呼吸道病毒感染后继发细菌感染的抗菌药物选择

众所周知，呼吸道病毒感染，尤其是甲型流感病毒感染，会显著增加人体对细菌的易感性。组织病理学证据已经证实，继发性肺部细菌感染是1918年和2009年流感大流行期间患者死亡的最主要原因^[1-3]。但流感为何容易继发肺部细菌感染迄今尚未完全明了；流感继发肺部细菌感染的患病率、感染细菌种类、危险因素、地域特点、人群特征等流行病学数据也少有大规模的临床研究。因此，对流感继发肺部细菌感染的监控和防治尚缺乏规范的方法。

一、呼吸道病毒感染后继发细菌感染的现状

1. 流行病学

19世纪初，法国医生R.T.H.Laennec首次发现流感患者易继发肺部细菌感染^[4]。1918年全球暴发最大规模的西班牙流感，据保守估计，这次流感大流行导致约4000～5000万人死亡^[5]。有学者回顾性分析所有当时因流感死亡患者的尸检报道，在总共8398例中，超过90%的患者死于继发性肺部细菌感染^[1]。1918年抗菌药物尚未问世，因此流感继发肺部细菌感染的死亡率极高。但在抗菌药物问世后，继发肺部细菌感染依然是导致流感患者死亡的最主要原因^[1]。1957-1958年亚洲流感大流行期间，有研究发现75%因流感死亡的患者经微生物和组织病理检查证实继发肺部细菌感染^[6]。2009年H1N1型甲流流行期间，有研究发现超过50%流感死亡病例经微生物和病理检查证实继发细菌性肺炎^[3]。美国学者的研究发现，2009年4月至8月因流感死亡的儿童患者中也有43%存在肺部细菌感染^[7]。除继发细菌感染外，季节性流感和细菌混合感染的发生率也极高^[8]。约4%～56%成年流感患者和22%～33%儿童流感患者混合肺部细菌感染^[3,9-14]。

2．继发细菌性感染的诊断现状

由于流感病毒也会导致呼吸道症状和肺部浸润影，单从临床和影像特征难以与继发性细菌性肺炎相区分；加之呼吸道分泌物细菌培养阳性尚需排除定植或污染，以及广谱抗菌药物的广泛使用，临床微生物学检验往往难以明确患者是否继发或者合并肺部细菌感染，同样也难以明确其致病菌。由此，流感继发或混合细菌感染的发生率实际上可能被低估。众多病情较轻、在门诊接受治疗的流感患者是否继发或合并肺部细菌感染也缺少流行病学数据。从而导致治疗困难，尤其是抗菌药物的不合理使用非常普遍。

二、呼吸道病毒感染后继发细菌感染的机制

其机制迄今尚未完全明了。众多研究试图揭示继发细菌感染的原因，以寻找干预和预防的措施。

1. 1. 气道上皮破坏

流感病毒主要在气道上皮细胞内复制、破坏气道上皮屏障，因而使细菌能够粘附气道粘膜、进而侵入肺实质^{[15, 16]}。对1957-1958年流感死亡患者尸检证实金黄色葡萄球菌可粘附被破坏的气道粘膜^[6]。流感破坏气道上皮在感染后7天达到高峰^[17]，这也可以解释为何继发细菌感染通常在流感病毒感染后1周左右。但后续的动物研究发现，即便流感病毒不破坏气道上皮屏障，仍会增加小鼠肺对细菌的易感性^{[18, 19]}。神经氨酸酶协助流感病毒感染气道上皮细胞，是流感病毒最重要的侵袭因子，但研究发现，神经氨酸酶缺失的流感病毒感染并未降低小鼠继发肺部细菌感染后的死亡率^[20]。

1. 2. 气道清除能力下降

流感病毒损伤气道上皮纤毛功能，导致气道上皮对细菌的机械清除能力下降^{[21, 22]}，如肺泡表面活性物质破坏致小气道闭塞，粘液和纤维蛋白分泌增加、炎细胞浸润致炎症因子分泌增多，为细菌提供了停留和生长环境^{[23, 24]}。慢性气道疾病，如慢性阻塞性肺病（COPD）、支气管扩张，导致的气道阻塞和炎症也会因流感病毒感染而加重，为细菌生长创造条件^{[25, 26]}。

1. 3. 气道天然免疫受损

流感病毒感染后的白细胞减少及功能受损与继发细菌感染密切相关^{[6, 27]}。流感病毒感染后小鼠肺内I型IFN的分泌，抑制γδT淋巴细胞产生IL-17，进而抑制中性粒细胞募集^{[28, 29]}。流感病毒促进肺泡巨噬细胞凋亡，抑制其吞噬功能^[30-33]，该作用在感染后7-8天最为明显，此时效应性T细胞进入气道，IFN-γ分泌达最高峰^[33]。IFN-γ可抑制巨噬细胞吞噬金黄色葡萄球菌^[34]，抑制巨噬细胞表达清道夫受体MARCO和细菌清除，而流感病毒感染的小鼠肺内表达IFN-γ，TNF-α的表达量明显降低^[33]。感病毒抑制肺泡巨噬细胞表面TLR4受体信号，且可持续数月^[32]。流感病毒还可显著增加肺泡巨噬细胞表面CD200受体的表达，抑制继发细菌感染后肺泡巨噬细胞的激活^[35]。

1. 4. 气道炎症失衡

流感病毒感染会启动多种细胞因子的分泌，如I型IFN-γ、IL-1和IL-6等促炎因子促进流感病毒的清除，IL-10、TGF-β等抑炎因子则避免过度炎症反应^[36-38]。这些炎症因子的过度表达会导致肺内炎症失衡，促进细菌和病毒生长^[39]。西班牙流感和H5N1型禽流感感染均证实可导致肺内过度炎症反应^[40-42]。病毒感染后产生的PB1-F2（一种新的预凋亡蛋白）可介导过度炎症及继发肺部细菌感染^[43-45]。流感病毒诱导的I型IFN-γ显著抑制TH17细胞亚群分泌IL-17、IL-22和IL-23，进而抑制对肺内肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌的清除^[46]。分泌增加的抑炎因子IL-10也会增加机体对肺炎链球菌的易感性^[47]。

三、抗菌药物的选择

病毒感染时不需要应用抗菌药物，这一点大家都清楚，但实际中国的门诊感冒患者约有75%应用抗菌药物。而超时、超量、无针对性或未严格规范使用抗菌药物，都属于滥用抗菌素药物。病毒感染时滥用抗菌药物极易导致细菌耐药，一旦以后真正感染时抗菌药物反而不敏感，导致治疗失败，同时增加不必要的医疗开支。

1. 1. 继发细菌性感染的判定

呼吸道病毒感染后继发细菌性感染迄今没有诊断和治疗标准。确诊的流感病例，如没有细菌感染的证据或能够排除混合细菌感染，则不具备使用抗菌药物的指征，也不推荐预防性应用抗菌药物^[48]。流感病毒在感染人体后3-5天达到复制高峰，10-12天后彻底被人体清除。流感患者对细菌的易感性增加始于流感病毒复制高峰后，持续2周甚至数月。因此，继发细菌感染通常发生在流感病毒感染后7-10天左右^[1]。单纯型流感患者在发热和全身中毒症状好转后，出现明显的细菌性感染征象，如咳嗽、脓痰、或再次发热，胸部影像检查出现新的肺部浸润或实变影，血液白细胞和中性粒细胞比例升高，需考虑继发肺部细菌感染可能，并给予抗菌药物治疗。老年人、儿童和体质虚弱者，及原有基础疾病者，其身体抵抗力差，很容易合并细菌感染，而且一旦合并感染病情会很重，应该在存在细菌感染的提示时早期使用抗菌药物。值得注意的是，肺炎型流感患者也常见于老人、儿童、或合并其他基础疾病的患者，但其痰涂片检查通常没有细菌；因此，当这些患者出现咳嗽、咯痰等明显的呼吸道症状，胸部影像可见双肺散在分布的浸润影，痰涂片检查发现被中性粒细胞吞噬的细菌，则需考虑继发细菌性肺炎可能。痰涂片和外周血降钙素原（PCT）的检测可及时帮助判断是否继发细菌感染，下呼吸道分泌物培养可为针对性抗菌治疗提供帮助^{[8, 49]}。

1. 2. 继发性细菌感染的常见病原体

流感继发细菌性肺炎的主要感染细菌为肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌，酿脓链球菌和流感嗜血杆菌等^{[1, 6, 8, 50-52]}。其中，以肺炎链球菌感染发生率最高^[1]，其次为金黄色葡萄球菌。金黄色葡萄球菌是1957年亚洲流感大流行，1968年香港流感流行，以及2009年H1N1流感大流行期间最常见的合并感染细菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus，MRSA）的分离率高于甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（Methicillin Susceptible Staphylococcus Aureus，MSSA）^{[6, 8, 49, 51, 53, 54]}；酿脓链球菌感染率位居第三^[55]，流感嗜血杆菌感染则多见于儿童流感患者。不同的流感流行季节、病毒株、流行地点和人群，合并或继发感染的细菌会有所不同。链球菌疫苗接种逐渐普及，也会改变继发细菌感染的类型。如果住院时间长，尤其是住ICU的患者，继发细菌感染的病原体分布就类似于晚发性医院获得性肺炎（Hospital Acquired Pneumonia，HAP）的感染病原体。

1. 3. 继发细菌性感染的抗菌药物选择

针对性抗菌药物治疗需要结合流感流行的当季、当地和特定人群的微生物学证据。因为现有的流行病学调查证实，最常见的继发性感染细菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和酿脓链球菌，如临床、胸部影像和呼吸道分泌物微生物检查可排除金黄色葡萄球菌感染，经验性治疗的抗菌药物选择可遵循社区获得性肺炎（Community-Acquired Pneumonia，CAP）的诊断和治疗指南，选择二代头孢、或β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂复合制剂单用或联合大环内酯类，或者选择呼吸喹诺酮类治疗。重症、甚至需要机械辅助通气的流感患者，尤其合并有其他基础疾病的重症流感患者多数需要住院治疗，故继发细菌感染的经验性抗菌药物选择需遵循HAP的诊断和治疗指南^[56]，根据有无多重耐药细菌感染的风险，选择针对革兰阴性菌的三代头孢，或呼吸喹诺酮类，或选择有抗假单胞菌功能的头孢菌素、碳青霉烯类。鉴于目前MRSA的分离率高，如胸部影像不排除合并金黄色葡萄球菌感染可能，则需联合应用糖肽类（万古霉素或替考拉宁）或利奈唑胺治疗。

四、小结

对流感继发及合并细菌感染的机制还有待进一步探索，其流行病学数据也亟待大规模临床研究，尤其是诊断和治疗标准更需大量的临床研究总结，未来的路还很长。

李培 施毅