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苏苗赏 三甲
苏苗赏 主任医师
温州医科大学附属第二医院 儿内呼吸科

从循证医学角度看年幼儿期哮喘的防治策略

           

       哮喘的早期诊断与早期防治对哮喘预后非常重要。2005年全球哮喘防治的创议(GINA)中关于儿童哮喘的管理和防治是以5岁为界,分为年幼儿期(小于5岁)和年长儿期(大于5岁)两个阶段,采取不同的诊断、治疗和管理措施,对于年幼儿期哮喘,各国哮喘防治指南均认为明确的诊断是比较困难的,一般认为有典型呼气相喘息,反复发作,并除外其他引起喘息的疾病,即可诊断哮喘。如有特应质和家族哮喘史,血清IgE升高或皮肤过敏原皮试阳性者,应尽早进行抗哮喘治疗【1-8】。治疗方案主要分为5岁以下及5岁以上。随着循证医学的迅速发展,哮喘的治疗需要尽量以获取大量的研究调查成果为依据,制定出最佳的治疗方案,同时进行个体化的治疗。本文主要探讨在年幼儿期哮喘的防治策略。一、年幼儿期哮喘的治疗目标和原则 温州医科大学附属第二医院儿内呼吸科苏苗赏

        2005年GINA【2】中关于年幼儿期哮喘的治疗目标和原则没有单独列出,即与年长儿一致。哮喘急性发作的治疗目标,是尽快缓解气道阻塞;纠正低氧血症;维持合适的通气量;恢复肺功能;预防进一步恶化或再次发作;防治并发症;防止因哮喘而死亡。哮喘长期管理和治疗的目标,是使哮喘患者或家属对防治措施具有良好的依从性;尽可能控制、消除有关症状,包括夜间症状;预防、控制哮喘发作,减少上医院就诊的次数;使肺功能尽可能接近正常水平;保证患者能参加正常活动;少用或不用β2激动剂;药物不良反应降至最低。哮喘治疗的基本原则,即在发作期快速缓解症状:抗炎、平喘;缓解期防止症状加重或反复:抗炎、降低气道高反应性、防止气道重塑、避免触发因素、做好自我管理。

        哮喘的药物治疗可分为快速缓解药物和长期控制药物:快速缓解药物包括:⑴短效吸入型β受体激动剂;⑵短效口服β2受体激动剂;⑶抗胆碱能药物;⑷全身性皮质激素;⑸短效茶碱。长期控制药物包括:⑴吸入型糖皮质激素;⑵长效β2激动剂;⑶抗白三烯药物;⑷缓释茶碱;⑸炎症细胞膜稳定剂;⑹抗过敏药。循证医学中关于证据的等级分类如下:A级指国际公认的大样本随机对照试验结果,是等级最高的证据;B级指单个样本量足够的随机对照试验结果;C级指有对照组未用随机分组的研究结果;D级指无对照组的系统病例观察;E级指专家个人意见。

二、年幼儿期哮喘的治疗指南

        2005年GINA以及美国、英国、加拿大、澳大利亚等国的5岁以下儿童哮喘防治指南【1-8】内容基本一致,哮喘初治的患儿一定要正确评估其病情分期和严重度分级,才能选择合适的治疗方案。根据临床表现分为急性发作期、慢性持续期及临床缓解期。哮喘慢性持续期根据不同级别选择不同阶梯治疗方案。一级(轻度间歇)患儿不需任何长期控制药物;二级(轻度持续)患儿每日需吸入低剂量糖皮质激素(GC),也可选择其它药物如口服缓释茶碱,或吸入型色甘酸钠(cromone)或口服白三烯调节剂;三级(中度持续)患儿吸入中等剂量GC,或加缓释茶碱,或加吸入长效β2受体激动剂,或吸入高剂量GC,或加白三烯调节剂;四级(重度持续)患儿可吸入高剂量GC,酌情可加用以下1种或多种药物:⑴缓释茶碱;⑵白三烯调节剂;⑶吸入长效β2 受体激动剂;⑷口服糖皮质激素。GINA明确指出:在各级治疗中,哮喘患儿除每日规则使用控制药物外,如需缓解症状,应使用吸入速效β2 受体激动剂,但1天内不得超过3-4次;对患儿及其家长的指导和教育是至关重要的。一旦哮喘控制并维持至少3个月,就应逐渐减少维持治疗的药物,直至确定维持哮喘控制的最小剂量。疗程因人而异,约需3-5年。

        美国哮喘教育和防治计划(NAEPP)的专家认为,年幼儿期哮喘符合以下特征应每日予药物控制:⑴1年有3次以上喘息发作,并有1项以上高危因素:湿疹史、父母哮喘史、变应性鼻炎、外周血EOS>4%或非上感引起的喘息。⑵1周有2次以上喘息发作需药物控制症状。⑶吸入β2受体激动剂后不能维持4小时或6周内病情加重。并特别提醒以下情况:⑴密切观察患儿的疗效。当哮喘控制维持2-3月以上,应考虑降级治疗,其目标是减少治疗直到用最少的药物来维持控制;若治疗4-6周内无效,则应考虑升级治疗或重新考虑诊断正确与否。⑵轻度持续哮喘给予每日吸入糖皮质激素治疗是最佳方法,也可使用白三烯调节剂或吸入色甘酸钠。尤其是对不会正确使用吸入装置或治疗依从性差的患儿,白三烯调节剂可优先考虑。⑶中度持续哮喘可有两种选择方案:一种是吸入中剂量糖皮质激素加用长效β2受体激动剂,另一种是在中等剂量范围内加大糖皮质激素用量。也可酌情加用白三烯调节剂或缓释茶碱(注意血药浓度监测)。有研究认为虽然吸入糖皮质激素安全有效、副作用小,但小年龄患儿给予中等剂量可有剂量相关性副作用,加用长效β2受体激动剂是理想的选择;但也有研究认为适量增加吸入糖皮质激素能最有效的控制哮喘而未发现明显的副作用。

        英国哮喘管理指南认为在增加激素剂量前,应先试加用长效β2受体激动剂或白三烯调节剂。⑷急性病毒性呼吸道感染诱发哮喘急性发作也许是间歇的,但病情往往很严重。若哮喘中重度急性发作或有严重发作病史,应考虑使用全身糖皮质激素治疗。

三、年幼儿期哮喘治疗药物的选择

        年幼儿期哮喘的治疗应慎重、准确地应用目前可获取的最佳研究证据,制定出最佳的具体治疗方案。2005年GINA【2】有关常见的哮喘药物在年幼儿中的使用证据介绍如下:⑴吸入型GC仍是最有效的控制药物,被推荐用于各期持续型哮喘的治疗(证据A)。对学龄前儿童的随机双盲对照研究显示,吸入GC可以明显改善临床预后,包括日间和夜间症状评分、喘息、呼吸困难等,肺功能和气道高反应性也有一定改善(证据A)。关于吸入激素的副作用,在婴幼儿仍缺乏大样本多中心的研究证据。而在学龄前儿童,目前认为每天吸入450μg不会对骨密度造成影响,也不会增加骨折的危险(证据A);但大剂量会对骨发育有不良影响(证据A)。⑵短效β2受体激动剂是哮喘急性发作时最有效的支气管扩张剂(证据A)。随机双盲对照试验认为无论是单独使用还是联合激素使用,短效β2受体激动剂都有明显的支气管舒张作用,对支气管收缩介质有保护作用,并能改善临床症状。长效吸入β2受体激动剂用于年幼儿的有效性尚需进一步证实。⑶白三烯调节剂如孟鲁司特可改善2~5岁哮喘儿童的症状和体征(证据B)。单独使用治疗中重度哮喘可改善肺功能和临床症状(证据B)。推断该类药物可以单独用于轻度持续哮喘治疗(证据D)。⑷吸入抗胆碱药对学龄前儿童的作用非常小,联合β2受体激动剂也没有增加疗效的确切证据。如吸入β2受体激动剂出现心动过速、心律失常、肌肉震颤等明显副作用、病人不能耐受时可以吸入抗胆碱药代替。⑸吸入色甘酸钠疗效较差。将色甘酸钠用于学龄前儿童哮喘治疗的临床文献很少,几个随机双盲对照试验的结论也各不相同。用于婴儿哮喘治疗的报道几乎没有。⑹酮替芬有一定的中枢神经抑制副作用,对年幼儿会影响智力发育,又可影响缓释茶碱的代谢而影响茶碱的抗炎作用,目前口服剂型仍未获得FDA批准。故GINA不推荐儿童应用。⑺茶碱能明显改善学龄儿童症状和肺功能(证据A),也有证据表明茶碱对于学龄前儿童有一定支气管舒张作用(证据C),但茶碱用于年幼儿期哮喘的应用指征和合适剂量尚需进一步研究。四、年幼儿期哮喘吸入装置的选择指导患儿或家长正确使用各种吸入装置是治疗有效的关键。2岁以下患儿:用带面罩的雾化器吸入气溶胶溶液是最佳方法。3-5岁则用有活瓣的带面罩的储雾罐吸入定量吸入器(MDI),若单独使用不能理想的控制,则需要用带面罩的雾化器吸入气溶胶溶液治疗。目前临床最常用的吸入装置是喷射式雾化器。它是以压缩空气或氧气为动力,气流量6~8L/min,高速气流通过细口喷嘴,产生负压携带贮液罐中的药液卷入高速气流,产生大小不一的雾滴,直径在2~4μm,肺内沉积约10%。由于喷雾较少需要患者呼吸协调动作,目前主要用于5岁以下儿童不能正确使用定量吸入器(MDI)及严重气促无法做深吸气的危重哮喘患者【9】。3-4岁即可选用带面罩的储雾罐(spacer)pMDI,即定量吸入器加储雾罐,它先将药物喷入储雾罐,然后通过患者反复吸气将药物吸入肺内。由于储雾罐的缓冲,可防止喷雾散失而提高吸入药量和治疗效果,使吸入肺部的药液量增加到33%,吸入β2受体激动剂的支气管解痉作用较常规MDI增强1倍,克服了单用MDI的不足,并且明显减少了口咽部药物的沉积量,提高了用药安全度。使用MDI加储雾罐时,不能1次喷入多剂量药物,应喷入1次药物后深长呼吸4~5次或连续吸入30秒以上,然后间隔2~3分钟后再进行下一次用药。吸药后必须漱口,以减少声嘶、口咽部真菌感染的发生率以及吸药时产生的静电的影响。储雾罐尤其适用于激素吸入治疗,但贮雾罐携带不方便,限制了它的推广使用。

五、年幼儿期哮喘防治的展望

         WHO关于哮喘的预防包括:一级预防,即预防哮喘的发生或免疫致敏。通过消除一切尚未导致哮喘发生的高危或致病因素。二级预防,即预防哮喘的发展或进一步致敏。哮喘发生后应尽早进行诊断和治疗。三级预防,即哮喘的规范治疗。将疾病的危害降低到最小限度。年幼儿期哮喘的预防至少应包括对遗传倾向识别、避免生命早期过敏原接触、生活习惯的改善、药物干预、免疫预防接种及免疫治疗等方面。此外,对于喘息性疾病的正确诊断,哮喘疗程的判断和长期随访的研究都是哮喘防治的重要内容。在基础研究方面,母体-胎儿内环境平衡及外环境变应原暴露的预防,出生后早期天然免疫细胞和分子(包括DCs、PAMPs/TLRs等)的激活、T细胞亚型(包括TH1、TH2、Treg)的平衡的研究方兴未艾。关于“卫生假说”和调节性T细胞及天然免疫细胞与分子在哮喘发生和防治中作用日益受到重视【10】。有研究发现年幼期经常接触细菌感染如分支杆菌、某些病毒感染如麻疹,可刺激年幼儿免疫系统成熟并加强Th1免疫反应,从而使Th1/Th2失衡正常化,故采用Th1调节Th2介导的变态反应性疾病是免疫治疗的重要依据。但对449例具有家族特应质的婴儿的队列研究表明,暴露于室内的高水平内毒素环境也可显著增加婴儿期反复喘息的发生【11】。因此,虽然“卫生假说”认为早期暴露于内毒素环境可预防变态反应的发生,但仍应该警惕大量Th1免疫应答也可增加气道的炎症反应,故免疫治疗应用于临床还需考虑干预的时机、药物的类型与剂量及机体的免疫状态。工业化的生活环境与哮喘的发病密切相关。研究表明,污染空气中的臭氧是强氧化剂,它与哮喘的复发与病情恶化有关【12】。其次,汽车尾气排放微粒也可增加哮喘症状,诱导中性粒细胞气道炎症和促进骨髓中性粒细胞动员,介导 NF- B活化和IL-8分泌【13】。病毒感染也可诱发哮喘的发作,病毒性呼吸道感染是导致儿童哮喘急性发作的主要诱因。因此预防感冒及污染环境的暴露是防治年幼儿哮喘的重要措施。综上所述,年幼儿期哮喘在治疗和预防方面具有其年龄阶段的特点,并且在哮喘的早期预防、疗程和预后方面有非常广阔的研究前景。因此,临床医生在进行哮喘个体化治疗方案时,应考虑年幼儿期生长发育的特点,参照哮喘防治指南及最新研究的最佳证据,做到“防患以未然,防重于治,防治结合”。这对于哮喘的预后具有重要意义。

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苏苗赏
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