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施毅 三甲
施毅 主任医师
南京大学医学院附属金陵医院 呼吸内科

重视非粒细胞缺乏患者侵袭性肺曲霉病的临床诊治

    近年来,侵袭性肺曲霉病(Invasive Pulmonary Aspergillosis, IPA)发病率呈持续增高趋势,这与人平均寿命延长、肿瘤化疗和器官移植等免疫缺陷患者增多以及广谱抗生素、皮质激素和免疫抑制剂等的广泛使用密切相关[1-2]。通过不断的医学继续教育和临床实践,医生们已经普遍认可众多专业学会[如欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组以及美国国立变态反应和感染病研究所真菌病研究组(European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group,EORTC/MSG)共识组、美国感染病学会(Infectious Diseases Society of America,IDSA)、美国胸科学会(American Thoracic Society,ATS)和我国相关学会]分别制定的侵袭性真菌病(Invasive Fungal Disease,IFD)相关诊断和治疗指南[3-9]的建议,即诊断IFD一定要结合宿主因素、临床表现、微生物学和病理学,并将诊断分为拟诊、临床诊断和确诊3个级别。不过,医生们在临床实践中也已经认识到,这种诊断标准更适合血液系统恶性肿瘤和造血干细胞移植患者,对非粒细胞缺乏患者应用此诊断标准则存在较多的问题。例如,很多肺曲霉病患者没有明显的免疫缺陷(即没有宿主因素),临床表现和实验室检查也不同于粒细胞缺乏患者,而许多循证医学证据也支持非粒细胞缺乏患者发生IPA时有其特征性,不能简单地套用指南,需要具体分析来指导诊治,这应该引起临床的重视。南京大学医学院附属金陵医院呼吸内科施毅

1  危险因素和病死率

IPA是最常见的侵袭性肺真菌病(Invasive Pulmonary Fungal Disease,IPFD)。国内曹彬等[10]回顾性分析了2002-2006年北京协和医院诊断的152例肺部真菌感染病例,发现在确诊的38例中病原菌占第一位的是曲霉(39.5%)。近期完成的我国一项大规模、多中心肺真菌病流行病学调查结果也显示,依据目前国内、外公认的侵袭性真菌感染(Invasive Fungal Infection,IFI)确诊和临床诊断标准,在发生IPFD的461例非血液系统恶性疾病患者中占第一位的是肺曲霉病(180例,39%)[11]。

    目前公认引起IPA的最常见和确定的危险因素是粒细胞缺乏,后者主要见于血液系统恶性肿瘤、白血病化疗和骨髓干细胞移植患者。但近期美国对1 000多家医疗机构11 881例IFI患者的统计数据显示,最易发生IFI的前三种患者群体依次为慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)、糖尿病和恶性血液系统疾病患者[12],说明非粒细胞缺乏患者发生IPA的病例并不少,应该引起临床的重视。例如,Meerseman等[13]报告,长期使用皮质激素治疗、COPD、肝坏死、实体器官肿瘤、艾滋病毒感染、肺移植术后、长期接受免疫抑制治疗的系统性疾病等均为曲霉感染的危险因素,其危险程度虽不及粒细胞缺乏那么严重,但更为广泛和常见,涉及的人群也更多。其他危险程度较低的因素还有严重烧伤、其他实体器官移植术后、使用皮质激素治疗、长期滞留重症加强护理病房(Intensive Care Unit,ICU)、营养不良和心脏手术后等。特别需要强调的是,COPD患者由于存在严重的基础肺疾病,黏液纤毛清除功能受损,加之长期接受皮质激素和广谱抗生素治疗,气道内容易发生曲霉定植,而我国多数医院都存在不间断的基础建设或改造形成的环境因素,故COPD已被认为是IPA的重要危险因素,而且病死率非常高[14]。Garnacho-Montero等[15]对73家ICU进行的多中心前瞻性研究(9个月)显示:在1 756例患者中确诊IPA 36例,其中皮质激素治疗和COPD是最显著的危险因素(OR分别为4.5和2.9)。我国肺真菌病流行病学调查也显示,肺曲霉病患者多数(2/3)有基础疾病、尤其是肺部疾病(主要为肺结核、结构性肺病和肺癌),余下1/3患者也有基础状况、尤其是使用过抗菌药物(主要为头孢菌素类和碳青霉烯类药物,占23%)[11]。

    值得注意的是,许多研究发现,非粒细胞缺乏患者发生侵袭性曲霉病的病死率更高。Cornillet等[16]报告,88例侵袭性曲霉病患者的总病死率为71.6%,其中非粒细胞缺乏患者的病死率(32/36, 88.9%)高于粒细胞缺乏患者的病死率(31/52,59.6%, P<0.05)。国内一项为期6年的单中心回顾性分析也显示,54例侵袭性曲霉病患者的总病死率为72.2%,其中非粒细胞缺乏组的病死率(20/24,83.3%)高于粒细胞缺乏组的病死率(19/30,63.3%,P=0.042)[17]。究其原因,可能是临床上对粒细胞缺乏患者的警惕性更高,往往更早进行相关检查和经验性或抢先治疗,而对非粒细胞缺乏患者,由于危险因素的程度较轻、病情进展相对缓慢,容易误诊和漏诊,延误治疗时机,导致病死率更高。

2  临床表现

    粒细胞缺乏患者合并IPA的常见症状是高热和咳嗽,而非粒细胞缺乏患者、尤其是COPD患者合并IPA的主要表现是呼吸困难。Cornillet等[16]报告,侵袭性曲霉病在粒细胞缺乏患者中的症状依次为发热(96%)、咳嗽(67%)、喘息(60%)、胸痛(33%)和咯血(6%);在非粒细胞缺乏患者中的症状则为喘息(72%)、发热(69%)、咳嗽(28%)、胸痛(11%)和咯血(8%)。Bulpa等[18]在56例COPD合并侵袭性曲霉病患者中发现,最常见的症状是气短和喘息(79%),而发热(>38 ℃)仅占38.5%,胸痛和咯血则不常见。我国肺真菌病流行病学调查显示,肺真菌病患者最常见的症状分别是咳嗽、咳痰、咯血、发热和呼吸困难[11]。非常值得注意的是,非粒细胞缺乏患者更容易合并细菌性肺炎(56%),而在粒细胞缺乏患者中少见(15%);同时,非粒细胞缺乏患者发生机会性感染的几率也较粒细胞缺乏患者更高(分别为17%和6%)[16]。这可能与非粒细胞缺乏患者往往存在肺部基础疾病、更多地使用了抗菌药物有关,表现为细菌与曲霉混合感染或在细菌性感染的基础上继发曲霉感染。

3  影像学改变

    粒细胞缺乏患者IPA的肺部影像学典型表现是晕轮征、楔形改变和新月征等,而非粒细胞缺乏患者IPA的肺部影像学改变却呈现多样性,特异性差,典型表现只见于少数患者,大部分表现为实变渗出和空洞。国内研究者报告,非骨髓干细胞移植患者IPA的影像学表现主要为多发病灶(77.6%)、空洞(69.4%)和小结节(59.2%),而粒细胞缺乏患者IPA的常见典型肺部影像学表现如晕轮征(38.8%)和新月征(12.2%)则少见[19]。Cornillet等[16]的研究也发现,非粒细胞缺乏患者IPA的最常见肺部影像学改变是结节(46%)、实变(37.5%)、胸腔积液(33%)和空洞性结节(25%),未见晕轮征和新月征。我国肺真菌病流行病学调查发现,与念珠菌病和隐球菌病相比,肺曲霉病的结节(27.1%)、空洞(25.4%)和肺实变(24.3%)更常见,而新月征(9.0%)和晕轮征(2.3%)少见[11],这些特征应该引起临床医生的注意。

4  实验室检查

    对IPA诊断最有价值的实验室检查方法是病原学检测、包括血培养和感染病灶部位标本的培养。临床气道标本的曲霉分离率不高,曲霉培养的敏感度和特异度都有限[5],而支气管肺泡灌洗液(Bronchial Alveolar Lavage Fluid,BALF)的曲霉培养阳性率<15%[20]。2008年IDSA发表的《曲霉病诊治临床实践指南》提出:气道内标本如合格的痰标本、气管内吸引物、BALF或刷检标本镜检发现菌丝、痰标本培养连续2次分离到同种曲霉、或单次BALF培养阳性可作为诊断肺曲霉病的微生物学依据[5]。目前,国内在IPA的诊治过程中存在两方面的问题:一方面是对临床标本、尤其是气道标本的镜检和培养结果的忽视和解读不充分,如忽视痰培养阳性的意义,片面认定污染或定植等情况,从而延误治疗的最佳时机;另一方面是有高估镜检和培养结果的临床价值的倾向,以单次痰标本培养阳性作为IPA诊断的微生物学依据,从而导致过度治疗。因此,临床医生必须注意结合宿主因素和临床特征来判定痰检结果的临床意义。

    肺曲霉病患者的血培养阳性少见,即使发生全身性感染,曲霉的血培养阳性率仍较低。所以,曲霉血培养阳性时必须排除是否为外源性污染所致,对其结果的解读应慎重。胸水培养阳性可作为IPA的确诊依据,但在临床上并不多见。值得注意的是,如在标本采集前患者曾接受全身抗真菌治疗,则微生物学检查阴性不能排除IPA的可能性

    目前,血清学检测、尤其是曲霉抗原检测如半乳甘露聚糖(Galactomannan, GM)试验已成为IPA诊断最常用和最可靠的实验室检查方法,而且在粒细胞缺乏患者中已经证实其诊断IPA的敏感性和特异性都在90%左右,为临床提供了一种非常有用的工具。GM试验对粒细胞缺乏患者IPA诊断的高敏感性与这类患者的病灶不易局限以及曲霉的负荷更重、也更易侵入血管导致病灶播散有关。但对非粒细胞缺乏患者IPA诊断,血清GM试验的敏感性仅为50%或更低,这已为国内、外的临床实践所证实[11,21]。究其原因,这是因为非粒细胞缺乏患者的IPA病灶更易局限在肺部、不易播散至血液以及患者的免疫系统(如粒细胞)在血清学检测之前已经清除了血液中的GM,致使GM试验的阳性率不高。因此,在非粒细胞缺乏患者血清GM试验阴性时不能排除IPA,还应结合其他检查、主要是BALF培养来评估和确立IPA的诊断。近年来,对BALF的GM试验越来越受到人们的重视。有研究者报告,BALF的GM试验的敏感性为88%、特异性为87%,在非粒细胞缺乏患者中有类似现象[22]。该研究者还报告,就同一天进行的GM试验而言,BALF的GM试验的价值高于血清学GM试验的价值。

    粒细胞缺乏患者由于免疫功能缺陷往往不能产生抗体或在疾病早期尚未形成抗体,故进行血清曲霉抗体检测没有临床意义。但非粒细胞缺乏患者通常发病较为缓慢、免疫状态尚可,进行血清抗体检测在许多情况下具有辅助诊断的价值,如在诊断肺曲霉球、慢性坏死性肺曲霉病(Chronic Necrotizing Pulmonary Aspergillosis,CNPA)和变应性支气管肺曲霉病(Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis,ABPA)等时[5],主要检测指标是血清曲霉特异性免疫球蛋白M(Immunoglobulin M,IgM)和免疫球蛋白G(Immunoglobulin G,IgG)抗体。目前国内尚不能进行这些抗体的检测,能做的检测主要是血清曲霉特异性IgE抗体,后者仅对ABPA有诊断价值。因此,需要尽早开展此项检测工作并进一步评估其临床诊断价值。

    此外,快速发展的分子生物学检测方法如以聚合酶链式反应(Polymerase Chain Reaction,PCR)检测血清或BALF标本中的曲霉等也已试用于IPA的诊断,应用前景很好[23]。但因试剂的标准化(引物的选择)、检测方法的标准化和规范化、高度敏感导致的污染以及临床如何确认阳性时是定植还是感染、诊断标准的建立和临床意义的判断等问题都尚未完全解决,故现尚难用作临床诊断工具。

5  诊断

    临床上应避免过分依赖新的微生物抗原检测或分子生物学检测方法,而忽视临床标本镜检和培养。很多时候,镜检可能是更为快捷、经济和可信的检测方法。不过,对标本的真菌镜检和培养应建立在合格的标本留取方法和规范的标本处理程序的基础上,这样的结果才可用作临床医生的诊断依据。而在临床解读时,还需结合地区微生物学特征、高危因素、临床表现和其他实验室检测结果以作出综合判断。

    粒细胞缺乏患者IPA的病变进展快、病情重,更需要早期经验性治疗以降低病死率,故临床医生对危重患者较为重视高危因素的判断,更积极地进行拟诊和早期经验性治疗。而非粒细胞缺乏患者由于群体量大、基础病种多、发生IPA时的临床表现多样,不适合过度依赖拟诊而普遍实施早期经验性治疗,否则容易造成抗真菌药物滥用。但与粒细胞缺乏患者相比,非粒细胞缺乏患者IPA的病程进展相对缓慢,这给临床提供了争取做到临床诊断的时间。如能准确把握时机,在病情允许时(这一点在非粒细胞缺乏患者疾病早期几率极大)及时采用肺部侵袭性操作如经支气管镜采集下呼吸道标本或在CT或超声引导下作经皮肺穿刺活组织检查术等,即有可能做到确诊。因此,需要大声呼吁,对非粒细胞缺乏患者的IPA应力争做到临床诊断、甚至确诊,以更多地实施抢先治疗和靶向治疗、提高患者的生存率。

    总的来说,非粒细胞缺乏患者原发性IPA多源于社区获得性感染,宿主可能没有很高的曲霉感染危险因素,病程相对缓和、凶险程度较轻,临床处理要求尽可能确诊后选择治疗(确诊治疗);继发性IPA大多为医院获得性感染,宿主存在比较明确的曲霉感染高危因素,病程相对急骤和凶险,需综合分析和判断,及时进行拟诊治疗(经验治疗)或临床诊断治疗(抢先治疗)。

6  治疗

    当了解非粒细胞缺乏患者IPA的发病特点后就容易明白,仅根据患者存在宿主因素和临床特点即拟诊为IPA并开始抗真菌治疗会导致过度诊断而滥用抗真菌药物。因此,目前推荐的确诊、临床诊断和拟诊3级诊断标准的更大意义在于告诉临床医生,确诊的标准是严格的,而临床诊断和拟诊是为帮助临床医生提高对高危患者发生IPA的警惕性以及尽早开始抗真菌治疗以降低这一严重疾病的病死率。

    非粒细胞缺乏患者IPA的诊断明确后,其治疗方案也相对确定并与粒细胞缺乏患者相似。如对IPA确诊患者,首选伏立康唑或两性霉素B(包括脂质体制剂)治疗,其他如三唑类的伊曲康唑和泊沙康唑、棘白菌素类的卡泊芬净和米卡芬净等作为备选药物[5,7]。近期亦有使用棘白菌素类药物用于一线治疗成功的报告。如果是经验性治疗,上述药物的疗效相似,可以根据患者的病情、器官功能、真菌敏感性、药物来源和经济状况等进行选用。但对非粒细胞缺乏患者,其IPA通常需要较长时间的治疗,IDSA发表的指南建议不少于6~12周[5]。至于何时停药,必须根据患者的免疫状态以及临床改善、影像学和实验室检查指标恢复的情况等来确定。急性IPA如能早期治疗,病灶吸收较快者的疗程可以相对短些;如果治疗不及时,则往往需要更长的疗程,直至患者病情完全缓解、病灶完全消失或病灶明显吸收并稳定一段时间止。CNPA的治疗通常需要数月或数年(如有需要,再使用免疫抑制剂),必要时还需同时施行手术切除病灶。ABPA以皮质激素联合伊曲康唑(建议16周)治疗[5,7]。对非粒细胞缺乏患者IPA抗真菌治疗的确切疗程尚需得到更多循证医学证据的支持。

7  结语

    综上所述,与粒细胞缺乏患者相比,非粒细胞缺乏患者发生IPA的危险因素不同,临床症状不典型,且常与其他病原体感染共存,CT的表现主要为节段性实变和空洞,但却更致命,需要提高警惕。在临床怀疑IPA时应特别注意对BALF的微生物学检测,及时进行早期经验性治疗,并尽可能做到靶向治疗,以提高治愈率、降低病死率。但此建议尚需得到更多的临床循证医学证据和相关基础实验研究的支持。

施毅
施毅 主任医师
南京大学医学院附属金陵医院 呼吸内科
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