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宋丽杰 三甲
宋丽杰 主任医师
郑大一附院 肿瘤科

肿瘤会遗传吗? 转自肿瘤资讯

1.遗传性肿瘤的比例有多大?遗传模式是怎样的?
总体来说,对于大多数常见肿瘤,以散发居多,遗传性肿瘤只占较小的一部分,比如:遗传性乳癌和结直肠癌占总比例数的10%以下;然而对于罕见肿瘤,则遗传所占的成分有所升高,比如嗜铬细胞瘤、肾上腺皮质恶性肿瘤、视母细胞瘤,约40-60%与遗传相关。

遗传性肿瘤的遗传模式是什么呢?最常见的遗传方式是抑癌基因/癌基因突变的常染色体显性遗传,不过,这种遗传的外显率通常不是100%;除此之外,以染色体变异遗传的方式也存在,但是较少见,大多与儿童肿瘤相关。那么,常染色体显性方式遗传的肿瘤有什么特点呢?
(1)在一个家族中多代人罹患疾病;
(2)发病年龄较早;
(3)单个患者则可能携带多种原发灶/双侧肿瘤。

2.遗传性结直肠癌是怎么回事?
您可能听说过一些肠道疾病与结直肠癌的发病率相关。具体来说,普通人群一生中罹患结直肠癌的概率是6%,炎性肠病患者患结直肠癌概率为15-40%,Lynch综合征(也称遗传性非腺瘤性结直肠癌,HNPCC)患结直肠癌概率为70-80%,而家族性腺瘤性息肉病(FAP)患者一生中罹患结直肠癌的概率可高达95%以上。

可以看到,遗传性结直肠癌分为两大类:非息肉的Lynch综合征和遗传性息肉综合征,而后者则又可以进一步分为腺瘤样息肉(主要是FAP)和错构瘤样息肉(包括Peutz Jegher综合征、青少年多发息肉综合征和Cowden综合征这三种,Cowden综合征在遗传性乳癌部分介绍)。

3. Lynch综合征(HNPCC)有何特点?怎么筛查?
上面所说的遗传性结直肠癌中,最常见的是Lynch综合征。Lynch综合征相关的结直肠癌有什么特点呢?(1)患肿瘤年纪较轻,平均年龄45岁;(2)2/3为右半结肠癌;(3)预后比同分期的散发结直肠癌要好一些;(4)除了结直肠癌,Lynch综合征患者一生中患子宫内膜癌概率为25-60%,为第二常见的肿瘤,此外还有10%左右的概率得卵巢癌、胃癌、泌尿系统肿瘤,<5%概率的胰腺癌以及其他肿瘤,一个患者得1种以上的恶性肿瘤在Lynch综合征患者中比较常见。Lynch综合征是一种常染色体显性遗传基因突变疾病,生殖细胞系存在碱基错配(MMR)基因,肿瘤为微卫星不稳定型(MSI)。我们之所以说Lynch综合征相关的结直肠癌比较重要,除了是比较常见的遗传性结直肠癌外,其治疗用药上也和普通的结直肠癌有不同之处。

我们在临床中如何筛选出需要做基因筛查Lynch综合征的患者呢?有个“阿姆斯特丹标准”,记忆起来也比较方便(“3-2-1规则”):3个以上的亲人罹患与Lynch综合征相关的肿瘤(结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、泌尿系统肿瘤、肝胆系统肿瘤、神经系统肿瘤、唾液腺肿瘤),且至少1人为一级亲属;这些患者分布在至少2代人中;至少有1人结直肠癌患病年龄小于50岁;此外要排除FAP。不过,阿姆斯特丹标准的敏感性和特异性都不高(50%左右)。另外一种更简单的筛查方法,就是对所有较年轻的结直肠癌患者行MSI基因筛查(基因水平)或MMR蛋白免疫组化检查(蛋白水平),检查结果:80%的Lynch综合征结直肠癌为高度-微卫星不稳定(MSI-H),而散发的结直肠癌患者的MSI-H比例仅为15%,这部分散发的患者与Lynch综合征患者类似、预后也较好。不过,需要注意的是,MSI-H的筛查结果也不是很特异:仍有50%的MSI-H患者不是Lynch综合征。所以,对于MSI-H的肿瘤,需要做进一步生殖系基因检查以明确诊断Lynch综合征。怎么预防呢?明确诊断的Lynch综合征患者,需要从20岁起每1-2年行肠镜筛查结直肠癌,女性完成生育后建议行预防性子宫切除、或者30岁起行子宫内膜活检筛查。

4. 家族性腺瘤样息肉(FAP)有何特点?怎样识别出这些患者?
这是一个常染色体显性疾病,致病基因为APC肿瘤抑制基因突变,患者青少年时期就出现多发腺瘤样息肉(100-1000个之多),结直肠癌发病年龄早,一般在35岁之前。FAP患者如果不治疗,罹患结直肠癌的概率近100%。值得注意的是,30%的FAP患者为新发的生殖系突变,所以我们不能仅仅根据家族史就轻易排除FAP。FAP有一个亚型,称作Gardner综合征,这个综合征有一些结直肠外症状表现,帮助我们识别出这些患者,包括:骨瘤,皮下囊肿、纤维瘤、有多生牙、先天性视网膜色素上皮增生。

除了刚才说的“经典FAP”患者,还有一类不是很典型的“迟缓型FAP”疾病。相比于经典FAP,这些患者发病年龄较晚(50岁左右)、腺瘤数较少(10-100个)、典型的腺瘤在右半边结肠,这类疾病的病因并非APC基因本身有问题,而是APC基因的上下游DNA出现了问题。确诊的FAP患者需要从10岁起每年进行肠镜检查,一旦发现腺瘤样息肉,则需要预防性切除全部结肠;此外,FAP患者还需要警惕甲状腺癌。

5.错构瘤样遗传性结直肠癌是什么?
刚刚说了最常见的非息肉样的Lynch综合征以及遗传性息肉样结直肠癌中最常见的一种——FAP,现在我们介绍错构瘤样结直肠癌中常见的几个:Peutz Jegher综合征、青少年多发息肉综合征和Cowden综合征。

PeutzJegher综合征(PJS)的病因是STK11基因的常染色体显性模式突变。PJS疾病的肠道表现是错构瘤,PJS患者一生中患肿瘤的风险高达80%,包括50%乳癌概率,结直肠癌40%,胃癌30%,胰腺癌30%,小肠肿瘤13%;PJS患者比较独特的表现是粘膜色素沉着,包括嘴唇和指端的色素沉着,可以帮助我们识别出他们。

青少年多发息肉综合征是指青少年期就出现的消化系统多发息肉,患者一生中患结肠癌风险为50%,胃癌为20%,此外还有小肠和胰腺癌风险,常和遗传性出血性毛细血管扩张症并发。

6.遗传性乳腺癌有哪些?
和结直肠癌类似,大多数乳腺癌患者都是散发的病例,有15-20%与家庭因素相关,这里的家庭因素可以指低外显率的基因、或者生活环境;此外,还有5-10%的乳癌患者为遗传性的。遗传性乳癌相关的基因/综合征主要有以下几种:BRCA1/BRCA2基因携带,Li Fraumeni综合征(P53相关),Cowden综合征(PTEN相关),PeutzJeghers综合征(STK11相关),遗传性胰腺癌(PALB2基因相关),以及弥漫性遗传性胃部综合征(CDH1相关)。

7. BRCA1和BRCA2相关的乳癌是怎么一回事?
BRCA1/2乳癌在遗传性乳癌中应该是最“出名”的了。这两个基因分别位于17和13号染色体上,它们编码的蛋白在基因组稳定性上起到重要作用。在普通人群中(非犹太裔),35岁以下的乳癌患者有10%概率为BRCA1/2突变相关肿瘤,而50岁以下的三阴乳癌患者,其致病因素与BRCA1/2相关的概率为20%。

BRCA1突变携带者患乳癌的概率为50-85%,卵巢癌的概率为40%;BRCA2突变携带者患乳癌概率为40-70%,患卵巢癌的概率为15%。此外,BRCA1/2携带者患胰腺癌、前列腺癌以及男性乳腺癌的概率都增高。

BRCA1和BRCA2携带者患乳癌的类型有所不同:BRCA1携带者50-70%患三阴性乳癌,而BRCA2携带者则大部分是激素受体阳性乳癌。BRCA1/2基因携带并不是一个独立的预后因素,也就是说在其他条件都相同的情况下,BRCA1/2携带患者预后与非携带者无明显差别。BRCA携带相关的卵巢癌,是典型的高级别浆细胞上皮癌,这类患者的预后比散发病例反而要更好一些。

BRCA1/2携带者应该怎么预防肿瘤呢?从筛查手段来说,针对乳腺癌,从20岁开始,建议每6-12个月做乳腺查体,25岁开始,每年做一次乳腺钼靶以及核磁检查(注:是“和”不是“或”,建议两种检查都要做);针对卵巢癌,需要从30岁开始,每年做一次经阴B超,每年检测CA-125,;从预防措施来说,可以(并非必须)进行双侧乳腺切除,双侧卵巢输卵管切除(建议在35-40岁,患者完成生育后进行),可以考虑服用他莫昔芬等内分泌药物预防。

8. 除了BRCA1/2以外,还有什么遗传性乳腺癌疾病呢?
首先是Li-Fraumeni综合征。这个综合征患者终生患肿瘤的概率高达90%,男性略低为70%;35岁之前患肿瘤的概率为50%,其中乳癌是最常见的一种,其他的肿瘤有:肉瘤、神经系统、肾上腺皮质瘤、白血病等。尤其是儿童时期的肿瘤患者,应该对这个综合征保持警惕。对于Li-Fraumeni综合征患者,应该怎么预防癌症呢?对于女性来说,每半年到1年进行一次乳腺查体,20岁开始每年进行乳腺钼靶以及磁共振检查。其他肿瘤的预防,25岁起,每2-5年进行肠镜检查,并且结合家族史进行相关肿瘤筛查。

此外,Cowden综合征也值得一提。这个综合征与PTEN基因突变相关,患者终生患乳癌的概率为25-50%,此外也容易患其他肿瘤:甲状腺癌(10%),子宫内膜癌(5-10%),还有我们刚才在遗传性结直肠癌部分提到的错构瘤亚型结直肠癌,以及肾细胞癌。这个Cowden综合征患者的皮肤上有典型的病理性粘膜真皮病变(mucocutaneouslesions)。

9. 除了结直肠癌和乳腺癌,还有哪些遗传性肿瘤?
MEN是“多发内分泌肿瘤”的简写。MEN综合征分为MEN1和MEN2两种。如果您在临床中遇到甲状腺髓样癌的患者,需要警惕患者是否为MEN2综合征。大概有20%的甲状腺髓样癌患为MEN2综合征患者。MEN2综合征又分为MEN2A和MEN2B两种,这两种综合征患者罹患甲状腺髓样癌的概率都为100%(!),除了髓样癌,与MEN2A相关的肿瘤还有两个:嗜铬细胞瘤和原发性甲状旁腺增生,与MEN2B相关的肿瘤也是两个:嗜铬细胞瘤和粘液神经瘤。MEN2综合征相关的基因是RET基因激活,对于明确的携带者,需要在6岁之前切除甲状腺,并且随访嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能。除了这个MEN2,还有MEN1综合征。MEN1综合征主要是指患者患甲状旁腺肿瘤、垂体瘤、类癌的概率升高。

宋丽杰
宋丽杰 主任医师
郑大一附院 肿瘤科
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