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沈安娜 三甲
沈安娜 副主任医师
南医三院 心内科

青少年高血压

和青少年高血压工作组对1996年的指南进行了更新,并发布了儿童青少年高血压诊断、评估和治疗的第4次报告。该报告包括了19992000 NHANES的新资料(该调查增加了儿童期高血压的数据)。修订后的高血压数据表包括了对应于性别、年龄和身高的第50909599百分位数。南方医科大学第三附属医院心内科沈安娜

儿童和青少年的高血压定义为:3次或3次以上平均SBP() DBP大于等于同性别、年龄和身高儿童血压的第95百分位。采用百分位法,按照标准将儿童血压区分为正常血压、高血压前期和高血压。正常血压为SBPDBP小于同性别、年龄和身高儿童血压的第90百分位(<90th) ;高血压前期为平均SBP() DBP水平在9095百分位之间;高血压为平均SBP() DBP大于等于同性别、年龄和身高儿童血压的第95百分位(95th) ,并且至少测量3次。此外,当儿童青少年血压水平≥120/ 80 mmHg但是低于95百分位时,也被认为是高血压前期。如果经过33次以上测量,证实确实患有高血压,应进一步进行分期:高血压1期:9599百分位+ 5mmHg;高血压2期:高于99百分位+ 5mmHg。白大衣高血压(WCHwhite - coat hypertension) 是指患儿在诊室或者医院等医疗机构测量的血压大于95 百分位,而在医疗机构之外平均血压小于90 百分位

儿童青少年高血压又分为原发及继发性高血压,其中以继发性高血压为主,占75 %80 %80 %以上为肾实质病变)。在轻、中度甚至无症状高血压患者中以EH多见(85 %95 %)

二、青少年高血压的影响因素

近年来,儿童青少年高血压的关注重点由对存在基础疾病的重度高血压转向对轻、中度及无症状高血压的研究。因此研究引起血压增高的影响因素显得极其重要。

1.     原发性高血压

肥胖的影响

近期儿童和青少年超重、肥胖EH发生率的迅猛增长使得人们开始关注儿童超重及肥胖EH的联系。美国儿童肥胖的发病率在过30年中增加了2倍,6-11的儿童中发病率也达到20%[45];纽约市16000名平均年龄在3.5岁的儿童中27%肥胖15%超重[6]。欧洲类似研究也报道了儿童BMI的显著增加,在意大利卡坦扎罗随机抽样的儿童和青少年中,18%的儿童有超重的风险(BMI百分比85-94%),11%肥胖BMI百分比≥95%)[7]此次抽样中的肥胖儿童SBPDBP高于非肥胖儿童,说明BMI一个血压升高的显著预测因子休斯敦(得克萨斯州)[8]BMI百分比≥95%的青少年中高血压发病率高达10%;最近有研究预测美国儿童肥胖的增加将导致202035岁左右的成年人肥胖的明显增加,使得成人心血管疾病显著增加[9]

儿童肥胖会产生许多严重的健康问题,包括血压升高、糖耐量受损、血脂障碍,肝病及社会心理的问题[10]。从心血管的角度而言,国内外大量研究成果确立儿童BMI增加和血压升高之间的联系,总结如下:儿童血压与体重呈正相关关系;超重和肥胖是高血压的重要危险因素,肥胖儿童青少年患高血压的危险性大约是非肥胖儿童青少年的3[11]肥胖儿童的血压显著高于非肥胖儿童,且发胖的年龄越早,发生高血压的危险性就越大;儿童青少年时期超重、肥胖可导致成年后心血管病危险因素的聚集。

种族差异

儿童血压的参考标准并没有因种族差异而有所不同。患EH的青少年可以从高心排血量和全身血管阻力正常的状态进展为心排血量正常的全身血管阻力增高的成年型。但是在这中间存在着种族差异,患高血压的成年黑人的外周血管阻力增高较多,而成年白人高血压者却以心排血量增加为主[12]2004NHANES[2]数据显示非西班牙裔黑人和墨西哥美洲儿童血压增高得尤为明显。Din-Dzietham的研究表明[3] 相比对白人儿童,血压增高的趋势对非西班牙裔黑人和墨西哥美洲儿童会产生更大的影响。黑人较白人儿童的血压为高,这种种族差异不能用身体脂肪分布情况、空腹胰岛素水平及机体对胰岛素的敏感性来解释[13]。但也有调查显示在调整了性别、年龄、身高、体重后,血压没有明显的种族差异[14]

遗传与环境因素的影响

儿童EH显示出强烈的家族性倾向,有很强的遗传学影响,这在婴幼儿期即可被察觉,这种影响在其他危险因素存在的情况下会增强[15],没有性别和种族差异。高血压儿童其兄弟姐妹的血压显著高于那些血压低的儿童的兄弟姐妹[16]。当受到紧张或竞争性工作影响时,高血压父母的子女作为单独的一组,其心率和血压方面增加的幅度均大于正常血压父母的孩子。与无高血压家族史的儿童相比,有高血压家族史的孩子的尿儿茶酚胺代谢产物的排泄量较大,或在对钠负荷的反应中,体重和血压的增幅均较大[12]。对美国人及其他人群的基础及基因研究[17]表明:血压的升高及高血压的发展与特殊的基因型有关,具有高血压基因易患性的人群对环境的改变会有不同的反应。

  高胰岛素血症、胰岛素抵抗的影响

高胰岛素血症和胰岛素抵抗与交感神经活性增加有关;可增加血管对血管紧张素Ⅱ的升压反应使血压升高;使细胞内阳离子平衡失稳态,细胞内Na + Ca 2+浓度升高,可提高小动脉平滑肌对血压加压物质的反应而升高血压。近几年国内外许多专家研究认为:胰岛素抵抗或高胰岛素血症在高血压发病机制中起着主要作用,也是EH的一个危险因素。在儿童和青少年中,胰岛素水平和血压直接相关,而且没有明显的种族差异[13]。胰岛素与高血压之间的联系是否与肥胖与关,仍不十分明确。有实验证明在成年人中,胰岛素与高血压的相互作用与肥胖无关[14]

胎儿生长发育的影响

大量流行病学研究证实血压值与出生体重之间成反比关系[18]。胎儿宫内发育迟缓和出生时相对较低的体重都被认为是EH的危险因素。有人认为宫内发育的效应可能还影响儿童期的生长发育模式,因为低出生体重和儿童期的线性生长与后期血压的升高有关。

母亲妊娠期的影响:

一项相对较小样本的研究发现,母亲在妊娠期患有高血压而且在产后仍持续者,其后代在青少年时期的血压就显著高于母亲在妊娠期及产后血压都正常的后代[19] Alistair[20]等人通过对妊娠期妇女进行饮食干预,追踪她们后代成年后的血压发现:母亲在妊娠后期高动物蛋白、低糖类饮食与其后代血压偏高有关,这些相关性不受妊娠期母亲的血压、身材大小、有无吸烟习惯的影响。

2.     继发性高血压:

儿童青少年继发性高血压病因归纳如下:⑴肾脏性:急慢性肾小球肾炎、慢性肾盂肾炎、肾病综合征、先天性肾发育不良、多囊肾、孤立性肾囊肿、肾盂积水、肾肿瘤、肾移植后(排泄损伤) 、过敏性紫癜性肾炎、糖尿病肾病、狼疮肾病。⑵血管性:胸或腹主动脉狭窄、主动脉发育不良、动脉瘤、多发性大动脉炎、肾动脉畸形、肾动脉栓塞、肾静脉栓塞。⑶肾上腺:成神经细胞瘤、嗜铬细胞瘤、肾上腺皮质增生、库欣病、肾上腺癌、原发性醛固酮增多症。⑷其他:溶血尿毒综合征、家族性自主神经异常、汞中毒等。

三、青少年高血压的靶器官损害

成人长期患高血压一般都会有远期并发症[21],如冠心病、中风、肾脏损害等。由于没有儿童EH自然发展史的研究数据,目前尚无法预测儿童青少年高血压长期发展的结局。然而,从青少年继发性高血压患者(包括主动脉缩窄、慢性肾脏疾病等)及其靶器官损害调查中,我们可以得到一些启示。

近期研究显示儿童主动脉缩窄患者成功修复术后仍有相对高的高血压发病率[22],提示儿童青少年时短期的血压升高使得成人期患高血压的危险性增加,这些患者患高血压的机制可能是阻力血管的效应(Folkow 假说[23])。相关研究显示缩窄修复术后的患者左心室肥厚、心脏猝死发病率都偏高[2425]。患慢性肾脏疾病的儿童大多存在持续的高血压[26],有些也会产生左心室肥厚等靶器官损害[27],心血管疾病也被公认为是儿童慢性肾脏疾病患者成年期发病和死亡的首要原因[28]。然而也有研究表明:除高血压以外,炎症、血脂障碍、钙-磷代谢失调也是儿童期慢性肾脏疾病的患者后期发展成心血管疾病的其他危险因素[29],故而很难确定高血压在此疾病的长期发展过程中是否有特殊的作用。

近来,儿童青少年高血压患者靶器官损害中,LVH、颈动脉内膜-中膜厚度(cIMT)以及认知功能损害受到关注。而且研究报道白大衣性高血压青少年也有靶器官的损伤,表明青少年时任何水平的血压升高都是有害的。

    1. 左心室肥厚

儿童青少年高血压的靶器官损害中LVH是最常见的表现。LairdFixler首次证实在青少年高血压中存在LVH[30],并指出超声心动图在其诊断中的优越性。有关儿童青少年高血压的系列研究中,LVH发病率是20-41%[31-33]。有单中心研究证实血压升高的严重程度与LVH的发生可能有关[3132],但最近一个大规模多中心研究却无法证实LVH和血压升高的关系[33] 由于青年人高血压中LVH的发生发展与血压升高的严重程度是否相关仍有争议,因此,确诊的青少年高血压患者定期进行超声心动检查尤显必要。2004年美国高血压教育项目工作组建议[34]对于确诊的高血压儿童患者,应在诊断以及以后的治疗中定期行超声心动检查,通过评估有无LVH来评价高血压患儿靶器官损害情况。LVH的存在是药物治疗高血压的适应证。一般以左室质量指数为51g/m2作为是否存在LVH分界值,此数值在高血压儿童为第99百分位,在高血压成人则伴随死亡率的增加。儿童白大衣性高血压中LVH的发现也强调了临床工作中实施此建议的必要性[35]

2. 颈动脉内膜-中膜厚度

研究发现儿童血压水平和cIMT以及大动脉顺应性相关。cIMT增加原本是成年人动脉粥样硬化的替代标准[36],而现在在儿童青少年EH的单中心研究中也被发现[3738] 早期研究仅认为青少年高血压cIMT增加是肥胖的并发症[37],而最近一个BMI控制的研究也证实了青少年血压升高与cIMT增加之间有明确的关系[38]。虽然这些研究都支持“青少年血压增高对心血管系统结构会产生普遍影响”的论点,但我们需要更多的数据去证明cIMT增加可间接反映青少年亚临床动脉粥样硬化[39]

3. 认知功能的损害

青少年高血压的又一个靶器官损伤是认知功能受损[40],有研究表明[41]长期的高血压是认知功能损伤和老年痴呆的危险因素。相比于正常血压组,青少年高血压组(>90百分位)在选择性认知试验上表现较差。

4. 肾功能的损害

儿童慢性肾脏疾病常常会并发高血压,14-21岁青年人的解剖样本中[42]也发现了高血压性肾动脉硬化,但是单纯高血压会导致青少年肾病的病例相对罕见。在成年高血压患者中微量蛋白尿(MA)很常见,但在儿童单纯高血压中却并不常见。一项[43]就诊的高血压儿童与学校筛选人群的对比研究中明确发现了的LVH,但并未发现明显的MA。但另一项研究发现[44]:近乎58%高血压青少年有MA,且2级高血压比1级有更高的MA发生率, ACEI治疗不仅可降低血压,也可明显减少MALVH。然而,上述两个研究都是相对较小的单中心研究,我们需要更进一步的研究去明确青少年高血压在肾脏损害中的作用。

四、青少年高血压的治疗进展

1.     非药物干预

在儿童高血压的治疗上,非药物治疗的基本措施[34]包括节食、运动、减肥等(特别适用于肥胖儿童),但这些措施的有效性受到质疑,因为大多数患者无法遵从建议改变其生活方式[45]最近研究发现:营养教育、咨询、体育锻炼等综合治疗项目不仅可持续减重[45],而且可改善包括血压在内的其他心血管危险因素[46]。最近一项青少年DASH饮食计划[47]可使受试者的血压成功降低。

2.     药物治疗

用药基本原则及具体方案

为了逆转高血压儿童的靶器官的损害,我们需要更有效的治疗(如药物降压治疗)。目前对于儿童高血压不进行治疗的长期预后尚不清楚[48],且尚无长期应用抗高血压药物影响生长发育的研究报道,因此在开始药物治疗以前一定要明确适应证。儿童降压药物治疗的适应证有[34]:症状性高血压;继发性高血压;高血压合并靶器官损害;1型和2糖尿病并高血压;非药物治疗的降压效果不理想。

根据2004NHBPEP对儿童青少年高血压的诊断和治疗建议,对高血压前期患儿应着重生活方式调整,一般无需药物治疗,除非合并糖尿病或靶器官损害;对高血压Ⅰ期患儿,如有上述药物治疗指征则应开始药物治疗;对高血压Ⅱ期患儿,一经诊断即应开始药物治疗。药物治疗原则:无论是原发性还是继发性高血压,降压药物治疗的目标一般是将血压控制在正常范围,即同年龄儿童血压的第95百分位值以下,但有合并症的患儿应将目标血压降至第90百分位值以下。

尽管原则上成人用降压药物大多可用于儿童, 但某些药物在儿童期的药效学和药动学资料尚未明确, 因此儿童高血压药物治疗应当高度个体化, 药物的选用很难有固定方案。选择降压药时应结合患儿的病情、病理生理变化、有无并发症或靶器官损害及降压药物的药理作用等进行综合考虑。一般原则:Ⅰ期高血压患儿从单药开始, Ⅱ期患儿可能起始即需要一种以上的药物联合治疗。在以往报告中推荐作为首选治疗的利尿剂和β受体阻滞剂,其安全性和有效性在儿科高血压治疗中有多年的经验,适合儿科使用。此外,在临床试验中发现,一些新的药物,如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、钙拮抗剂等也是安全和有效的。在一些特殊情况下,应该注意降压药的选择,如糖尿病和蛋白尿儿童应用ACEI或者ARB;偏头痛儿童应用ARB和钙拮抗剂。所有抗高血压药物都应该从最低推荐剂量开始,逐渐增加剂量,直到血压控制满意。达到最高推荐剂量后,若血压控制依旧不理想,应酌情添加另外一种类型的降压药物。在联合用药时,要注意考虑药物的互补作用,如ACEI与利尿剂合用、血管扩张剂与利尿剂或β受体阻滞剂合用。血压水平在第99百分位以上的严重的有症状的高血压可以发生在儿童,常常是患有肾脏疾病儿童,须紧急治疗。儿童高血压危象常常伴随高血压脑病的症状,可以导致惊厥。高血压危象时,应该紧急静脉输注抗高血压药物进行治疗,目标是在就诊8 h内使血压降低25%左右,在随后的2648 h内将血压降到正常。

相关政策法案

儿童经常被排除在药物临床试验之外,故临床上儿科大多采用经验性用药,而往往缺乏针对儿童人群的安全性和有效性数据。美国食品药品监督局(FDA)推出了一个鼓励性政策[49]:如果制药公司在儿童身上做了FDA要求的研究,公司可以可获得额外6个月的市场专卖权,获得专卖权的不仅包括在儿科研究中的药物,还包括包含该要的所有制剂、剂型和适应证;若制药公司提交了儿科研究计划,可获得6个月的专利延长期,即使研究结果证实该药物不适合儿科患者。这些措施促进了儿科临床降压药物试验的开展,增加了有特殊儿科药品说明书的药物数量(1),为临床医生提供了有用的信息。最近欧洲医药局颁布了儿科规则(PR),它强制要求制药公司对新药进行儿科研究,在药品被批准前,制药公司要提供相关的儿童安全性和有效性数据[50]

1

降压药物的儿科药品说明书

FDAMA之前

已有儿科药品说明书

FDAMA

新的儿科药品说明书a

正在研究当中,

或预期未来研究

卡托普利b

噻嗪

二氮嗪b

呋塞米

肼屈嗪

甲基多巴

米诺地尔

普萘洛尔

安体舒通

氨氯地平

贝那普利

依那普利

依普利酮c

非诺多泮

福辛普利

依贝沙坦c

氯沙坦

赖诺普利

美托洛尔

缬沙坦

阿利吉仑

坎地沙坦

奥美沙坦

雷米普利

硝普钠

替米沙坦

未进行药物研究,有专卖权

药品说明书上没有具体的药物剂量建议

有特定说明药品说明书的药物(儿童高血压当中无效)

临床药物试验

除了得到药品的有效性和安全性的信息,儿科降压药物的临床试验也产生了一些意想不到的研究成果。单中心氨氯地平药代动力学研究[51]证实:儿童比老年患者对钙离子拮抗剂的代谢更快,提示儿童需要更高剂量药物(以mg/kg为基础)的理论依据[5253]。研究还发现不管患者是11次还是2次服药,血浆氨氯地平浓度是一样的,这与广泛的临床实践中儿童都使用12次的频率相抵触。与成年人临床试验得出的结果相同 [54],儿科钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂的试验[5556]中也没有发现降压药物疗效的种族差异。有报道[57]称福辛普利(在青少年和儿童高血压治疗中都有效的药物)[58]在黑人儿童中的治疗效果比白人差。

药物剂型方面:由于许多儿童不能吞服标准的片剂和胶囊,对儿科医生以及其他关心儿童的人而言药物剂型是一个重要的问题[59]。有一些儿科药物试验(特别是ACEI和至少一种ARB)已将临时准备的混悬液纳入在研究设计当中该研究虽提供了有用的药物信息,但仍有一些尚未解决的问题,比如混悬液的稳定性[60]

近来儿童高血压药物治疗的其他关注点有:如何更好地改进试验设计以得到更有效的结果[61] 欧洲医药评价署(EMEA)相关儿科条例的潜在影响[62]。尽管成人的降压药物研究中有充足数据证明了某些药物的效用[6364],但许多儿童降压药物的研究却未能证实药物的剂量效应,这些未得到理想结果的研究可能与FDA规定的儿科降压药物临床试验设计以及药物剂量选择的范围有关[61]。未来的试验将从这些早期的经验教训中受益,进而改进在儿童青少年中使用这些药物的药效信息。将来研究的方向将着重在证实:通过降压药物治疗,是否可以预防或改善青少年高血压的长期心血管并发症。

五、结语

现今,儿童和青少年高血压正在不断的增加,高血压对儿童及青少年的长期健康有深远影响。我们应关注肥胖儿童,对高血压易患者进行早期识别及干预,以减少儿童青少年高血压的发生;对确诊的患者应积极防治高血压及其引起的靶器官损害;改进针对儿童高血压的药物或非药物治疗方案以预防或至少改善早期心血管疾病的发生发展。

参考文献(略)

沈安娜
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