医学科普
发表者:孙国民 人已读
改变病情抗风湿药的选择和应用
甲氨蝶呤MTX
(1)历史背景
1940s:治疗肿瘤
1950s:治疗风湿性关节炎
最有效的DMARDs
RA治疗首选
MTX的特点
生物利用度:70%,口服或肠道外给药
T1/2: 7-8hours
肝脏代谢:被醛氧化酶脱羧
肾脏排泄:
80% 以上的MTX 以原型从肾脏排泄
影响肾功能的因素会影响其清除
肾前性、肾性、有机酸、NSAIDs
MTX的药理学作用
叶酸类似物:
阻断DNA,RNA的合成
抑制二氢叶酸还原酶活性
使嘌呤和嘧啶核苷酸耗竭
l抑制蛋白质的合成
¡叶酸是氨基酸转化的辅助因子
抗炎作用
降低PGE2, COX-2, LT-B4
减少氧自由基生成
抑制中性粒细胞趋化
下调胶原基因的表达
间接抑制蛋白酶,降低蛋白酶/TIMP-1
免疫抑制作用
通过腺苷堆积诱导免疫抑制
抑制HLA表达
抑制淋巴细胞增殖
抑制中性粒细胞黏附、聚集,并下调其功能
抑制PBMC增殖
诱导活化T细胞凋亡
降低免疫球蛋白水平
抑制促炎症介质表达和功能:IL-1,6,TNFα
增加抗炎症因子的生成:IL-1Ra
适应症
滑膜炎首选:
类风湿关节炎
l单药中最有效:优于AZA,CsA ,SASP, 金
l剂量:7.5-20mg/w
l起效:4-12ws
l途径:口服、皮下或肌肉注射
联合leflunomide ,雷公藤,或生物制剂
银屑病关节炎
适应症
血清阴性脊柱关节病
强直性脊柱炎:7.5-15mg/w
赖特综合征:15-30mg/w
成人still’s 病
炎性肌病
15-30mg/w
l结缔组织病:缓解期或联合用药
MTX的不良反应
胃肠道反应:最常见
对策:减少剂量、补充叶酸、肠道外给药
肝脏毒性:
关注高危因素:酗酒、肝病史、肾功能不全、累及量>1500mg,肥胖伴糖尿病者;
对策:每4-8周查肝肾功
保肝 + 1/4量叶酸
停药:ALT >120,肝活检示中至重度纤维化或肝硬化
骨髓抑制:单系或全血抑制
对策:去除危险因素,补充与MTX等量叶酸
肺损伤:急性间质性肺炎 (?)
其他:乏力、关节痛、肌痛、厌食和脱发
lMTX与感染:长期与皮质激素合用
细菌、带状疱疹、CMV,奴卡菌、隐球菌和PCP
呼吸道、泌尿道和皮肤
MTX 与肿瘤
不增加肿瘤发生率
霍奇金淋巴瘤
EBV 感染的RA 病人使用MTX 应谨慎
MTX和叶酸
补充叶酸防治MTX副作用
针对粘膜损伤、胃肠道反应和全血细胞减少
5mg/w ,给MTX 24 小时后服用
重度MTX 副作用时,用亚叶酸解救
环磷酰胺(CTX)
十七世纪被发现
1950s开始用于风湿性疾病治疗
最基本的治疗药物
CTX的细胞毒作用
周期非特异性烷化剂
阻断S 期,抑制G0 期
与DNA 交联导致细胞凋亡
CTX的特点
口服和静脉注射均易于吸收
肝脏代谢活化
主要由肾脏排泄
能通过胎盘,可分泌于乳汁中
影响CTX毒性的情况:
别嘌呤醇延长T1/2
肾功能不全影响其排泄
透析可清除3/4 的CTX
CTX的免疫抑制作用
抑制T和B细胞增殖,首先抑制B细胞
抑制淋巴母细胞对抗原刺激的反应
降低血清免疫球蛋白水平,减少抗体产生
其免疫抑制作用强而持久,抗炎作用弱
影响细胞和体液免疫的所有成分,对体液免疫的抑制强于细胞免疫,主要作用于B细胞
CTX的临床应用
系统性红斑狼疮
狼疮性肾炎:IV型
其他危及生命情况:脑病、严重血管炎、心脏损害、血栓性血小板减少、AA、肌炎、间质性肺炎、肺动脉
血管炎
ANCA相关性血管炎
TA, PNA, 坏死性血管炎,白塞病
血管炎合并的重要脏器受累
肺间质病变和肺动脉高压
其他:难治性RA,炎性肌病、成人still’s病、APS
CTX的不良反应
骨髓抑制
白细胞减少最常见,可有全血细胞减少
与用药剂量有关,用药3-7天出现,8-12天最低
B细胞恢复较快
对策:WBC维持在3.0-3.5X109/ul,注意动态变化
泌尿系毒性
出血性膀胱炎,膀胱纤维化,移行细胞癌
对策:用CTX的24小时内多饮水,早晨用药,睡前排空
输注美斯纳解救:1/5用量CTX,0,3,6,9h
生殖系统损害:常见
与用药疗程、总剂量和患者年龄有关
CTX的不良反应
消化系统:
发生率高,与剂量有关
多发生在用药后6-18小时
对策:用CTX后几小时使用止吐药
感染:
严重感染:PCP,带状疱疹、真菌、感染性关节炎和败血症
皮肤反应:脱发、色素沉着、皮疹
肿瘤:淋巴瘤、白血病、皮肤和膀胱肿瘤
肺间质纤维化:?CTX、慢性感染、原发病
CTX的用法
口服:50mg/片
治疗量:100mg/d
维持量:50mg/d
静脉:0.2/支
1.0g/月X6Ms,1.0g/8周X12Ms, 1.0g/3月X18Ms
0.4g/周
0.6g/2周
硫唑嘌呤AZA
1960s 治疗风湿病
1981 FDA批准治疗RA
抗代谢药,细胞毒药物
作用于S期,抑制嘌呤代谢,影响DNA,RNA和蛋白质合成
AZA的特点
T1/2:3-4h
可透过胎盘
肝脏、红细胞内代谢为有活性的6-MP
6-MP 代谢相关酶
HGPRT :次黄嘌呤- 鸟嘌呤磷酸核糖转移酶
TPMT :巯基嘌呤甲基转移酶,0.3% 活性低
XO :黄嘌呤氧化酶,别嘌呤醇是XO 抑制剂
l经肾脏排泄:
免疫抑制
抑制淋巴母细胞
抑制细胞免疫和体液免疫反应
对T细胞抑制明显
抗炎作用
减少单核细胞和中性粒细胞
降低IL-6 水平
AZA的临床应用
系统性红斑狼疮
轻中度SLE
狼疮性肾炎的维持期治疗
其他
类风湿关节炎:有效抑制病情进展;稍逊于MTX; 起效慢;激素可减量;联合用药不良反应多
皮肌炎/多肌炎
系统性血管炎:不能耐受CTX或其他烷化剂时
白塞病:对后房眼炎、视网膜血管炎、溃疡有效
干燥综合征:疗效不肯定
用法
AZA:50mg/片
常用治疗剂量:1.25-2.5mg/(kg.d)
最佳治疗效果:2.0-2.5mg/(kg.d)
最大量:150mg/d
维持量:50mg/d
注意事项
每2周查血象 X 2月,每一月查血象
WBC<3.0X109/L,停药
WBC:3.0-4.0X109/L,监测并减量
合并别嘌呤醇治疗时,剂量减至1/4-1/3
肾功不全者根据肌酐清除率减少用药剂量
避免同时用ACEI 类药物
未见人类致畸报道
抗疟药
来源于秘鲁的金鸡纳树皮
十七世纪治疗发热
1894治疗风湿病
1940将人工合成药治疗类风湿关节炎
1959年发现可引起视网膜病变
氯喹和羟氯喹
羟氯喹HCQ的特点
口服吸收迅速
T1/2=4h
分布的特殊性
组织 > 血浆,易沉积于带色素的虹膜和脉络膜
肝脏溶酶体内浓度高
单核细胞 > 嗜中性粒细胞
抗疟药的作用机制
基本作用
改变细胞的微环境以干扰细胞功能抑制酶活性
抗炎作用
稳定溶酶体膜
抑制多形核细胞趋化性和吞噬细胞溶解
降低炎症介质产生
抑制结缔组织沉积、血小板凝集
光保护作用
¡抑制IL-1 诱导的软骨素退化
免疫抑制作用
抑制自身抗体的产生
抑制人淋巴细胞增殖反应
抑制NK细胞活力
抑制淋巴细胞膜受体
抑制细胞因子产生:IL-1,6,TNFα,IFN
抑制免疫复合物形成
促淋巴细胞凋亡
抗感染作用
抑制细菌繁殖
保护组织细胞免受病毒感染
阻止病毒复制
诱导EB病毒早抗原的表达
抗疟药的临床应用
盘状红斑狼疮
4周起效,95%有效,停药复发,再治有效
系统性红斑狼疮
治疗皮损显效
缓解关节炎
轻度SLE :SCLE 有关节炎、发热、WBC 下降、轻度蛋白尿和LE 细胞阳性者疗效显著
预防SLE 复发
其他:RA 联合用药或维持期治疗
抗疟药的不良反应
l眼病变:
视网膜病变:视野缺损、bull眼病变
角膜沉积:虹视现象
眼球调节反射障碍:视物模糊、聚焦慢
其他
胃肠道反应
皮肤和头发受损
心律失常
HCQ的用法
0.1g/片
治疗剂量:0.2g,Bid;6.5mg/kg
维持剂量:0.1g,Bid
注意事项
预防视网膜病变
控制HCQ 的日剂量
眼科检查(眼底和视野)
治疗半年以上
累及量超过100g
有眼部症状
60 岁以上病人慎用
肾功不良者HCQ 适当减量
柳氮磺胺吡啶SASP,SSZ
5-氨基水杨酸(5-ASA)和磺胺吡啶(SP)通过偶氮键结合而成
1940s治疗RA
溃疡性结肠炎首选
炎症性关节炎治疗
SASP的特点
被结肠细菌产生的偶氮还原酶裂解
5-ASA重要留在结肠,随粪便排出
SP主要从结肠吸收,从尿中排出
治疗炎性肠病:5-ASA
治疗RA:SP
抗菌作用
SASP抑制肠道菌群
肠道细菌感染可能与脊柱关节病有关
SASP治疗后针对肠道细菌的抗体下降
l抗炎作用
促腺苷释放抑制炎症细胞活性
抑制肥大细胞释放组胺
抑制炎性介质
活性氧代谢物、PEG 类、血小板血栓素
免疫抑制作用
抑制NF-κB发挥免疫抑制作用
对多种炎症细胞的作用
中性粒细胞(Neut)
抑制Neut的趋化;抑制髓过氧化物酶活性,减少氧自由基生成;促进Neut凋亡
肥大细胞
抑制合成和释放TNFα
淋巴细胞
减少活化淋巴细胞;抑制B细胞,降低IgM和RF
滑膜细胞
抑制RA滑膜细胞增殖;抑制产生促炎症细胞因子和降解酶
SASP的临床应用
脊柱关节病
强直性脊柱炎AS
显著改善AS 的外周关节炎表现
对病程短的早期AS 效果明显
反应性关节炎
有效
病程6 个月以上
银屑病关节炎
有效,4-8 周起效
副作用少
类风湿关节炎
疗效:MTX > SASP > HCQ
4周起效
耐受性: MTX > SASP > 金制剂、青霉胺
儿童慢性特发性关节炎
儿童AS首选
对慢性前葡萄膜炎有效
溃疡性结肠炎
轻中型有效
预防复发
SASP的不良反应
可预见的,与剂量有关
一般症状:乏力、头痛;
消化系统:恶心、呕吐、厌食、消化不良、腹痛;
血液系统:溶血性贫血、高铁血红蛋白血症
生殖系统:男性不育
不可预见的,与变态反应有关
皮疹,严重如剥脱性皮炎、中毒性表皮坏死松解症、Stevens-Johnson综合征
肝损
血液系统:再生障碍性贫血、自身免疫性溶血
多在用药后最初几周出现
SASP的用法
初始剂量:每天0.5g,分2次服
每周递增0.5g
治疗剂量:每天2.0-3.0g,分2-3次服用
最低剂量:每天1.5g
起效:4-8周
判断无效:4个月
来氟米特LEF
1970s合成的杀虫剂
1998 FDA批准治疗RA
口服吸收后在肠壁和肝脏转化为活性形式
双通道排泄(尿液、胆汁)
T1/2=7.8天
4-8周起效
LEF的作用机制
抑制嘧啶的从头合成途径
抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性
靶细胞:活化的淋巴细胞
抑制酪氨酸激酶的活性
阻断细胞信号传导过程
同时抑制T 和B 细胞的激活和增殖
抑制NF-κB的活化
NF-κB调控促炎症介质
促炎症介质在滑膜炎和狼疮肾炎中起重要作用
抑制B 细胞增殖和抗体产生
敏感性:B 细胞 > T细胞
对体内存在大量自身抗体的CTD有效
抑制细胞黏附分子表达
阻止炎症细胞的附壁和向毛细血管外的游走
LEF的临床应用
类风湿关节炎
疗效与MTX相似
与MTX联合有协同作用
系统性红斑狼疮
狼疮性肾炎
银屑病
关节炎和CRP 明显改善
韦格纳肉芽肿
缓解期治疗
EF的不良反应
肝损:ALT升高
血液系统:WBC下降
其他:腹泻、瘙痒、皮疹、脱发、高血压
致畸:妊娠妇女禁用
LEF的用法
100mg/d X 3d → 20mg/d
RA 治疗:10-20mg/d
LN 治疗: 20-40mg/d
ALT升高的处理
正常值的2倍以内:观察
正常值的2-3倍:减半量服用,继观
若仍80-120U/L:停止治疗
正常值的3倍:停止治疗
WBC下降的处理
3.0-4.0X109/L:观察
2.0-3.0X109/L:减半量观察
若仍2.0-3.0X109/L:停药
2.0X109/L :停药
环孢素A -- CsA
1950s 从真菌中提取
1979 治疗RA有效
大部分在肝脏代谢
主要通过胆汁和粪便排泄
T1/2=10-27h
影响CsA代谢的药物
增加血药浓度
酮康唑、大环内酯类、钙通道拮抗剂
降低血药浓度
利福平、巴比妥、苯妥英钠、复方新诺明
免疫抑制作用
主要作用在免疫反应的诱导期-抗原识别和克隆增殖阶段
选择性抑制细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫
主要抑制T细胞,影响IL-2的激活和释放
CsA的临床应用
类风湿关节炎
有减缓骨质破坏的作用
与MTX联合治疗
系统性红斑狼疮
合并狼疮性肾炎时
降低抗体和尿蛋白,减少激素用量
白塞眼病:急性期
血液系统受累的免疫病
自身免疫性溶血性贫血和血小板减少
CsA的突出优点:骨髓抑制小
CsA的不良反应
肾毒性:突出
可逆性肾损:剂量依赖
影响肾小球滤过率,降低肾血流量
不可逆性肾损:长期大剂量
肾小管萎缩、纤维化及微动脉损伤
治疗前肾小球滤过功能下降者:Scr>90umol/L,Ccr<70ml/min
肝损
淤胆型肝炎
高血压
继发性肾小管损害导致水钠潴留
间接收缩血管
感染
机会性感染
其他
齿龈增生、多毛、震颤、头痛、胃肠道反应
CsA的用法
起效快:1-2周,可作为桥梁
治疗剂量: 2.5-3.5mg/(kg.d),每天分2次服
最大治疗量: 5.0mg/(kg.d)
维持量: 2.0-3.0mg/(kg.d),
检测血药浓度:50-300ng/ml
停药指征:
血压升高,肾功能下降;6个月无效
CsA的禁忌证
有肿瘤史,特别是血液系统和皮肤肿瘤
难以控制的高血压
肾功能不全
肝功能检查高于上限2倍以上
严重心肺功能不全
慎用CsA
年龄65岁以上
高血压控制尚可
免疫缺陷
肥胖
合并使用:1.影响CsA代谢的药物
2.肾毒性药物
CsA+CTX
癌前病变
急性感染需暂停
妊娠和哺乳:可透过胎盘;分泌于乳汁
检测CsA的副作用
用药前应查
血压,血肌酐,肾小球率过滤
胆红素、肝酶、血钾、尿蛋白
检测血药浓度
末次服药12 小时后采集
取血两次,间隔12 小时
血药浓度:50-300ng/ml
霉酚酸酯MMF
1896年从青霉菌分离
1995年FDA批准防治肾移植后的排异反应
1990s后期用于治疗肾脏疾病和自身免疫病
MMF口服后迅速转化为具有活性的霉酚酸MPA, 生物利用度94%
MPA主要在肝脏代谢,从肾脏排泄
MMF的作用机制
通过阻断嘌呤核苷酸的经典合成途径,
选择性抑制活化的T和B细胞增殖,作用于晚期反应
直接抑制B细胞增殖,抑制抗体
阻断细胞表面黏附分子合成
抑制非特异性免疫反应
MMF的临床应用
狼疮性肾炎
控制SLE 活动
抑制自身抗体的产生
逆转升高的血肌酐,减少尿蛋白、红细胞
改善肾脏病理
减低糖皮质激素的剂量
常用于传统免疫抑制方案无效者
其他
类风湿关节炎的联合治疗
系统性血管炎的缓解期治疗
¡硬皮病和炎性肌病传统的治疗方法无效时
MMF的特点
优点
很少肝毒性和肾毒性
很少骨髓抑制
缺点
感染:病毒、结核、真菌、PCP 、细菌,
动物实验有致畸,从乳汁中分泌
MMF的用法
胶囊250mg,片剂500mg
治疗剂量: 1.0-2.0g/d
最大剂量:3.0g/d
雷公藤多甙
细胞毒药物
30-60mg/d,分3次饭后服
临床应用:
老年RA
狼疮肾炎
肺间质病变
系统性血管炎
副作用:
性腺抑制:男性不育,女性闭经
GI 症状
骨髓抑制
可逆性肝酶升高,血肌酐清除率下降
皮疹、口腔溃疡
作者北京协和医院风湿免疫科尤欣
本人有幸参加北京协和医院风湿免疫科的学习班,听了尤欣医生的以上讲课觉得很值得学习,使我们基层风湿病医生有了方向感,但是不是所有的医生都能知道,今天我把这课件拿出来和大家共同学习,对我们将来指导用药很有帮助,望北京协和尤欣医生海量,帮助了我们,也就帮助了患者,对你的辛勤劳动表示感谢!
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发表于:2009-05-06