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刘强 三甲
刘强 副主任医师
上海精神卫生中心 精神科

孕期服用抗精神病药安全性的临床研究

抗精神病药是治疗精神病性障碍的主要药物,尤其是第2代抗精神病药,由于可以有效控制精神病性症状且容易耐受,目前已成为临床一线用药,并且在一些特殊人群(如孕妇)中也开始尝试使用。女性精神分裂症患者的发病年龄高峰一般较男性延迟,常在20岁以后发病,正好处于婚育年龄,而且疾病对患者的社会功能影响极大,因此一经确诊需要给予积极治疗。然而,患者若在孕期发病,或者在用药期间意外怀孕,是否继续药物治疗,抗精神病药的胚胎毒性究竟如何,这样的问题一直困扰着医患双方,使其在临床决策时陷入两难境地,主要原因是临床研究证据不足。关于孕期服用抗精神病药安全性的研究过程非常复杂,由于围产期的伦理问题,在孕妇人群中进行随机对照试验几乎不可能。目前有限的人类研究数据大多来自临床病例报告和回顾性分析,只有极少数的前瞻性研究可供参考。2011年,朱怡康等对常用的第1代和第2代抗精神病药在孕期使用的安全性做了详细阐述,并提出用药建议。本文就现有的临床研究证据,在对大样本流行病学调查和临床研究进行系统复习的基础上,从另外一个角度——不同妊娠阶段用药,对抗精神病药的孕期安全性进行综述,希望能为临床决策提供一些参考信息。上海市精神卫生中心精神科刘强
 
       一、抗精神病药孕期治疗的安全性分类
 
       有研究提示,孕期服用抗精神病药可以控制患者在围产期的病情,对疾病的愈后具有积极意义。临床研究显示,精神疾病患者若中断治疗,会大大增加疾病的复发风险;如果合并妊娠,中断治疗会使病情更加复杂,面临的风险也更大。另外,精神病性障碍疾病本身对胎儿也有不良影响,如精神分裂症会增加围产期死亡、早产、低出生体质量等产科并发症的发生风险。因此,精神病性障碍患者若在孕期发病,接受原发疾病的治疗可能会为母亲和胎儿带来一定程度的获益。然而,抗精神病药毕竟存在潜在的胚胎毒性,在为患者作出孕期是否继续用药的临床决策时,必须慎重地权衡利弊,客观评价药物的安全性。为了指导临床医师对孕期处方用药的安全,美国食品药品监督管理局( Food and Drug Administration,FDA)根据临床研究和动物研究的结果,将药物按风险程度由低到高分为A、B、C、D和X 5个等级:A级为孕期安全用药;X级对胎儿毒性最大,为孕期禁用药;B—D级风险居中。绝大多数抗精神病药属于C级,由于目前大多数证据来自动物研究,且结论不一,而人类研究又很有限,故抗精神病药的胚胎毒性仍不能排除。
    
       二、抗精神病药在孕期使用的安全性数据
    
       目前有确切的证据显示,所有抗精神病药都可以较快地通过胎盘屏障进入胎儿体内,对胎儿造成一定的暴露风险。药物宫内暴露的风险通常包括:(1)孕早期暴露风险:即药物暴露发生于妊娠最初的3个月内。此期是胎儿器官发生、发育的关键时期,药物暴露的风险也最大,可能会带来与药物胚胎毒性相关的先天畸形和围产期并发症(如自然流产、新生儿出生缺陷等)。(2)孕中晚期暴露风险:妊娠后期服用抗精神病药也可能会对胎儿发育产生负性影响,除了相应的产科并发症之外,还可能产生更远期的神经功能发育异常,如在儿童期表现出的与宫内药物暴露相关的行为、认知功能损害。
 
       1.孕早期服用抗精神病药的临床研究:临床上常用的抗精神病药主要有两大类:第1代抗精神病药(吩噻嗪类、硫杂恩类和苯丁酮类)和第2代抗精神病药(氯氮平、利培酮、奥氮平、齐拉西酮和奎硫平);第1代抗精神病药因其对多巴胺受体的亲和性高低而分为低效价和高效价药,分别以氯丙嗪和氟哌啶醇为代表。长期以来,致畸效应和围产期并发症一直是抗精神病药孕早期安全性研究所关注的重点。
 
       低效价第1代抗精神病药:Altshuler等在早期进行的1项Meta分析结果显示,在妊娠初始3个月内曾有氯丙嗪暴露的74 337例活产婴儿,先天畸形发生的风险有轻度增加,从基线的2.O%增加到2.4%,但畸形发生不具有器官特异性。
 
       高效价第1代抗精神病药:此类药物在孕早期使用的安全性数据较少。Diav-Citrin等对215例妊娠初期服用氟哌啶醇或五氟利多的孕妇进行前瞻性队列研究,未发现明确的致畸效应,但研究结果显示此类药物可以增加早产和低出生体质量的发生率,导致肢体畸形的风险也不能完全排除。但也有研究显示此类药物与新生儿出生风险之间没有明确关联。故其安全性有待于进一步考证。
 
       第2代抗精神病药:由于第2代抗精神病药容易耐受,且具有较好的短期和长期疗效,故已成为治疗精神病性障碍的一线用药。但是关于其孕早期用药安全性的证据依然很少。2005年,McKenna等进行了1项跨国的前瞻性队列研究,发现孕早期服用氯氮平、利培酮、奎硫平等药物,不会产生明显的与药物暴露直接相关的胚胎毒性。与对照组相比,暴露组先天畸形和围产期并发症的发生率均未增加。另外一些研究也得出类似的结论,认为孕早期此类药物暴露不会增加新生儿出生缺陷的发生。早年的研究曾发现氯氮平在孕早期暴露可能具有致畸效应和围产期并发症的风险,但此结果混杂了合并用药的因素,有待于进一步验证。关于阿立哌唑、齐拉西酮等孕早期用药安全性的报道尚少,仅在个别病例报告中发现有胚胎毒性。
 
       2.孕中晚期服用抗精神病药的临床研究:临床上,精神病性障碍患者在妊娠后期疾病复发的状况并不少见。虽然此时孕妇已经安全度过了妊娠初始3个月的药物暴露危险期,但是孕后期的药物治疗对胎儿是否安全,仍有待商榷。妊娠后期,药物宫内暴露使胎儿发生先天性器官畸形的可能性不大,但是对神经功能后期发育的风险并不能排除。因为中枢神经系统各部分的发育是不同步的,均有其特定的发育阶段,即发育关键期。许多外源性化合物在大脑不同发育时期都可以发挥其有害效应,故没有特定的用药安全期。研究显示,人类大脑的发育关键期一般是从妊娠后期(尤其是最后3个月)到婴儿早期,这一阶段大脑的发育速度最快,包括神经元数量接近成年人、神经胶质细胞大量发育、轴突髓鞘形成等,突触的发生以及绝大多数神经递质系统(如多巴胺、5一羟色胺、去甲肾上腺素、γ一氨基丁酸能神经递质系统)的发育在此期尤为迅速,因此很可能成为抗精神病药作用的靶标。
    
       若想探讨与孕后期药物暴露相关的胚胎神经功能发育异常,人类研究具有很大局限性,因此需在动物研究中开展。截至目前的动物研究显示,出生前或出生后早期(相当于人类妊娠中晚期)暴露于抗精神病药,可以引起多种神经递质发育异常和相应的神经功能障碍,第1代和第2代抗精神病药均可造成不同程度的认知功能受损,如空间学习、记忆障碍,但其机制未明。与大量动物研究相比,由于伦理问题、随访困难等多种原因的限制,此领域的人类研究数据极其有限,仅有少数几篇早年研究的报道,而且与动物研究结果存在分歧。Stika等对130名受试儿童进行随访,依据出生前(妊娠5个月以后)是否有过第1代抗精神病药暴露分为暴露组和对照组,采用相关量表测评受试儿童的学校行为及情感特征;研究结果显示,暴露组儿童在成长过程中表现出的社会、情感和认知功能与正常儿童无差异。Edlund和Craig对出生前暴露于抗精神病药的儿童进行为期5年的随访研究,也未发现暴露组儿童(与正常对照组相比)存在行为和智力方面的障碍。总之,极其有限的人类研究数据与动物研究结果不一致,抗精神病药暴露于孕后期可以引起动物多种生化和行为的异常,然而对人类神经功能远期发育的影响仍不清楚,有待于进一步探讨。
 
       近来,美国FDA对来自其“药品不良事件报告系统”(adverse event reporting system,AERS)数据库的数据(截至2008年10月29日)进行调查分析,确定69例与抗精神病药孕后期(妊娠最后3个月)暴露相关的新生儿锥体外系反应或撤药症状的病例;这些症状包括:激越、肌张力改变、震颤、嗜睡、呼吸困难及喂食困难;由于缺乏血液检验报告,因此难以确定这些不良事件是抗精神病药的毒性反应还是撤药症状;部分病例描述不良事件发生的时间是从出生到出生后1个月;症状的严重程度不等,一些新生儿的症状会在几小时或几天内消失,无需特殊处理,而另外一些则需要重症监护及延长住院时间。大多数病例存在混杂因素,包括合并用药(与撤药症状相关的药物)、先天畸形、产科及围产期并发症(胎盘疾病、先兆子痫)等;但仍有一些病例表现出的锥体外系反应或撤药症状只与单独使用抗精神病药有关。因此,抗精神病药在孕后期使用的安全性仍需全面评估。
 
       3.抗精神病药的母源性不良反应对胚胎的影响:抗精神病药对胎儿的影响一方面是孕期暴露对胚胎的直接影响,此外还可能通过母源性不良反应间接影响胚胎发育。尤其是第2代抗精神病药临床应用日趋广泛,但关于其直接胚胎毒性的研究尚未得出确切结论,故而有必要探讨其间接的胚胎毒性。患者在孕期服用第2代抗精神病药最常见的不良反应是代谢综合征,即药物所致的体质量增加、血脂和血糖代谢紊乱,主要表现为妊娠期肥胖糖尿病高血压等,这些母源性不良反应会对胎儿造成发育风险。有研究显示,母源性肥胖与先兆子痫、剖官产等产科并发症高度相关;也可以给胎儿带来直接的出生风险,如高出生体质量,新生儿低血糖,肩难产,骨折、神经麻痹等分娩损伤。Boney等对179例儿童进行的前瞻性队列研究结果显示,暴露于妊娠糖尿病,并且伴有高出生体质量的新生儿,在儿童期发生代谢综合征的风险也明显增加;母源性肥胖(不伴有妊娠糖尿病)也可增加儿童期代谢综合征的发生风险。Ray等在近2000例妊娠高血压患者中进行了前瞻性队列研究,发现妊娠高血压导致的先兆子痫是最严重的产科并发症,它可以使早产、新生儿窒息、死胎等围产期并发症的发生率高出1倍。上述数据提示,第2代抗精神病药导致的母源性代谢综合征,可以产生严重的产科并发症,不仅给胎儿的早期发育带来风险,而且对儿童的远期成长也造成不良影响。
    
       三、抗精神病药在孕期使用的建议
    
       目前的研究证据显示,低效价第1代抗精神病药对胎儿具有轻度致畸效应,高效价第1代抗精神病药的致畸效应尚不明确;第1代和第2代抗精神病药对胎儿神经功能远期发育的影响与动物研究不一致,表现为阴性结果;绝大多数第2代抗精神病药没有明确的致畸效应,但可以通过母源性不良反应对胎儿产生负性影响。由此可知,无论在孕早期还是孕中晚期,均不能排除抗精神病药潜在的胚胎毒性,孕期用药具有胎儿发育风险。然而,鉴于精神疾病本身对胚胎发育的危害性,以及中断治疗可能带来的复发风险等因素,对于精神病性障碍患者在孕期发病或复发,同时又需要维持妊娠,必要时仍需考虑抗精神病药治疗,以控制病情;但在临床决策时必须警惕抗精神病药潜在的胚胎毒性,权衡利弊,以尽量减少与药物暴露相关的胎儿发育风险。
 
       基于上述考虑,一些权威的临床机构和学术组织通过对现有研究证据的综合分析,对孕期使用抗精神病药提出了相应的指导意见,可供临床参考。2008年,美国妇产科医师学会提出,抗精神病药具有潜在的胚胎毒性,但考虑到精神病性障碍本身对胎儿发育也有不良影响,必要时可以考虑药物治疗,但在选择药物时需谨慎;第2代抗精神病药虽已成为临床一线用药,但关于其孕期安全性的研究证据较少,尚缺乏长期跟踪随访的研究报道,故在孕期需慎用;对没有明显致畸效应报道的第1代抗精神病药,在必要时可以考虑使用,但要控制在最小有效剂量。2011年2月22日,美国FDA依据对AERS数据的分析结果,对抗精神病药在孕期使用提出安全通告,并且对所有抗精神病药“妊娠”部分的说明书进行了更新,警告妊娠后期使用抗精神病药可能会引起新生儿锥体外系反应和撤药症状等不良反应,建议医疗卫生人员、患者及其家属都应该对此提高警惕。综上所述,在孕期使用抗精神病药时应考虑以下几点:(1)无论在孕早期还是孕中晚期,均不能排除抗精神病药潜在的胚胎毒性,孕期用药具有胎儿发育风险,故在孕期一般不主张抗精神病药治疗,若患者病情不稳定或处于大剂量药物治疗期间应考虑推迟妊娠。但如果患者在孕期发病且病情严重,又需要继续维持妊娠时,为了控制病情、保证顺利妊娠和分娩,必要时可以酌情考虑药物治疗。(2)在药物选择上,由于目前研究证据不充分,尚缺乏大量的前瞻性研究和病例对照研究的论证,有待于更多的系统性综述和Meta分析为我们提供循证医学的证据。因此,选择用药时需谨慎权衡,尽可能参考最新的用药指南,并根据患者的具体情况而定;药物剂量最好选择可以控制病情的最小有效剂量。(3)在作临床决策时,要及时与患者和家属沟通,讲清楚利弊,征得其同意;用药期间应注意定期随访、严密监测,以尽早发现药物的暴露风险,及时处理围产期并发症。
 
       需要注意的是,目前大多数临床指南和用药方案都基于现有的实证性研究证据,但现有的研究证据主要来源于临床病例报告和回顾性分析,尚缺乏随机对照试验和大量前瞻性队列研究的验证;研究方法也存在局限性,如样本量小、回顾性偏倚、相关信息缺失等,这些混杂因素都可能对研究结果造成干扰。因此,要想为临床决策提供更可靠的循证医学的依据,需积累大量临床资料进行前瞻性研究和病例对照研究,结合不同形式的研究结果进行系统分析和综合评估。
  本文摘自  中华精神科杂志 2013-04-16

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