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孙长勇 主任医师 廊坊中医院 血液科
2017-02-05 954人已读
孙长勇 主任医师
廊坊中医院

别因过年任性,擅自延迟上疗--摘自淋巴瘤之家

大家看了题目后一定会觉得很奇怪,让肿瘤细胞耐药?这不是作死吗?是的,确实如此。不过,不作就不会死。下面我来说缘由。廊坊市中医院血液科孙长勇


现在,淋巴瘤化疗基本上采用的都是所谓联合化疗(combination chemotherapy),但是在上个世纪的五、六十年代的时候,医生们给病人做的不是联合化疗,而是顺序化疗(sequential chemotherapy),也就是说那些化疗药不是像现在一样联合起来用,而是一个一个按照顺序来用,先用一个药,例如泼尼松,一两个月后无效了,就上长春新碱,几个月后长春新碱无效了,再上氮芥,最终,所有这些药都无效了,病人不治而亡,几乎无一例外。

 

后来,美国国家癌症研究院(NCI)有几个医生大胆的决定把这些毒性都很大的化疗药联合在一起给病人用,结果取得了非常好的效果,虽然副作用非常难以耐受,但是一部分病人终于没有再复发,也就是说被治愈了,从此,联合化疗成为了主流。

 

为什么只有联合化疗才能治愈淋巴瘤?其实道理并不复杂。虽然说淋巴瘤的所有细胞都是来源于最初一个发疯了的淋巴细胞,我们将这些细胞都称为克隆(clone)但是,从一个细胞不断分裂,1-2-4-8-16-32……到后来长到大约1厘米从而能够被CT发现,至少是经历了三十代的增殖分裂的,这个细胞分裂的过程,也是一个“进化”的过程,肿瘤细胞会不断积累新的基因变异,从而产生各种亚克隆(sub-clone),这些亚克隆既有相同之处,也有不同之处,不同之处就往往体现在对药物的敏感性上。联合化疗之所以可以更好的消灭肿瘤细胞是因为:对A药耐药的亚克隆可能不能耐受B药,对B药耐药的亚克隆可能不能耐受C药,对C药耐药的亚克隆可能无法耐受D药,对D药耐药的亚克隆可能无法耐受A药……,结果,不管你如何耐药我ABCD一起上,让你无处躲藏。


所以,让肿瘤细胞耐药的第一个秘诀是:一个药用到底。


联合化疗就一定能够治愈淋巴瘤吗?问题当然没有这么简单。即使你好几个药一起用,肿瘤细胞还是有办法的,它会通过进化发展出新的耐药机制,让你所有的药都失效。这里举一个抗生素耐药的例子(化疗药物杀死肿瘤细胞,和抗生素杀死细菌非常相似,有相当一部分化疗药就是抗生素)。

 

科学家们做过这样一个试验。在培养皿中养了一群细菌。已知杀死所有这些细菌所需要的抗生素剂量是D,科学家故意把80%致死剂量的抗生素放进培养皿,于是大部分细菌被杀死了,但是有少部分存活了下来,科学家接着用80%致死剂量的抗生素去杀菌,仍有少部分存活了下来,反复几次后,科学家发现细菌的数量开始不降反增,于是科学家再回过头来用120%致死剂量的抗生素去杀菌,然而这时抗生素已经完全不起作用了,在人为制造的“自然选择”的环境压力下,细菌进化出了耐药的机制,让抗生素彻底失去了作用。

 

所以,当你得了比较重的细菌性感冒,医生不得不开头孢一类的药物时,一般都会嘱咐一下:吃了就不要停,即使感冒症状没了,药也要坚持吃完,否则细菌会耐药,病情会反复。


好,我们揭开第二个谜底,让肿瘤细胞耐药的第二个秘诀是:剂量不用足。


肿瘤细胞就好比是一只老虎,如果你总一小块肉、一小块肉的去逗它,早晚会把它惹急,连你带肉一块吃掉,不如一上来给它一大块肉让它彻底吃饱。老虎吃饱就不咬人了吗?当然不是,老虎即使这会儿吃饱了,过一会儿还会饿。所以,你要趁它饿之前,给它准备好下一块肉,否则它还是会把你吃掉。


因此,最后一个让肿瘤细胞耐药的秘诀是:延长化疗间隔!


前面提到过美国的NCI,这里要讲一个人,他的名字叫Vincent T Devita,他当过NCI的director(院长),还当过美国国立卫生院(NIH)的director(院长),还参与编写了不少肿瘤学教科书,还写个一本类似于自传的书叫做“TheDeath of Cancer”。但是,当他成功的应用世界上第一个联合化疗方案(MOPP)治愈霍奇金淋巴瘤的时候,他还只是个毛头小伙,在NCI做住院医师。当他第一次在学术会议上介绍他的成果时,被主持会议的一位老教授当场羞辱了一番,说他不应该用complete remission(完全缓解)这个词,因为完全缓解是不可能的。即使他后来当上了NCI的内科主任,被邀请到纽约的MSKCC(纪念斯隆凯特琳癌症中心)做演讲的时候,还有很多人对他的化疗方案持怀疑态度。当他介绍完关于MOPP的缓解率、生存期数据后,MSKCC的专家们一个个轮流站出来说,MOPP doesn’t work(MOPP根本不管用),你的数据一定有问题!Devita于是请他们讲在MSKCC是如何实施MOPP方案的。结果,他的肺快要气炸了,这些业内顶尖的专家们,把MOPP方案中的氮芥换成了另外一种他们喜欢的药,把甲基苄肼的剂量减低了一半,因为这个药“让病人恶心”,还把长春新碱的剂量也大幅的减低了,另外,把每个化疗周期延长了至少两周,以便让病人能够从上一次化疗的副作用中“完全恢复”,其结果是,没有一位病人被治愈。强忍心中的愤怒,Devita问到:难道你们没有认识到足量、按时、完整的应用MOPP这四种药的重要性吗?结果台下一片静寂。


化疗的副作用固然可怕,所有病人都需要一段时间来恢复调整,可是,更可怕的是,在正常细胞恢复的同时,肿瘤细胞也在恢复。大多数情况下肿瘤细胞恢复的速度比正常细胞要慢,但是,正常细胞恢复到一定数量就不会继续增殖了,肿瘤细胞却可以无限的增殖下去。所以,千万不要等到老虎饿了才想起喂,一定要早早的把肉准备好,足量、按时的喂。


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