免疫功能正常患者肺隐球菌病临床诊治进展

肺隐球菌病是通过吸入隐球菌孢子引起的亚急性或慢性肺真菌病，新生隐球菌和格特隐球菌是主要的致病菌种。近年来，隐球菌病的发病率呈逐年上升趋势，已成为仅次于白念珠菌、曲霉的第三大类肺真菌病，因而日益受到临床关注。尤其是近年来有关免疫功能正常患者肺隐球菌病的报道不断增多，其临床表现有一定的特征性，值得引起临床医生的重视。

一、流行病学

新生隐球菌于1894年由意大利学者Sanfelice首次从桃汁中分离出，以往认为鸽子粪便污染的土壤是主要的传播媒介，随后的的研究发现新生隐球菌在地球上分布广泛，在城市中心、房屋内尘埃中都可以发现隐球菌孢子，甚至猫狗等家庭宠物也可携带隐球菌，通过接触直接传播。隐球菌病的易感人群主要是细胞免疫功能低下者，如艾滋病、恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤或应用大剂量糖皮质激素或化疗等患者。近年来，因高效抗逆转录病毒治疗（HARRT）的推广应用，HIV相关隐球菌病的发病率和病死率均明显下降。目前越来越多的流行病学资料发现新生隐球菌亦可感染免疫功能正常的人群。我国近期大规模回顾性调查（1998-2007年）证实，肺隐球菌病占我国肺真菌感染性疾病中的第三位（75/481例，15.6%），其中34.0%没有基础疾病。东亚国家和地区肺隐球菌病的流行状况更明显地表现了这一点，如中国大陆、台湾、日本和韩国，没有任何基础疾病肺隐球菌病患者的比例为10%-35%，其中日本无基础疾病者最高。Zhang Y等报道，76例肺隐球菌病患者中41例（53.9%）免疫功能正常。因此，临床不能仅根据没有基础疾病就排除肺隐球菌病。

格特隐球菌以前主要分布于热带与亚热带地区，引起区域性感染。目前该菌已蔓延至加拿大、太平洋西北地区、美国东南部地区，造成暴发流行。感染者大部分免疫功能正常，台湾地区免疫功能正常者到达44.4%-52.0%，而越南和新加坡高达90%-100%；但格特隐球菌感染容易累及中枢神经系统。中国大陆尚缺乏格特隐球菌感染的相关数据。Saijo等在格特隐球菌患者的血浆中检测到抗GM/CSF抗体，其可造成患者免疫功能紊乱，提示这些隐球菌病患者有可能存在着目前尚不知晓的免疫缺陷。

二、临床特征

与免疫抑制患者相比，免疫功能正常的肺隐球菌病患者以男性、中青年多见，起病时常表现为非特异性的肺部或全身临床症状，病情通常较轻微。临床症状的发生率较免疫抑制者明显降低，其中以咳嗽、发热、胸痛多见，咯血、气促等症状少见。约20%-30%患者甚至无临床症状，大多在体检时被发现，因而易被误诊为肺癌。Chang等发现，相对于免疫抑制者，免疫健全者肺隐球菌病治疗后的住院时间更短，侵袭中枢神经系统更少，病死率极低。

• 影像学改变

肺隐球菌病的影像学表现多种多样，无特异性改变。可以表现为：①孤立性块影，多见于原发性肺隐球菌病；②单发或多发结节影；③单发或多发斑片状影，约10%患者有空洞形成，常为继发性肺隐球菌病；④弥漫性粟粒状阴影；⑤急性间质肺炎型，此型少见。所有类型中钙化和干酪性坏死罕见。肺隐球菌病X线表现易与肺癌、肺转移性肿瘤、肺结核、韦格内肉芽肿等疾病相混淆。尤其是孤立的大球形灶与肺癌不易鉴别。

免疫功能正常的隐球菌患者胸部CT主要表现为单发或多发结节，直径大小不等，其次包括团块影、斑片浸润影、实变影、毛玻璃影，部分为混合病变。病灶多靠外周或胸膜下分布，可伴有支气管充气征，空洞征和晕征，纵膈淋巴结肿大和胸腔积液较为少见；而免疫抑制者更容易出现渗出性改变（80%）。值得注意的是，儿童患者多伴有胸腹部淋巴结肿大，这是与免疫正常成人隐球菌病较为重要的区别：可能和儿童免疫机制尚未发育完善，病原体易沿淋巴结播散，引起淋巴结肿大。有研究认为老年患者胸部CT显示毛玻璃影伴或不伴结节需警惕肺隐球菌病的可能。PET/CT的相关研究显示肺部病灶SUV值波动范围较大（0.93-11.6），延迟显影可高达15.1，易被误诊为肺癌和结核瘤，因此临床不应过分依赖PET/CT。总而言之，肺隐球菌病影像学表现缺乏特异性，临床尚需联合其他辅助检查来明确诊断。

四、实验室诊断

因患者痰液、肺泡灌洗液中隐球菌培养阳性率不高，过去肺隐球菌病报道多为手术确诊病例。现临床上主要采用肺活检，如经皮肺穿刺或纤支镜等微创检查来明确诊断。近年来肺隐球菌病诊断率的提高与广泛开展肺活检密切相关。因此，在临床高度怀疑肺隐球菌病的患者，应提倡尽早行经皮肺穿刺活检，以免延误诊断，同时也利于与其他疾病特别是肺癌和肺结核的鉴别诊断。

隐球菌荚膜多糖抗原检查越来越广泛地用于隐球菌病的筛查和诊断，目前主要采用乳胶凝集试验（LA）或ELISA两种检测方法，总敏感性和特异性分别为93%-100%和93%-98%。研究显示免疫功能低下患者的抗原检测的阳性率和滴度均高于免疫功能正常的患者。起病初期患者抗原滴度越高提示菌量负荷越大，是重要的死亡风险预测因子。当治疗有效时，抗原滴度会随着病情改善而下降，因而可用于疗效评价和院外随访。由于免疫功能正常肺隐球菌病患者血清荚膜多糖抗原的阳性率并不高，所以检测结果阴性并不能作为排除隐球菌病诊断的依据。隐球菌荚膜多糖抗原在人体内代谢机制至今尚未明确，因而单纯通过抗原滴度变化指导临床治疗仍应慎重，须与临床实际相结合。2009年推出的侧向层析监测法（LFA）是目前临床上能够快速诊断隐球菌病的新方法（时间≤15min），标本类型除血液、脑脊液外，尿液、唾液亦可用于检测（敏感性低于前者）。多项研究显示LFA敏感性和特异性均优于LA和ELISA，且具有对实验条件要求不高，价格低廉等优势，值得在临床上推广使用。McMullan BJ等发现LFA报告的抗原滴度不能与LA、ELISA检测结果完全相一致，因此LFA在隐球菌病疗效评价和预测中的地位仍需要进一步评估。以上研究结论主要来自HIV阳性人群，此后应多开展关于HIV阴性患者的类似研究。

临床上可通过CBG琼脂平板法分离新生隐球菌和格特隐球菌，通过基因测序进行菌种和基因型的鉴定。研究显示，为适应周围环境的变化，隐球菌基因组结构可发生变异，导致菌株毒力发生变化，如已发现某些特定基因型菌株可能与临床预后关系密切。耐药问题同样引起临床关注，在体内高浓度氟康唑血药浓度的环境下，隐球菌可通过基因变异改变麦角固醇作用位点或外排泵机制对氟康唑产生耐药，但当临床株分离到体外环境下，能恢复对唑类药物的敏感性，因而在体外药敏试验中无法确定唑类药物耐药的准确折点。

五、治疗

临床上尚缺乏关于免疫功能正常肺隐球菌病治疗的前瞻性临床试验研究，研究结论主要来自回顾性调查和病例报道。目前治疗方法主要包括药物干预，手术切除和临床观察。对于免疫抑制及免疫正常的轻中度肺隐球菌病患者，药物治疗首选氟康唑400mg/d（或6mg/kg/d），首剂加倍，口服6-12月。不能耐受氟康唑者，可选择伊曲康唑（200mg，q12h）、伏立康唑（200mg，q12h）和泊沙康唑（400mg，q12h）等口服；如果为重症肺隐球菌病，应采用中枢神经系统感染的治疗方案，给予两性霉素B联合氟胞嘧啶诱导治疗后，序贯口服氟康唑。血清抗原滴度阳性不是持续治疗的标准。如治疗后影像学改善不明显且症状持续者，应考虑手术治疗。Feng Ye等认为选择药物治疗的患者应坚持完成治疗疗程（1年），或者应待肺部病灶完全吸收、钙化或纤维化，如中途自行停药可能会造成不良临床结局。目前国内临床存在氟康唑治疗剂量偏低（200mg/d）和疗程过短（不足半年）的状况，应引起重视。近年来国外指南和临床研究都建议，在重症患者应采用大剂量氟康唑治疗。如在非HIV感染和非器官移植受者隐球菌脑膜炎的推荐治疗方案中，如果采用两性霉素B联合氟胞嘧啶作为诱导治疗，则巩固期治疗时氟康唑的剂量建议为400-800mg/d。如果患者因各种情况不能接受两性霉素B治疗，直接采用氟康唑作为诱导期治疗，则氟康唑的剂量应≥800mg/d，1 200 mg/d效果更佳，甚至可以高达1 600-2 000mg/d，可供我国临床医生参考。

对于抗真菌治疗效果不明显的患者可以考虑手术治疗，但手术时应尽量避免挤压病灶，防止病灶扩散。对于呼吸道症状明显，病灶呈浸润性分布，术后应给予至少6个月的抗真菌治疗，未治疗或中途停药可能会造成病情复发、病灶播散（特别是播散至中枢神经系统），甚至死亡等严重后果。对于没有基础疾病，病灶局限，血清隐球菌荚膜多糖抗原滴度低，手术切除彻底者可以不予抗真菌治疗。但由于以上结论多来自小样本回顾性研究，治疗方案仍然存在争议，因此，临床还需要进一步行大样本前瞻性临床对照研究，来提供更有说服力的证据。

综上所述，免疫功能正常肺隐球菌病患者的临床诊治与免疫抑制者有一定的差别，不能因为免疫功能正常或血清隐球菌荚膜多糖抗原阴性而放松对肺隐球菌病的警惕，导致误诊或延迟诊断，影响治疗效果。早期积极开展经皮肺穿刺活检是此类患者及时诊断的重要方法。同时，抗真菌治疗中给予充分的剂量和疗程对于提高治愈率，降低复发率极为重要。