口液,主要成分是碳酸氢钠和硼砂,呈弱碱性,有弱的抑菌作用,常规做为咽炎、扁桃体炎、口腔炎的含漱液,用于化疗时预防口腔炎,一是利用其呈弱碱性,纠正口腔pH值偏低,维持口腔内正常的微环境。二是利用其抑菌作用,抑制口腔条件致病菌的生长繁殖,故尔有一定的作用。

3、理化治疗

3.1 局部吹氧疗法 有报道20予口腔溃疡面吹氧加干扰素湿敷,治疗总有效率95.0%,III度溃疡5d好转率57.1%,其疗效明显优于锡类散(52.6%)外涂。干扰素能提高免疫力,氧疗可使表层血管扩张,促进局部血液循环,两者联合应用能充分发挥其作用,加速口腔溃疡的愈合。

3.2 改变口腔内环境 当机体免疫力低下时,口腔寄居的正常菌群大量繁殖,口腔自洁作用减弱,产生硫氢基及氨类等物质,破坏了口腔内环境,而致口腔粘膜受损形成溃疡。李娇娥等6提出用强氧化离子水含漱治疗口腔溃疡,通过对68例患者的治疗观察,1周内治愈率观察组(76.4%)明显高于对照组(8.82%)。强氧化离子水是用强电解水生成装置电解含0.05%食盐的自来水或纯水而成,pH值为2.7左右,并含20-30 mg/L的次氯酸。含漱可使口腔保持不适合任何病原微生物生存的环境,并能激活伤口表层细胞,加速伤口愈合。与人体接触时,pH恢复至中性,故对皮肤粘膜无刺激、无异味。

4、药物治疗

一旦口腔炎或口腔溃疡发生,首先应判断是否为念珠菌感染(偶尔为单纯疱疹病毒引起),针对它们有特异且有效的治疗方法。由放化疗所致的口腔炎则主要以对症治疗为主21 。许多癌症治疗中心应用抗感染或抗炎作用的漱口液,如洗必泰和消炎灵等,治疗已形成的口腔炎,目前的临床证据提示这种方式是无效甚至有害的,它们可以加重口腔炎所致的局部疼痛22。

4.1 口炎涂剂 王小方等自制口炎涂剂4,主要成分为1%丁卡因、强的松、制霉菌素、甲硝唑及维生素B2、B4等药物,研磨后与甘油混匀制成。其具有抗炎、抗病毒、真菌、厌氧菌及营养粘膜的作用,药物来源广泛、价格低廉、制备简单。经与思密达对比,治疗效果优于思密达23 。

4.2 改善局部营养 刘添荣等24认为,免疫功能低下、食欲减退、核黄素摄人减少是引发口腔溃疡的原因。故从改善溃疡局部的血液循环着手,研制了复方山茶油(山茶油25m1、双料喉风散2.2g、核黄素片50 mg研成粉末调匀)涂剂。山茶油含有多种维生素和人体所需的物质,与双料喉风散配之具有防腐解毒、生肌收敛、改善营养及促进愈合的作用。对26例已合并1、2度口腔溃疡的患者进行局部涂擦,4次/d,持续1周。观察溃疡全部愈合(治愈率100%),而对照组的有效率仅为53.85%。用复方山茶油外涂大大缩短了口腔溃疡的愈合时间。

4.3 粒细胞集落刺激因子 1999年,Hejna等提出局部应用GM-CSF可以降低化疗所致口腔炎的严重程度和持续时间25。周民等报道26,应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)含漱可以使化疗所致口腔炎的愈合时间明显缩短,表明含漱微量G-CSF对化疗后口腔炎有一定的治疗作用。其机制可能与G-CSF促使粒系细胞增值,加强吞噬功能,增强趋化作用及抗感染有关。但近来国外的两项随机试验对局部应用G-CSF结果不一致27, 28,且样本量小,所以该应用仍需进一步观察。

4.4 中药治疗 已有很多报道说明中医扶正药物可以增强免疫力,提高机体的抗病能力,改善骨髓造血功能,减轻化疗后药物的细胞毒作用。治疗白血病化疗后毒副反应口腔炎及口腔溃疡应以扶正治疗为主,“口疮”、“口糜”为病有虚火和实火之分,但化疗后的病人多是正虚或正虚邪实,因此治疗化疗后的口腔感染及口腔溃疡就必须用扶正祛邪的治疗方法,常用的有补气养血、健脾和胃、滋补肝肾、养阴生津等等。同时加用清热解毒、化湿、舒肝解郁等法祛邪。乔焕新等自1995年2月一1996年8月应用自拟“口愈汤”治疗化疗后口腔炎及口腔溃疡36例,有效率达97.2%,取得了较为满意的疗效29。王俊叶应用中药煎剂含漱治疗化疗所致的口腔炎较之朵贝尔氏液含漱疗效提高30。

5、零时化疗给药

各种药物毒性的强弱是随昼夜时辰呈现周期性波动,称为时间毒性。如果在抗肿瘤药物时间毒性最小时给药,则会大大降低毒副作用,从而减轻口腔反应症状。因此选择对肿瘤杀伤力最强而对正常组织毒性最弱的时间进行治疗,成为国内外学者研究的课题。近年来国外曾报道31零时化疗给药的新方法。侯春霞等32在30例患者的两个疗程中,分别以不同的时间给予化疗药物,进行自身对比观察。研究结果表明.午夜零时给药的毒副作用(胃肠道反应、血液毒性反应)明显低于上午9:00给药。零时化疗避开了肿瘤药物的时间毒性,不仅能降低毒副反应,而且还能提高患者对化疗的耐受力。

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