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施纯玫 三甲
施纯玫 主任医师
福建协和医院 肿瘤内科

乳腺癌HER2靶向药物的二十年风雨路,先睹为快!

2017年11月13日,国际顶尖期刊《Lancet oncology》在线发布了一篇文章称,经过5年随访研究发现,来那替尼用于HER2阳性经曲妥珠单抗辅助治疗后的乳腺癌患者,可进一步降低复发率。福建医科大学附属协和医院肿瘤内科施纯玫

在更早的时候,来那替尼已于2017年7月17日经美国FDA批准上市,为HER2阳性的乳腺癌强化治疗提供了新选择。至此,新一代乳腺癌HER2靶向药问世,距离第一代靶向药曲妥珠单抗上市(1998年)已近20年的光阴。

那么,在这20年里,乳腺癌抗HER2治疗都经历了哪些风雨,又获得了哪些成就呢?

一、什么是抗 HER2 靶向治疗?

人类表皮生长因子受体(HER)家族包括四种蛋白, 分别为 HER-1、HER-2、HER-3 及 HER-4,这四种蛋白错综复杂的相互作用及协同,与许多恶性肿瘤的发生、发展及预后密切相关。

研究发现有15%~30%的乳腺癌阳性表达HER-2,这种被激活的蛋白质可传递信号,刺激癌细胞疯狂增殖,导致其对治疗不敏感,进展速度更快、恶性程度更高,同时也更容易复发和转移。

HER家族四兄弟可谓是乳腺癌细胞生长的绝佳帮手,而HER-2更是众恶之首。想彻底消灭乳腺癌这个土匪窝,除了传统的手术暴力切除和放化疗不分好坏地杀伤细胞外,再就是针对性地打击HER2,抗击HER家族,这就是靶向治疗。

二、抗HER2靶向治疗的里程碑—曲妥珠单抗(trastuzumab)

1998年,曲妥珠单抗经美国FDA批准上市,它是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体,也是第一个选择性地作用于人HER2的细胞外部位从而阻断癌细胞生长的靶向药。

曲妥珠单抗的研究大放光彩,名叫CIRG006的研究发现加入曲妥珠单抗治疗能够降低36%的复发风险和37%的死亡风险。

另外,著名的HERA试验和NOAH试验所获成就如下表:

除此之外,更有诸多临床试验不胜枚举,但都证实了同一个成果——曲妥珠单抗不仅可以靶向治疗HER2阳性乳腺癌,更是能够相比传统治疗获得更佳的疗效,中位生存期可长达40.8个月。

鉴于这些确切的疗效与研究支持,曲妥珠单抗已被各国指南列为一线治疗用药,推荐所有早期HER2阳性乳腺癌患者接受曲妥珠单抗治疗,已然成为乳腺癌靶向治疗领域不可撼动的里程碑。

三、抗HER2靶向治疗的曙光—拉帕替尼(lapatinib)

乳腺癌细胞犹如那野火烧不尽的离离原上草,即便使用曲妥珠单抗靶向治疗有效,仍有一部分患者会发生耐药、复发,这该怎么办?

科研学者们发现这个问题之后,前仆后继地守在实验室,终于在2007年推出一个叫作拉帕替尼的药品,它能够抑制 HER-1/ HER-2,通过多种途径发挥作用,切断乳腺癌细胞生长所需的信号。

听起来很美好,那在现实中如何呢?

TEACH研究发现,拉帕替尼仅有改善无病生存期的趋势,却无统计学意义;而ALTTO研究中期分析结果显示,单用拉帕替尼的疗效不如单用曲妥珠单抗。

至今,拉帕替尼辅助治疗临床研究均未取得阳性结果,所以临床并不推荐拉帕替尼用于术后辅助治疗。说明书批准的适应症为联合卡培他滨治疗HER2阳性的,既往接受过包括蒽环类,紫杉醇,曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌

历经9年,发现新曙光,但至今又是十年光阴,曙光依然微弱。

四、抗HER2靶向治疗的蹊径—帕妥珠单抗(pertuzumb)

就在拉帕替尼还走在寻求光明的探索中的同时,科学家们另辟蹊径,又于2012年推出帕妥珠单抗。

它是第一个被称作“HER二聚化抑制剂”的单克隆抗体,通过结合HER2,阻滞了HER2与其它HER受体的杂二聚,从而减缓肿瘤的生长。

这又是一个抑制多通路的大好消息,可这条蹊径却只是一条减缓肿瘤生长的蹊径,杀伤肿瘤细胞能力有限。

科学家们继续绞尽脑汁地思考,怎么能将蹊径变成康庄大道呢?

于是他们想,不如利用两种抗体建立一个更加完整的癌细胞生长阻滞信号通道,这或可降低治疗耐药的发生?

CLOPPATRA 研究显示,与接受曲妥珠单抗+化疗者相比,接受联合用药+化疗的患者的生存期延长了15.7个月(中位总生存期56.5个月 vs 40.8个月),APHINITY研究发现与曲妥珠单抗单药相比,帕妥珠单抗加入到曲妥珠单抗中会降低19%的浸润性乳腺癌风险。

NCCN指南已将双抗疗法列入HER2阳性乳腺癌患者一线治疗方案中,蹊径已然成为抗HER2的康庄大道。

五、抗HER2靶向治疗的里程碑Plus—T-DM1(ado-trastuzumab-emtansine)

曲妥珠单抗这座里程碑虽有缺陷,却是不可撼动的存在,那么能不能让它变得更完美一些呢?

2013年,T-DM1横空出世,它是升级版的曲妥珠单抗,生物活性与其类似,却可以特异性的将强效药物释放至HER2过表达的肿瘤细胞内,使癌细胞被吞噬并促进凋亡。

FDA已批准其用于治疗已经接受过曲妥珠单抗和一线紫杉烷类化疗无效的HER2阳性乳腺癌患者,目前NCCN指南将其列为二线治疗方案,其是否可以跃进一线方案还要经历时间的考验。

六、抗HER2靶向治疗的新星—来那替尼(neratinib)

使用曲妥珠单抗的患者中仍有15% ~ 24%的患者发生复发,中位复发时间8 ~ 11年。另有研究指出,且HER2阳性转移型乳腺癌复发的高危时间是经曲妥珠单抗治疗后12个月内。

今年,一颗抗HER2靶向治疗的新星冉冉升起——来那替尼,成功解决了这一棘手的难题。它是一种口服的、有效的不可逆的酪氨酸激酶抑制剂,通过阻止HER1,HER2和HER4信号通路转导,达到抗肿瘤目的,可谓是目前靶向治疗乳腺癌中靶点最多的靶向药了。

ExteNET研究将来那替尼用于已完成标准曲妥珠单抗辅助治疗,疾病未进展但存在高危因素的乳腺癌患者,与安慰剂相比,5年总体无侵袭性疾病生存率分别为90.2%和87.7%,平均无侵袭性疾病生存期分别为56.5个月和55.2个月,存在1.3个月的优势。

目前该研究的中位随访时间仅为5年,尚未到达终点,且还有26项正在进行的研究项目,还需静候这颗新星的发展之路。

FDA已批准了其用于已完成标准曲妥珠单抗辅助治疗,疾病未进展但存在复发高危因素的乳腺癌患者,以进一步降低癌症复发的风险。静等新星更加耀眼。

七 国产抗Her-2靶向药物-吡咯替尼

吡咯替尼是中国第一个自主研发的抗HER2靶向药物。吡咯替尼在一期临床研究取得了较高的客观缓解率,达到50%,特别是对既往未接受过曲妥珠单抗治疗的患者,ORR可以达到70%以上,这一结果非常鼓舞人心,并发表在《JCO》杂志。吡咯替尼二期研究是全国多中心研究,入组HER2阳性晚期乳腺癌,随机分为两组,分别接受吡咯替尼联合卡培他滨或阿帕替尼联合卡培他滨。研究共入组120多例患者,目前的结果非常令人鼓舞,对照组的中位无进展生存期(mPFS)为7个多月,而研究组达到18.1个月,延长了11个月的PFS。晚期乳腺癌接受一线化疗的mPFS是6个月,联合曲妥珠单抗是12个月,再联合帕妥昔单抗是18个月,所以,吡咯替尼联合卡培他滨的疗效接近两个靶向药物的联合,虽然不是头对头的比较,但也说明吡咯替尼的疗效非常令人鼓舞。基于II期临床研究结果,中国药审部门CDE授予该研究突破性进展,正式批准上市,这是中国主要实体肿瘤中第一个基于二期研究结果批准上市的药物。关于吡咯替尼辅助、新辅助及晚期乳癌的III期临床研究正在进行中。

小结

二十年来,抗 HER-2 治疗取得了许多令人鼓舞的进展,新的抗 HER2 药物出现,使曲妥珠单抗耐药的患者有了更多的选择,双靶的联合也提高了疗效,抗体-药物结合使化疗药物的细胞毒作用发挥更充分,多靶点新药进一步降低复发风险。

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