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类风湿性关节炎手册——诊断和治疗

孙国民 副主任医师 常州第二人民医院 风湿免疫科
2009-06-17 7397人已读
孙国民 副主任医师
常州第二人民医院
        类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种抗原驱动、T细胞介导的自身免疫病。感染和自身免疫反应是类风湿关节炎发病和病情迁延的中心环节,而内分泌、遗传和环境因素等则增加了患者的易感性。本病在国内的患病率为0.34%,在白种人为1%。而在北美印第安人的Pima,Chippewa及Yakima部落的患病率高达5%。在芬兰,类风湿关节炎的患病率达2%。如此不同的患病率可能与HLA-DRB1亚型等遗传因素有关。
类风湿关节炎在女性多发,男女之比为1:3。本病可发生于任何年龄,发病高峰在30-50岁。                                 南京医科大学附属常州第二人民医院风湿免疫科孙国民
 
[病因]
 (一) 感染因素
      病毒及细菌等感染可能是RA发病的主要诱因。研究发现,EB病毒(Epstain-Barr Virus)gp110糖蛋白及来自于结核分支杆菌的65kd热休克蛋白(HSP)均与HLA-DRB1 *0404等亚型有共同的氨基酸序列,并作为外源性抗原诱发类风湿关节炎的自身免疫反应。此外,77%的类风湿关节炎患者滑膜中有细小病毒(parvovirus)B19基因,活动性滑膜炎患者的滑膜组织大多表达B19抗原VP-1,而骨关节炎及健康对照组无VP-1表达。表明B19可能在类风湿关节炎的致病中发挥作用。
      其它与类风湿关节炎有关联的病毒包括巨细胞病毒(cytomeglyvirus),肝炎病毒及多种逆转录病毒如慢病毒、Ⅰ型人T细胞病毒(HTLA-1)、Ⅰ型和Ⅱ型人类免疫缺陷病毒(HIV-1)等。它们在本病的致病机制尚不清楚。
(二) 遗传因素                                                                 
      本病具有复合遗传病的特征,如不完全外显率、遗传变异及多基因参与等。单卵双生子同患类风湿关节炎的机率为27%,而在异卵双生子则为13%,均远高于普通人群。此外,某些HLA-DRB1、HLA III类抗原及T细胞受体基因均可能与类风湿关节炎的免疫学异常有关。
(三) 内分泌因素
      本病在更年期女性的发病率明显高于同龄男性及老年女性。患者体内雄激素及其代谢产物水平明显降低。而且,滑膜的巨噬细胞及记忆T细胞均表达雌激素结合蛋白。一般认为,雌激素、孕激素、雄激素或其代谢产物可通过各自的结合蛋白、受体或介导蛋白对类风湿关节炎的发生和演变产生影响。
(四) 其它因素
      寒冷、潮湿、疲劳、外伤、吸烟及精神刺激等因素均可诱导类风湿关节炎的发病。                                                                                                                       
 
[发病机制]
       类风湿关节炎是由多种因素引起的自身免疫性疾病。由感染因子诱导、易感基因参与引起的自身免疫损伤和修复是患者发病及病情演变的基础。抗原多肽通过抗原提呈细胞激活T细胞及其他炎性细胞活化,导致炎性细胞因子、免疫球蛋白、趋化因子及氧自由基等炎症介质产生增多,进而引起血管炎、滑膜增生、软骨及骨破坏等类风湿关节炎的特征性病理变化(图1)。此时,既使最初的抗原被清除,其他结构类似的抗原或自身抗原仍参与已驱动的自身免疫反应,致使RA的病变持续发展。
      类风湿关节炎的发病与Ⅱ类HLA分子的DR、DQ和DP位点关系密切。患者多携带HLA-DRB1*0401、*0404等亚型,其b链第70-74位氨基酸为一段共同序列:谷氨酰胺-赖氨酸/精氨酸-精氨酸-丙氨酸-丙氨酸(Gln-Lys/Arg-Ala-Ala, QK/RRAA),称为类风湿关节炎共同表位(shared epitope, 表1),并成为HLA-DRB1的抗原结合槽(antigen binding groove)的主要构成序列,类风湿关节炎的抗原或自身抗原通过分子模拟 (molecular mimicry) 或模糊识别 (promiscous recognition) 机制与该抗原结合槽结合,并被T细胞受体识别,激活T细胞及其下游的自身免疫反应。
 
表1      HLA-DRB1亚型和RA共同表位及RA的关系
 
HLA-DR
(血清分型)
HLA-DRB1
(基因分型)
b链第3高变区氨基 酸序列(70-74位)
与类风湿关节炎的关系
DR4/DW4
0401
QKRAA
+
DR4/DW14
0404
QRRAA
+
DR4/DW15
0405
QRRAA
+
DR1
0101
QRRAA
+
DRW10
1001
RRRAA
+
DRW16
1402
QRRAA
+
DR4/DW10
0402
DERAA
-
DR4/DW13
0403
QRRAE
-
 
T细胞是类风湿关节炎滑膜组织中的主要炎性细胞,其中大多数为CD4+ 细胞,而CD8+ T细胞相对较少。而滑膜内T细胞多携带记忆T细胞的表型,如CD45 RO+、CD45 RB+,说明滑膜内的T细胞曾受抗原驱动,处于“静止”或激活前状态。
此外,B 细胞、单核细胞及巨噬细胞等在类风湿关节炎的发病及病变演化中也发挥了重要作用。这些细胞作为抗原提呈及自身抗体来源细胞参与类风湿关节炎滑膜炎性病变过程。
 
[病理]
      类风湿关节炎的主要病理改变是滑膜炎。受抗原刺激的淋巴细胞迁移至滑膜后形成以血管为中心的灶性浸润,早期以CD4+ T细胞为主,CD8+和B细胞较少。但随病程进展,可有CD8+和B细胞聚集,周围有巨噬细胞,这些炎性细胞及其因子的作用导致滑膜细胞增生、滑膜增厚。
类风湿关节炎滑膜的另一病理特征是血管翳 (pannus) 形成。组织学上,血管翳是一种以血管增生和炎性细胞浸润为特征的肉芽组织,电镜下可见增生的滑膜呈指状突起。血管翳和软骨交界处可见血管、单个核细胞及纤维母细胞侵入软骨内,形成“血管翳-软骨结合区 (pannus-cartilage junction)”。血管翳可逐渐覆盖软骨,导致其变性和降解,从而形成“血管翳-骨结合区 (pannus-bone junction)”,引起骨侵蚀和破坏。血管翳的早期为细胞浸润和血管增生,晚期则以纤维化为主。淋巴细胞、单核细胞等的浸润可引起身体其他部位的血管炎。
 
[临床表现]
      本病的发病过程一般较慢,可以一个或多个关节肿胀或疼痛起病。在少数患者可起病较急,几天内出现典型的关节症状。部分患者可伴有全身乏力、体重下降、低热、肌肉酸痛等。表2列举了本病的主要临床表现。
 
表2  类风湿关节炎的主要临床表现
 
关节表现
晨僵
关节肿胀
骨质疏松
关节外表现
血管炎
类风湿结节
心脏炎
胸膜炎
肺间质纤维化
 
 
关节疼痛及压痛
关节畸形
 
 
肾炎
神经炎
淋巴结病
巩膜炎
眼干燥症
 
 
(一)关节表现
1、晨僵
      晨僵是指患者清晨出现关节部位的发紧和僵硬感,这种感觉在活动后可明显改善。晨僵是许多关节炎的表现之一,但是,在类风湿关节炎最为突出,可持续1个小时以上。
2、疼痛及压痛
     类风湿关节炎的关节疼痛及压痛往往是最早的症状,最常见部位是近端指间关节、掌指关节、腕关节,但也可累及肘、膝、足等。其特点为持续性、对称性关节疼痛和压痛。
3、肿胀
      关节肿胀主要是由于关节腔积液、滑膜增生及组织水肿而致。可见于任何关节,但以双手近端指间关节、掌指关节及腕关节受累最为常见。
4、关节畸形
      晚期的患者可出现关节破坏和畸形。由于滑膜、软骨破坏、关节周围支持性肌肉的萎缩及韧带牵拉的综合作用引起关节半脱位或脱位。关节畸形最常见于近端指间关节、掌指关节及腕关节,如屈曲畸形、强直、天鹅颈样畸形及钮孔花畸形等(图2)。
5、骨质疏松
      骨质疏松在本病相当常见,而且随病程延长发生率上升。类风湿关节炎的骨质疏松可能和成骨细胞功能减低、溶骨作用增加及钙吸收减少等因素有关。
    (二) 关节外病变
    1、血管炎
      血管炎是重症类风湿关节炎的表现之一,患者多伴有淋巴结病变及骨质破坏。组织中有免疫复合物沉积,血清类风湿因子阳性、冷球蛋白阳性及补体水平下降。
      病理上表现为坏死性小动脉或中等动脉血管病变。如指(趾)坏疽、梗塞、皮肤溃疡、紫癜、网状青斑、多发性单神经炎、巩膜炎、角膜炎视网膜血管炎或肝脾肿大。
2、类风湿结节
      类风湿结节见于5%-15%的患者,多发于尺骨鹰嘴下方、膝关节及跟腱附近等易受摩擦的骨突起部位。一般为直径数毫米至数厘米的硬性结节,不易活动,无疼痛或触痛。此外,临床上可见到一种特殊类型的表浅性类风湿结节,多见于手指、前臂、尾骨及踝关节附近。其体积较小,多发,分布浅表。  
      类风湿结节可发生在胸膜、心包、心内膜,还可见于中枢神经系统和肺组织等。
3、心脏
      本病可出现心包炎、心内膜炎及心肌炎。心包炎的发生率可达10%。心脏损害可出现于病程的任何阶段,多见于合并血管炎及类风湿因子阳性者。
4、胸膜和肺
      类风湿关节炎患者常见的胸膜和肺损害包括胸膜炎、肺间质纤维化、肺类风湿结节、间质性肺炎、肺血管炎及肺动脉高压。10-30%的类风湿关节炎患者可出现这些损害,其中肺间质纤维化及胸膜炎最为常见。
5、肾损害
      患者可出现膜性及系膜增生性肾小球肾炎间质性肾炎、局灶性肾小球硬化及淀粉样变性。肾淀粉样变发生率约为5%-15%。表现为持续性蛋白尿,肾组织活检可见淀粉样蛋白沉积,并可有血清中抗淀粉蛋白P抗体阳性。
    6、神经系统损害
    神经病变多因免疫复合物和补体等致炎因子引起的血管炎或神经末梢变性及脱髓鞘而致。患者可伴发感觉型周围神经病、混合型周围神经病、多发性单神经炎、颈脊髓神经病、嵌压性周围神经病及硬膜外结节引起的脊髓受压等。
7、淋巴结病
    30%的患者可有淋巴结肿大。且多有病情活动、类风湿因子阳性和血沉增快。淋巴结活检可见生发中心CD8+T细胞浸润。淋巴滤泡散在性均匀增生是本病的特点,并有助于同淋巴瘤的鉴别。
    8、其它关节外表现
    患者可出现巩膜炎、角膜炎及继发性眼干燥症。或伴发因血管炎、淀粉样变而致的胃肠道、肝脏、脾及胰腺损害。
    (三) 类风湿关节炎的特殊类型
    1、Felty综合征
Felty综合征是指类风湿关节炎伴有脾肿大及白细胞减少的患者。该综合征见于1%的类风湿关节炎患者,多伴有贫血、血小板减少、血沉增快、类风湿因子及HLA-DR4阳性。部分病例可为抗核抗体或抗组蛋白抗体阳性。
2、反复型风湿症
       反复型风湿症(palindromic rheumatism)是一种反复急性发作的关节炎。以单个或少数关节起病,可在几小时内达高峰。持续数小时至数天,发作间期关节完全正常。30%以上的患者在病初为单关节受累,随病情进展,半数以上病人可出现多关节病变,甚至畸形。32%的患者类风湿因子阳性,血沉增快。HLA-DR4阳性者易演变为典型类风湿关节炎。
3、缓解型血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿综合征
      缓解型血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿综合征(Syndrome of remitting seronegative symmetric synovitis with pitting edema, RS3PE)是一种特殊类型的类风湿关节炎。其特征是突发的对称性手背凹陷性水肿、腕关节滑囊炎及手指屈肌腱鞘炎。病变亦可累及足和踝关节。RS3PE患者的类风湿因子多为阴性,亦无X线片可见的关节破坏。部份病例表达HLA-B7。
 
[实验室检查]
      类风湿关节炎患者可出现多种实验室异常。这些检查有助于诊断、评价疾病的活动性及提示预后。
(一)血清及细胞学检查
    1、自身抗体
   (1)类风湿因子
    类风湿因子是类风湿关节炎血清中针对IgG Fc片段上抗原表位的一类自身抗体,它可分为IgM、IgA、IgG及IgE四型。临床上最常检测的是IgM型RF,其阳性率为60%-78%,类风湿因子阳性的患者较多伴有关节外表现,如皮下结节及血管炎等。
(2)其它自身抗体
近十几年来,在类风湿关节炎患者血清中新发现了抗核周因子及抗角蛋白抗体等多种自身抗体。这些抗体的检测对类风湿关节炎的诊断均有一定意义(表3)。

 
表3    类风湿关节炎患者血清中的主要自身抗体
 
名称
阳性率(%)
类风湿因子
50-70
抗环状瓜氨酸抗体
48-76
抗核周因子
48-66
抗角蛋白抗体
60-73
RA33抗体
25-47
SA抗体
34-45
抗聚丝蛋白抗体
62-95
抗P68抗体
35-56
抗II型胶原抗体
30-63
 
2、HLA-DRB1
      类风湿关节炎共同表位(QK/RRAA)基因见于48%-87%的患者。患者的骨质破坏、类风湿结节及血管炎等表现与HLA-DRB1*0401、*0404及*0101亚型密切相关。其中HLA-DRB1*0401影响最大,*0404次之,而*0101相对较弱。
3、补体和免疫复合物
      非活动性类风湿关节炎患者的总补体、C3及C4水平多正常。但是,在关节外表现较多的活动期类风湿关节炎患者,可出现总补体、C3及C4水平下降。
4、急性时相反应物
      类风湿关节炎活动期可有多种急性时相蛋白升高,包括a1-巨球蛋白、纤维蛋白原、C-反应蛋白、淀粉样蛋白A、淀粉样蛋白P及a2-巨球蛋白等。临床上应用较广的是C-反应蛋白及血沉。
(1) C-反应蛋白
      CRP与病情活动指数、晨僵时间、握力、关节疼痛及肿胀指数、血沉和血红蛋白水平密切相关。病情缓解时CRP下降、反之则上升。CRP水平持续不降多预示关节破坏的进展。
(2) 血沉
      血沉(ESR)是反映病情的指标之一。病情加重则血沉增快,病情缓解时可恢复至正常。但约有5%的类风湿关节炎患者在病情活动时血沉并不增快。
5、血液学改变
      类风湿关节炎患者可伴有贫血。以正细胞低色素性较常见,多与病情活动程度有关。患者的病情活动时血小板可超过300×109/L,在病情缓解后降至正常。
(二)滑液
      类风湿关节炎患者的滑液一般呈炎性特点,白细胞总数可达10,000个/mm3,甚至更多。在个别早期类风湿关节炎患者,滑液内单个核细胞占多数。滑液内可测出类风湿因子、抗II型胶原抗体及免疫复合物。补体C3水平多下降,而C3a和C5a则可升高。
(三)影像学
1、X线检查
      X线片可见软组织肿胀、软骨、软骨下骨质破坏、骨质疏松、关节融合或畸形。典型的表现是近端指间关节的梭形肿胀、关节面模糊或毛糙及囊性变。晚期出现关节间隙变窄甚至消失。类风湿关节炎早期可见关节的骨质疏松,晚期可由于关节炎症及废用而出现普遍性骨质疏松。有些患者可伴发骨质增生
2、CT
      CT检查对关节间隙的分辩能力优于MRI。对需要了解关节间隙、椎间盘、椎管及椎间孔病变的类风湿关节炎患者可选用CT检查。
3、MRI
      MRI可很好地分辩关节软骨、滑液及软骨下骨组织,对发现早期关节破坏很有帮助。已经证明,发病2个月内即可通过MRI发现关节破坏的迹象。
  (四)关节镜及针刺活检
      关节镜 (arthroscope) 及针刺活检 (needle biopsy) 的应用已日趋广泛。前者对关节疾病的诊断及治疗均有价值,后者则是一种操作简单、创伤小的检查方法。
 
[诊 断]
      根据病史及典型的临床表现,本病的诊断一般不难。但是,对不典型病例则需要详实的临床资料及辅助检查。目前,国际上应用较广泛的诊断标准仍是1987年美国风湿病学会制订的类风湿关节炎分类诊断标准(表4)。
 
表4  类风湿关节炎分类诊断标准
1、  晨僵,持续至少1小时。
2、  至少三个关节区的关节炎:关节肿痛涉及双侧近端指间关节、掌指关节、腕关节、肘关节、跖趾关节、踝关节、膝关节共14个关节区中至少3个。
3、  手关节炎。关节肿胀累及近端指间关节,或掌指关节,或腕关节。
4、  对称性关节炎。同时出现左、右两侧的对称性关节炎(近端指间关节、掌指关节及跖趾关节不要求完全对称)。
5、  皮下结节。
6、  类风湿因子阳性(所用方法在正常人的检出率<5%)。
7、  手和腕关节X线片显示骨侵蚀或骨质疏松。
 

      上述1-4项必须持续超过6周。符合上述7项中至少4项者可诊断为类风湿关节炎。但是,不除外符合标准者合并另一种疾病的可能性。
该标准的敏感性为94%,特异性为89%。对早期、不典型及非活动性类风湿关节炎患者容易漏诊。因此,RA的诊断要以病史及临床特征为主,不应完全拘泥于人为的诊断标准。
 
[鉴别诊断]
      类风湿关节炎的发病机制、病理特点以及治疗原则均不同于其它关节炎。在诊断本病之前需与以下疾病进行鉴别:
(一)强直性脊柱炎
      强直性脊柱炎是一种以侵犯骶髂及脊柱关节为特点的全身性关节病。其病因、病理、临床表现及治疗均不同于RA。强直性脊柱炎的主要特点是:1、青年男性多发,起病缓慢。而RA患者以女性为主。2、多为中轴关节如骶髂及脊柱关节受累,或伴有非对称性下肢大关节肿痛。很少出现手、腕部小关节的对称性关节炎。3、常有大转子、跟腱、脊肋关节等肌腱或韧带附着点疼痛等肌腱端病的表现。4、关节外表现多为虹膜睫状体炎、心脏传导阻滞及主动脉瓣闭锁不全等。5、X光片可见骶髂关节侵蚀、破坏或融合。6、90%以上的强直性脊柱炎患者为HLA-B27抗原阳性。7、类风湿因子阴性。8、家族发病倾向。
(二)反应性关节炎
      与类风湿关节炎相比,反应性关节炎的特点为:1、起病急,发病前常有肠道或泌尿道感染史。2、以外周大关节(尤其下肢关节)非对称性受累为主,可伴有骶髂关节受损。3、关节外表现为眼炎、尿道炎、龟头炎、溢脓性皮肤角化病及发热等。4、本病患者的HLA-B27多阳性。5、类风湿因子阴性。6、可有骶髂关节炎的X线改变,常为非对称。
    (三)银屑病关节炎
      银屑病关节炎的表现有多种形式。根据银屑病关节炎的特点将其分为5型,其中多关节炎型和类风湿关节炎相似。但是,本病的关节受累比类风湿关节炎少, 关节损伤程度一般比类风湿关节炎轻,多有特征性银屑疹、指甲病变,类风湿因子阴性。
(四)骨性关节炎
      骨关节炎不同于类风湿关节炎,其特点包括:1、多见于中老年人,大多起病缓慢。2、膝、髋、手及脊柱关节易受累,而掌指、腕和其他关节较少受累。3、手部可见Heberden 和Bouchard结节,膝关节有摩擦感。4、X线片示关节边缘骨质增生,而非破坏性改变。5、类风湿因子、抗环状瓜氨酸抗体、抗核周因子及角蛋白抗体阴性。
    (五)系统性红斑狼疮
少数系统性红斑狼疮患者以双手或腕关节炎为首发症状,并可表现为近端指间关节肿胀和晨僵等,临床上酷似类风湿关节炎。但是,这些患者往往关节外表现较多,如发热、疲乏、皮疹、血细胞减少、蛋白尿、抗dsDNA抗体或抗核抗体阳性等。
 
[治疗]   
      类风湿关节炎的治疗目的在于减轻关节的炎症反应,抑制病变发展及骨质破坏,尽可能保护关节和肌肉的功能及达到病情完全缓解。
本病的治疗原则应包括四个方面:(1)早期治疗。尽早应用慢作用抗风湿药(slow action antirheumatic drugs, SAARDs)或称缓解病情抗风湿药(disease modifying antirheumatic drugs, DMARDs),以控制类风湿关节炎病变的进展。(2) 联合用药。联合应用两种以上慢作用抗风湿药可抑制免疫或炎症损伤的不同环节产生更好的治疗作用。(3)方案个体化。应根据患者的病情特点、对药物的反应及副作用等选择个体化治疗方案。(4)功能锻炼。在全身治疗的同时,应强调关节的功能活动。
治疗措施主要包括一般治疗,药物和外科治疗。
(一)   一般治疗:
  在关节肿痛明显者应强调休息及关节制动,而在关节肿痛缓解后应注意关节的功能锻炼。此外,理疗、外用药对缓解关节症状有一定作用。
(二)   药物治疗
本病的药物治疗主要包括非甾类抗炎药、慢作用抗风湿药、免疫抑制剂、免疫及生物制剂及中药等(表5)。
 
表5  类风湿关节炎的主要治疗药物
非甾类抗炎药
慢作用抗风湿药
布洛芬
柳氮磺吡啶
双氯芬酸
甲氨蝶呤
萘丁美酮
羟氯喹
美洛昔康
来氟米特
依托度酸
环孢素A
塞来昔布
青霉胺
罗非昔布
金制剂
1、非甾类抗炎药
    非甾类抗炎药(nonsteroid antiinflammatory drugs, NSAIDs)又称一线抗风湿药,是类风湿关节炎治疗中的常用药物。此类药物只有缓解症状的作用,并不能阻止疾病的进展。因此,应用非甾体抗炎药的同时,应加用慢作用抗风湿药。   
非甾类抗炎药主要通过抑制炎症介质的释放和由此引起的炎症反应过程而发挥作用。近年来才用于临床的环氧合酶(COX)-2抑制剂可明显抑制炎症反应,对正常表达在胃肠道、血小板及肾脏的COX-1抑制较轻。因此,副作用较少,是一类新型非甾类抗炎药。
   (1) 布洛芬(brufen):布洛芬有较强的解热镇痛和抗炎作用,胃肠道的不良反应少。治疗剂量为1.2-2.4g/日,分次服用。同类药物还有托美丁(Tolmetin)及酮基布洛芬(ketoprofen)等。
   (2)双氯芬酸(diclofenac):常用剂型如扶他林、迪氟纳、戴芬等,其解热镇痛和抗炎作用比消炎痛强2.5倍,是阿司匹林的30-50倍。口服剂量为75-150mg/日,分次服用。
   (3)萘丁美酮(nabumetone,麦力通,瑞力芬):是一种长效抗风湿药物。萘丁美酮具有COX-2倾向性抑制的特性,胃肠副作用较轻。每日用量1000mg。
(4)美洛昔康(meloxicam):该药是一种与炎痛喜康类似的烯醇氨基甲酰。本药有明显的COX-2选择性,为COX-2倾向性抑制剂。其用法为每天7.5-22.5mg。该药的胃肠道不良反应较少。
 (5)依托度酸(etodolac):是另一种倾向性COX2抑制剂,胃肠道不良反应较少,每日剂量200-400mg,分2次口服。
(6)塞来昔布 (celecoxib):是以1,5-双吡醇为基础结构的化合物,为选择性COX2抑制剂。胃肠道副作用较轻,每日剂量200-800mg。
(7)罗非昔布(rofecoxib):罗非昔布是从甲基苯磺酰衍生物得来。该药为选择性COX2抑制剂,每日25mg,一次服用。胃肠道不良反应较少。
      上述药物的治疗作用及耐受性因人而异,至少应服用1-2周后才能判断其疗效。效果不佳者可换用另一种非同类化学结构的药物。但是,应避免同时口服两种以上的NSAIDS。
    2、慢作用抗风湿药及免疫抑制剂
    慢作用抗风湿药(slow acting antirheumatic drugs, SAARDs)及免疫抑制剂一般起效缓慢,对疼痛的缓解作用较差。但是,抗炎效果持久,可减缓关节的侵蚀、破坏。目前常用的药物如下:
    (1)柳氮磺吡啶(sulfasalazine):该药能减轻关节局部炎症和晨僵,可使血沉和C反应蛋白下降,并可减缓滑膜的破坏。本品一般从小剂量开始,逐渐递增至每日2-3g。用药后1-2个月可起效。
    柳氮磺吡啶的副作用有恶心、腹泻、皮疹、白细胞减低、肝酶升高等,但一般停药或减量后可逐渐恢复正常。
    (2)甲氨蝶呤(methotrexate):是二氢叶酸还原酶的抑制剂,可引起细胞内叶酸缺乏,使核蛋白合成减少,从而抑制细胞增殖和复制。甲氨蝶呤可抑制白细胞的趋向性,有直接的抗炎作用。一般主张小剂量及长疗程。每周5-20mg,一次口服、静注、或肌注。甲氨蝶呤的副作用有恶心、口炎、腹泻、脱发、肺炎、肝酶升高、肝及肺纤维化以及血液学异常等。   
    (3)羟氯喹(hydroxychloroquine):羟氯喹易进入细胞核和溶酶体,其细胞内浓度高、治疗效果好。常用剂量为羟氯喹0.2-0.4g/日。可由小剂量开始,1-2周后增至足量。不良反应有恶心、呕吐,头痛、肌无力、皮疹及白细胞减少,偶有视网膜病变。
    (4)金制剂(gold salts):该类药物包括注射和口服两种剂型,注射金最常用的有硫代苹果酸金钠(gold sodiumthiomalate)和硫代葡萄糖金(aurothioglucose),两者的临床效果相近。常用的金制剂为金诺芬(Auranofin),商品名为瑞得。服法为3mg,每日2次,或6mg每日1次。副作用主要有皮疹和腹泻。个别患者可见白细胞减少和蛋白尿等。
    (5)青霉胺 (D-penicillamine)
     青霉胺可使血浆中巨球蛋白的二硫键断裂而发生解聚,使类风湿因子滴度下降,抑制淋巴细胞转化,使抗体生成减少,稳定溶酶体酶,并与铜结合而抑制单胺氧化酶及其相应酶的活性。
    一般每日口服125-250mg,然后增加至每日500-750mg。一般用药2个月左右见效,疗效与金制剂相似。青霉胺的副作用有恶心、呕吐、口腔溃疡、味觉丧失等。个别患者出现蛋白尿、血尿、白细胞或血小板减少等。
    (6)环孢素A(cyclosporin A):本品可明显缓解关节肿痛及晨僵,并可降低血沉、C-反应蛋白及类风湿因子滴度、使滑膜破坏减缓。常用剂量为每日2.5-5.0mg/kg。环孢菌素A可引起胃肠道症状、头痛、感觉异常及肝酶升高等。在少数患者可引起肾毒性,一般减量后可逐渐恢复。
    (7)来氟米特(leflunomide)为一种新的抗代谢性免疫抑制剂, 它可以抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)和酪氨酸激酶的活性。来氟米特主要通过前者影响核苷合成,进而干扰DNA的合成,使细胞分裂在G1期受阻。
    来氟米特可明显减轻关节肿痛、晨僵及增加握力,且可使血沉及C-反应蛋白水平下降。其用量10mg-20mg/日。主要副作用为胃肠道反应、肝酶升高、皮疹、疲乏无力及白细胞减低等。
    3、糖皮质激素
     糖皮质激素(glucocorticoid,简称激素)是类风湿关节炎治疗中的“双刃剑”。若用法得当,激素可有效地减轻炎症、缓解病情,否则可引起明显的副作用。一般说来,激素不作为治疗RA的首选药物。但在下述四种情况可选用激素:(1)类风湿血管炎。包括多发性单神经炎、类风湿肺及浆膜炎等。(2)过渡治疗。在重症类风湿关节炎患者,可用小量激素缓解病情。(3)经正规慢作用抗风湿药治疗无效的患者。(4)局部应用。如关节腔内注射可有效缓解关节的炎症。
     近年的研究认为,小剂量(≤10mg/日)强的松可缓解类风湿关节炎患者的关节症状,并可能减缓关节的侵蚀性改变。
    4、免疫及生物治疗
    免疫及生物治疗包括:(1)针对细胞表面分子及细胞因子等的靶分子免疫治疗,如TNF-a,IL1拮抗剂等。(2)免疫净化疗法,如血浆置换、免疫吸附及去淋巴细胞治疗等。(3)外周干细胞移植。这些方法针对性地干扰类风湿关节炎的发病及病变进展的主要环节,可能有较好的应用前景。
    5、植物药
    目前,已有多种用于类风湿关节炎的植物药,如雷公藤、帕夫林等。部分药物对缓解关节肿痛、晨僵有较好的作用,其远期效果及不良作用仍在进一步研究中。
6、外科治疗
    经正规内科治疗无效及严重关节功能障碍的患者,外科治疗是有效的治疗方法手段。其范围包括滑膜切除及关节置换术等。                                                            
 
[预后]
      近年来,随着慢作用抗风湿药的正确使用以及新疗法的不断出现,已使类风湿关节炎的预后明显改善。若能早期诊断、正规治疗,类风湿关节炎患者均可得到完全缓解。
(栗占国)

北京大学人民医院风湿免疫科

 
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孙国民 副主任医师

常州第二人民医院 风湿免疫科

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