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原创 心脏再同步治疗在心力衰竭中的应用

孙家安 副主任医师 白求恩和平医院 心血管内科
2013-10-11 975人已读
孙家安 副主任医师
白求恩和平医院

目前心力衰竭的治疗效果仍然不理想,明确诊断后5年的死亡率在50%以上,迫使人们去发现其更有效的治疗方法。近年来发现心脏再同步治疗(CRT)可减少心衰患者的死亡率,然而由于各种原因,其在国内的应用远非普遍。本文就这一治疗方法做一综合讨论。白求恩国际和平医院心血管内科孙家安

心衰的传导异常

心脏作为一个血液泵出的器官,其功能在很大程度上依赖电与机械的同步功能。房室的不同步、左右心室的不同步以及心室内的不同步收缩均会影响到心脏的泵血功能[1-2]

 

1.1 房室不同步

窦房结或房室结的异常可导致房室收缩功能的不同步,根据文献报道,心衰患者有房室不同步的发生率在31-53%[3]。房室不同步对血流动力学的影响包括以下几个方面:PR间期延长导致E峰与A峰的融合,使心脏的舒张期充盈减少;PR间期延长导致的E峰与A峰融合使二尖瓣关闭延迟,舒张期二尖瓣返流,使左室舒长末期压力升高,降低dP/dt峰值降低。

1.2 双室不同步

主要是左束支传导阻滞可导致左右心室功能不同步,右室收缩提前导致右室在左室舒张期射血,室间隔矛盾运动,结果是左心室充盈减少,室间隔对收缩的贡献减少,增加功能性二尖瓣返流,最终结果是左室前向射血减少[4]。双室不同步是心室不同步的最常见表现,存在于收缩性心衰伴左束支传导阻滞的30-50%,在体表心电图上表现为QRS波群的增宽。

QRS波群宽度与左室收缩舒张时间及二尖瓣返流时间成正相关关系,而与左室收缩期峰压力呈负相关关系。QRS波群的形态(典型的右束支传导阻滞、左束支传导阻滞或非特异性阻滞)与异常的程度并无直接关系。总体而言,大概65%的心衰患者伴有电轴的左偏。PR间期延长及QRS综合波的增宽均是心衰患者预后的独立危险因素。宽QRS波群(>200ms)的心衰患者的病死率是窄QRS波群(<90ms)者的5倍[5]

1.3 室内不同步

室内不同步是指左室各节段收缩顺序的不协调一致,这样就会产生早收缩的节段不能对射血产生作用,而后收缩的节段必须产生更大的室壁张力以尽力维持正常射血,从而导致早收缩节段的矛盾运动[6]。随之产生的结果是左室收缩功能受损,心输出量减少,左室收缩末期容积及左室张力增加[7]。另外,左室重构会导致二尖瓣返流增加,乳头肌附着处收缩延迟会产生收缩早期的二尖瓣返流。YU等为研究宽QRS或窄QRS对心衰患者的机械性不同步的影响,对比分析了67例QRS>120ms和45例QRS<120ms的患者机械不同步的发生率,发现43的窄QRS伴有收缩不同步,而67%的宽QRS波群者伴有收缩不同步。因此,心电图的检查并不能完全发现室内机械性不同步的情况[8]

2 CRT病例的选择

尽管大多数的指南已经认可了CRT对心衰治疗的有益作用,但是目前如何选择合适的病例进行CRT治疗仍然有很多的问题需要解答,比如选择CRT 还是CRT-ICD,判定心室不同步的有效方法,如何在治疗前判断心衰患者对CRT治疗是否有应答,经济问题该如何考虑等等。目前为止,CRT仍然是一种昂贵的治疗方法,而且有相当可观的病人对这种治疗无反应(约25-30%)[9],这在很大程度上与病例的选择有关。截止目前,QRS波的宽度仍然作为选择心衰患者能否从CRT中获益的一个标准。QRS>155ms并且伴有左室收缩功能明显减低仍然被认为是C RT成功的一个可靠的预测因素[10]。QRS波的宽度并不能可靠地反映心室失同步的程度,然而多普勒超声心动学的研究发现心室失同步的程度与CRT的临床反应及不良事件的发生具有相关关系,既便是在窄QRS时也是如此。因此人们开始努力以超声心动学的参数来量化心室失同步的程度。例如,基线主动脉射血前期时限>160ms或室间隔收缩较左室后壁延迟>180ms可用于预测CRT治疗的效果。新的多普勒测量方法及三维超声成像可能会有助于CRT病例的选择,但是耗时较长并依赖于操作者的主观判断。目前指南制定的CRT的入选标准为左室射血分数低于35%,窦性心律,理想药物治疗下NYHA心功能III级或运动分级IV级,同时伴有心室的失同步,目前定义为QRS>120ms.

3 CRT的操作技术

CRT是一项新的技术,需要术者有一定的操作经验,有一定的学习曲线。最常用的是经静脉冠状窦入径,一般的操作步骤如下:选择头静脉或锁骨下静脉入路,放置右室电极,导管指引下送入鞘管至冠状静脉窦,右前斜位球囊堵塞冠状窦行冠状静脉造影,选择合适的左室静脉,导丝或电极指引下送入心侧静脉;测定起搏参数及阈值,刺激膈肌,固定电极;放置心房电极,撤出鞘管,留取左室、右室及双室起搏图形以待日后对比。

3.1 冠状窦进入

   冠状静脉窦的解剖变异较大,对于有经验的术者而言,这仍然是比较耗时的具有技术难度的步骤。常见的问题包括:开口位置偏高、偏后,冠状窦呈垂直、迂曲或S形;冠状静脉瓣阻碍导管前进;手术等原因导致冠状静脉狭窄,难以通过。这些问题都需要特殊的手法来解决。

3.1.1 左室电极定位

    将左室电极放置到最合适位置,使心室的电-机械活动再同步化,恢复左心室整体顺序协调地收缩,是CRT手术成功的关键。目前建议电极放置的位置是侧游离壁,正好是冠状静脉侧支或后侧支。有一项研究是经外科放置是极于左室不同位置起搏,测定急性血流动力学改变,发现血流动力学改善最好的是在左室侧中段,也仅有27%,改善最差的是后中段[11]。在PATH-CHF II (起搏治疗充血性心力衰竭)研究中评价了左室或双室起搏的急性效应,在多数病例中,左室游离壁起搏较左室前壁起搏使脉压升高较高(9% vs. 5%, p <0.001),增加dP/dt作用更强(12% vs. 5%, p < 0.001)。然而如果认定急性血性动力学指导的电极放极优于按经验置于左室游离壁,还需要更多的数据来证实。

3.1.1 左室电极放置成功率及并发症

     MIRACLE研究报告的453例CRT病例总体INSYNC左心室电极放置成功率为92%。冠状窦夹层或穿孔的发生率为6%,其它严重并发症包括心脏完全阻滞、心包积血及心搏骤停(总体发生率约1.2%。6个月随访期内电极脱位的发生率为6%。其它一些研究的左室电极成功率也在85-90%以上。

3.2  CRT的随访

    再同步装置成功置入后必须定期测定阈值以确认双室成功夺获,与术中12导联心电图的对比是最可靠的方法。临床参数包括心功能分级、心衰程度及住院治疗等,超声参数包括心脏失同步及二尖瓣返流等,这些都是监测患者对CRT的反应,并可据此程控房室延搁时间。

调整最佳的房室延搁是使每个病例获取CRT治疗最大收益的基础,此过程要求复杂而精细。对于左右室独立输出的装置测定左右室的起搏阈值或许不是很复杂,但是如果左右室共用就不同了。新一代的起搏器允许程控右室到左室的时间,使得随访变得更加复杂。

4 CRT治疗成功的指标

4.1 心电图表现

似乎可以顺理成章的认为双室起搏时QRS时限的缩短是判别临床预后及左室电极位置的指标,但事实上并非如此。一些急性血流动力学的研究发现有时双室起搏并未带来QRS的缩短,但是仍然有血流动力学的改善,在有一些病例中左室起搏反而比双室起搏的改善更好。有一项研究中有73%的患者因双室起搏而获益。有应答与无应答唯一差异有显著意义的参数是双室起搏时的QRS宽度。有应答组双室起搏时QRS间期较基线有显著缩短(154 17 vs. 179 22 ms, p < 0.05),而无应答组QRS间期变化不明显(177 26 vs. 176 30ms)[13]。然而在心肌病的多点刺激研究(MUSTIC)中,尽管患者有临床获益,但是并未发现双室起搏后QRS间期的缩短(175 19 vs.172 22 ms)。其它一些研究也发现双室起搏并未缩短QRS间期却存在临床获益。有一些病例甚至出现QRS间期延长,目前还不清楚其延长的机制,而病人的临床表现是改善的。

4.2 超声表现

心脏超声检查无创,简单易行,而且可能定量判定心室局部及整体功能的改变情况,因此无论是CRT术前术后都有重要的临床意义。超声心动图用于检测心室同步性对于CRT病例的选择具有关键性作用,并有助于评估预后。为此超声学也发展了一些新的技术比如M型、二维超声、组织多普勒成像、组织同步成像、应变、应变率、斑点追踪成像、超声三维成像等等。

    M型超声测定心室失同步的指标是间隔至左室后壁运动延迟时间,其截断值为130ms,可作为逆转心室重塑的预测指标。M型超声的失同步指标重复性及可行性均不理想且与临床的改善程度并不符合[14]

组织多普勒成像被广泛应用于测量左室节段的局部运动速度与时间,并可比较各节段延迟于心动周期的时间。节段组织的速度可通过脉冲多普勒成像或彩色多普勒成像来测量。彩色多普勒可用于同时比较多节段的电机械延迟,并减少了心率、呼吸及负荷状态的影响。组织多普勒技术预测应答的时间延迟截断值因测节段数(2、4、6或12)的不同而不同。业已有证据所表测量节段越多其预测价值越高[15]

组织同步成像是新发展的一项定性分析左室失同步的技术,能过将组织纵向运动达峰时间进行彩色编码来分析心室的不同步。将彩色编码成像融合于传统的二维影像中可用于评估各节段峰速的时间延迟。定性地分析侧壁与后壁可尽快预判所达到的效果。但是无侧壁的延迟时,就要通过计算多个节段的时间延迟定量分析左室的失同步。

    应变与应变率分析是测量心肌变形的振幅与时序,减少了毗邻组织的牵拉或被动活动的影响。此技术可用彩色多普勒影像或是新的斑点追踪技术影像进行离线分析。有一项大型的前瞻性试验对比分析了彩色多普勒成像与纵向应变及应变率分析的心室失同步,结果发现组织多普勒在预测左室重塑逆转中的作用优于应变率分析。但最近一项研究中应用斑块追踪的应变分析评价室内收缩不同步,使应变分析再次得到认可。斑块追踪径向应变分析可用于预测即刻效应及远期效果,可指导左室电极的理想定位。

多幅二维图像重建形成三维图像可以提供近乎实时的三维技术,可以同时对左室的多个节段进行分析从而对室内的不同步进行量化分析,已经成为评估室内失同步的一个有价值的工具。有研究将利用三维数据计算左室所有16个节段最小容积时间的不一致性作为室内收缩失同步指数,发现此指数与左室功能有很好的相关性,而与QRS间期的长短关系并不明确。此指数被认为可以代表较好的预后,但是目前尚未得到大规模前瞻性临床试验的证实。随着目前评价室收失同步的指标越来越多,有必要在同一个试验中对多个参数进行对比,以获取其对临床症状改善及心室重塑逆转的价值。

4.4 临床指标

有多个对照或非对照的关于CRT治疗心衰合并宽QRS波群的试验已经发表。两室起搏的研究主要终点包括有6分钟步行距离,NYHA功能分级,明尼苏达生活质量评分。另一终点是运动试验心脏氧耗和左室射血分数。最近总死亡率也被纳入一些研究的终点。

MUSTIC研究入院的标准是NYHA心功能III级、左室射血分数<35%并且QRS>150ms。窦性心律者可以更好地改善六分钟走、峰运动量氧耗、生活质量评分,可明显减少住院率。MIRACLE研究是一项关于双心室起搏的前瞻性双盲随机对照研究。研究入选453例心衰患者,其LVEF<35%,QRS>130ms。CRT在以下多个方面有改善:6分钟走的距离、心功能分级、生活质量、运动试验时间及射血分数。再同步治疗组住院治疗及静脉利尿剂使用均减少。MUSTIC及MIRACLE的结果在其它几个试验包括PATH-CHF也得到了证实。有一些研究也评价了心衰的病因是否对再同步治疗有任何影响,其结果是不管心肌的病变是缺血性还是非缺血性对双室起搏治疗的应答性是一致的。

5 对死亡率的影响

在MUSTIC研究(随机入选58例患者)中心功能III级的患者死亡率降低至5%。InSync 试验是前瞻性非对照的研究,其中入选68例心力衰竭患者成功植入了再同步装置,6个月时随访的死亡率为16.6%,在MIRACLE研究中,对照组死亡16例,而再同步组死亡12例。

CARE-HF研究以生存率为单一终点第一次证实了CRT的优势,也第一次表现了CRT在长期随访中的优势。与以前发表的COMPANION试验共同证明了CRT独有的优越性及安全性。CARE-HF试验在欧洲的12个中心共入选了813例患者,以死亡和心血管住院为主要终点,证明与对照组相比CRT显著降低了死亡和心血管住院危险性,也降低了所有原因的死亡率。CRT也降低了所有原因死亡或是心衰相关住院的危险达46%。总结所有资料显示CRT比对照组使死于心衰进展的危险降低52%,CRT组为1.7%,对照组为3.5%。

6 应答与无应答

    由于技术操作上存在挑战,而且病例最适入选标准和左室电极的理想位置也尚未解决,有很大一部分病人对CRT治疗并无反应。MIRACLE研究是标志性研究之一,确认了对于LVEF<35%,伴心室失同步(标志为QRS>130ms)的中重度心衰患者,CRT可改善诸多功能的和临床的指标。尽管CRT组相对于对照组有更多的患者得到改善(分别为67%和39%),但是仍有32%的患者为CRT无应答。

在有一项研究中,双室起搏使73%的患者得到改善。应答组与无应答组唯一有意义的差别是双室搏后的QRS间期,应答组双室起搏时QRS相对于基线时有较大程度的降低(154  17 vs. 179  22 ms, p < 0.05),而无应答组无明显改变(177 26 vs. 176 30ms)。

6.1 电生理的因素

   已有足够的证据显示体表心电图的QRS间期并非是一个很好的CRT应答的预测指标,也不能精确地反应是否存在心室不同步。机械性失同步可能是窄QRS间期,宽QRS间期也可能没有机械性失同步。QRS间期延长可能由于室间不同步、室内不同步以及最近提出的室壁内传导障碍。QRS间期与室间传导延迟有正相知关系,而与室内传导失同步的关系并不明晰。应用超声心动图的研究发现室间机械性延迟并不能预测CRT的良好应答。

6.2 机械性因素

CRT无应答与多种因素有关,比如机械性失同步的程度、左室电极的位置以及心衰的病因。提示CRT无应答的独立危险因素包括陈旧性心肌梗死、左室起搏电极的位置、无明显的二尖瓣返流、缺血性心肌病等。超声心动学检查因其简单易行非常有用,但是缺乏判别CRT应答的统一标准,多数的截断值来自20-30例的小样本研究。传统的组织多普勒应用及新的斑点追踪技术及三维成像技术均被认为是测定失同步的有效方法,用于选择CRT的合适入选者。

组织多普勒成像是多普勒超声心动图的一个特殊形式,可用于检测心肌运动的方向和速度。组织多普勒是检测心肌局部功能及运动时序的重复性较好的有效工具。收缩期不同步见于43%的窄QRS波群患者及64%的宽QRS波群患者,也就是说有三分之一的宽QRS心衰病人没有机械性失同步,此结果与临床研究中CRT无应答的比例相似。有两个报告发现了窄QRS心衰患者中也存在室内机械性延迟。窄QRS的心衰病人超声发现的机械性不同步提示CRT治疗可能有益。组织多普勒检测将左心室分为12个节段所测得的失同步指数是逆转心室重塑的强力预测因素。三维超声成像可能有重要的作用,但仍有待证实。

6.3 左心室电极放置

合适的左心室电极位置对于获得理想的同步性具有至关重要的作用。但是即刻血流动力学指导的左室电极放置的方法并未确立。左室游离壁的位置可得到最佳的血流动力学改变包括脉搏压力升高及dp/dt的改善。而高达30%的病例并不能放置在这个区域。经开胸外科放置的左室不同位置放置起搏电极的对比结果显示中侧段的急性血流动力学效果最好,但只有27%病人放置于此处,并且建议避免放置于左室中后段。PATH-CHF是左室或双室起搏的急性期研究,其中电极放置在游离壁比左室前壁起搏者获得更好的脉搏压升高及及dp/dt的改善[12]。但是目尚需更多的数据来支持急性血流动力学指导的左室电极放置是否优于按常规经验放置于左室游离壁。最近有人对双室不同位置起搏的临床反应及死亡率进行了研究[16],233例病人分为前壁或前侧壁组(1组,66例)和侧壁及侧后壁组(2组,167例)。虽然2组功能改善的比例较1组高,但并未达到统计学意义(67 vs. 54%, p = 0.07)。尽管两组心衰分级的改善不同,两组的死亡率并无差别。另一研究中发现电极放置于侧壁比放置于前壁其室内同步参数(间隔至后壁及间隔至侧壁运动时间延迟)降低更明显[17]

6.4 再同步装置的参数设置

CRT装置参数的正确设置是治疗成功的又一重要因素。房室间期的正确设定可以保证心室充盈的时间,减少舒张期二尖瓣的返流。房室间期的设定可依据多普勒超声采用Ishikawa法或Ritter法[18-19]。估测双室间起搏的间期对于增加CRT的应答也很重要。Brodachar的研究提示适宜的V-V间期可减少机械性不同步的进展,改善心脏功能,减少二尖瓣返流。

7 特殊情况下的再同步治疗

7.1 心房纤颤的再同步治疗

Blanc报告了6例房颤病例行知暂双室起搏治疗后即刻的血流动力学参数有改善。其它也有类似报告提示房颤患者行临时双室起搏可有不同程度的改善。MUSTIC的研究也显示,如果能保证双室的持续起搏,伴有严重左室功能不全及宽QRS波群的房颤患者不必排除于CRT的入选名单以外。其它一些非对照的研究也发现慢性房颤患者行CRT治疗具有类似的结果,房颤并不能排除再同步治疗的获益。但是,在这些研究中为控制心室率或保证双室的起搏部分病人进行了房室结消融。因此,双室起搏的获益可掺杂了房室结消融所致的心率和心律的控制所带来的有益作用。

7.2 右束支传导阻滞的CRT

目前尚无充分的数据明确心衰合并右束支传导阻滞是否也可以得到合并左束支传导阻滞者相同的获益。心衰合并宽QRS波群的大约10%体表心电图表现为右束支传导阻滞。右束支传导阻滞者也可能有明显的左束支传导延迟,可表现为电轴左偏或右偏。初步的一些小样本的研究结果显示右束支传导阻滞的患者双室或右室刺激比左室起搏获益更大。最近的研究利用三维超声比较了心衰合并右束支传导阻滞与合左束支传导阻滞者的效果得出了一些新的有意义的认识。右束支传导阻滞的病人除有右心室传导延迟外,也会表现明显的左心室传导延迟。

7.3 窄QRS病人的CRT

窄QRS的心衰患者也可能存在心室的机械性失同步。几个超声学的研究发现此类患者中室内机械性延迟的发生率高达30-50%,而且还发现进行CRT治疗后这些病人同样有获益[20、21]。双室起搏对I度房室传阻滞的窄QRS或无心衰及宽QRS的常规起搏器适应证者(如完全性房室传导阻滞)也可有益。传统起搏器的心室起搏降低了心脏收缩功能,因此也削弱了心脏充盈的获益,而双室起搏更有利于电-机械的同步。

7.4 高龄患者的CRT

年龄并非是临床上CRT治疗的排除标准,但对高龄的心衰患者应考虑到其特殊性。目前尚无严重收缩功能障碍之外的其它关于心衰患者应用CRT的数据。尽管数据很少,高龄人群中操作并发症如冠状窦穿孔及造影剂肾病发生的可能性似乎是升高的。另外,高龄患者的合并症可能会影响到再同步装置的选择:单纯CRT来改善生活质量还是CRT-ICD改善生活质量同时延长寿命。

8 联合CRT与ICD

CRT可改善心衰患者的血流动力学及功能状态,而猝死的风险犹存。另一方面,ICD可预防心源性猝死但是不能改变病理生理过程。这一考虑在COMPANION试验及MADIT II(多中心的自动除颤器置入试验II)试验[22]中均得以体现。初期有一个研究入选了511例病例的(442例ICD合并双室起搏,69例单纯ICD)显示双室起搏合并自动除颤较单纯ICD增加生存率[23]。COMPANION试验和CARE-HF试验结果均显示CRT-ICD减少了心源性猝死事件的发生。COMPANION试验中药物治疗组36%患者的死因是心源性猝死,而CRT组这一数字为23%。COMPANION是第一个设计比较CRT与CRT-ICD的临床试验,共入选了1520例NYHA III/IV级射血分数<35%及QRS>=120ms的心衰患者,随机分成三个组:药物治疗组、CRT加药物治疗组及CRT-ICD加药物治疗组。所以接受了CRT的患者均明显减少了所有原因的死亡及住院事件,而CRT-ICD组结果更加理想,16月的随访结果显示所有原因死亡或住院的风险降低36%,心衰死亡或住院风险降低了40%。基于以上两个试验的结果,如果患者符合一定的标准(LVEF降低,NYHA III/IV级,QRS增宽伴有心室失同步的证据),指南支持应用CRT或CRT-ICD治疗。

MIRACLE- ICD显示CRT-ICD在理想药物治疗的基础上可进一步改善生活质量、增加功能储备及运动时间。MADIT-II试验主要关注于CRT对轻度症状的NYHA II级患者的影响,结果显示对于这些非严重心衰患者CRT有益于限制病情的进展。该试验设计为双盲平行对照试验,随机入选了186例患者(心功能NYHA II级,QRS>=130ms,LVEF<35%, 有ICD植入适证),其中CRT组85例(ICD及CRT功能均打开),对照组101例(ICD打开,CRT功能关闭)。对照组98例和CRT组82例最终完成了6个月的随访。CRT组56%的患者病情改善,而对照组为36%(P=0.01)。现实世界中的也得到了和临床试验相似甚至更好的结果[24]。

9 结论

总体而言,目前的数据强烈支持心衰患者行CRT或CRT-ICD治疗。尽管还需要研究以确立CRT的合理使用及其效价比,现在的临床证据支持心衰患者在理想的药物治疗基础上应用CRT-ICD,具有多方面的获益,包括生活质量的改善、住院的减少及明显的生存率优势。

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孙家安 副主任医师

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