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孙建军 三甲
孙建军 主治医师
上海市公共卫生临床中心 感染与免疫科

艾滋病抗病毒治疗 核心药物变化


198165日,美国《发病率与病死率周报》上报道了一种极少见的病例:5例既往体质健康的青年男同性恋者被确诊为肺孢子菌肺炎(此前称为卡氏肺囊虫肺炎)。在4周后,《发病率与病死率周报》又报道了另一种平常罕见的卡波西肉瘤在短时间内纽约和旧金山确诊了26例,该群患者也全都是男同性恋者。在19829月,美国疾病预防控制中心统一将这类病例命名为获得性免疫缺陷综合征,也就是艾滋病。在那时,由于艾滋病无药可治及病死率极高,对于这种窘境疫情防控部门压力山大。后来经过多方面流行病学调查和宣传,相关科研机构纷纷跟进,涉足艾滋病相关研究。经过孜孜不倦的努力,在1983年分别由Robert Gallo[1]Luc Montagnier[2]所带领的团队分离出艾滋病病原体,最终在1986年确认艾滋病的病原体是类似于嗜人类T淋巴细胞病毒的一种新型反转录病毒,命名为:人免疫缺陷病毒HIV上海市公共卫生临床中心感染与免疫科孙建军

1981-1987年 无药可救的窘境中找到了齐多夫定

在艾滋病的病原体分离确认后,由于当时的病毒学界对于反转录病毒的有限认识,学界起初对艾滋病疫情的防控策略分歧明显,相当一部分学者认为通过研发疫苗进行疫情防控要比开发临床用药更有前景。毕竟从以往病毒感染性疾病的治疗经验来看,既然无法根除反转录病毒则不如加强抗机会性感染及针对机会性肿瘤进行对症及支持治疗。但也有对此持不同看法的科学家,他们倾向于研发针对病毒复制的药物。在这时,美国国立肿瘤研究所建立了用于评估抗HIV活性的CD4+T淋巴细胞系,此后又有医药公司针对HIV复制中的反转录酶作为靶位进行药物筛选。经过这一系列工作,齐多夫定这一原本合成于1964年,被当做抗肿瘤药物研发的药物也被用于筛选研究。在研究中发现,齐多夫定在体外试验中具有强大的抑制HIV增殖的作用,随后的临床试验中,齐多夫定在增加HIV感染者的CD4+T细胞以及营养状况方面表现突出[3],同时耐受性和安全性良好。在1985年,宝来威康(Burroughs Wellcome)公司开展了齐多夫定的随机双盲对照的临床研究,结果显示齐多夫定可有效延长艾滋病患者的生存期,因而在同年提交了FDA上市申请。最终在1987年3月20日,齐多夫定作为第一个HIV治疗药物问世。齐多夫定的研发给后来的抗HIV治疗用药研究带来了诸多策略和方法学方面的启示,使得更多的抗HIV治疗用药研发得以快速发展。“一个好汉三个帮”,在齐多夫定与HIV单打独斗的窘迫中很快迎来了新的帮手,正是这些药物的出现将HIV治疗推向了新的阶段。

1987-1995年 核苷(酸)类反转录酶抑制剂一枝独秀的时代

1987年齐多夫定上市后,去羟肌苷,扎西他滨,司他夫定以及此后日后成为主流的骨干药物拉米夫定紧随其后。在这一阶段,核苷类药物(NRTIs)是早期抗反转录病毒的唯一可选药物[4]

在开始单用齐多夫定的临床实践中,学者很快发现齐多夫定疗效持续时间短,治疗后不久容易出现治疗失败。与单药治疗相比,初治患者接受二联治疗可延缓疾病进展及延长生命。二联NRTIs方案优于NRTI单药治疗[5]:初治患者接受齐多夫定+去羟肌苷或齐多夫定+扎西他滨与齐多夫定单药相比,前者可延缓疾病进展延长患者生命,但在此阶段,所有两药联用的方案在抑制病毒复制的长期疗效方面仍力有不逮。

在艾滋病治疗方面,1995年注定是一个新时代的开端。由于蛋白酶抑制剂沙奎那韦(SQV)的临床应用,美籍华人何大一博士提出鸡尾酒疗法,也就是高效联合抗反转录病毒治疗(Highly Active Antiretroviral Therapy, HAART)。这一治疗理念是将两种核苷类药物作为骨干,外加一种蛋白酶抑制剂而组成一个高效的抑制病毒方案。这种治疗思路的出现犹如照亮夜空的明灯,将抗HIV治疗效果推向了新的高度,艾滋病这个“超级癌症”将从此转变为可防可治的慢性疾病。何大一博士也因此成为1996年美国《时代周刊》年度风云人物。

1996--至今  核心药物推陈出新的时代

理想的抗病毒治疗模式必然是针对HIV生活史的多个环节,如病毒吸附、融合、反转录、整合、蛋白修饰、成熟的各个阶段,通过两种或以上的阻断HIV生活史的抗病毒药物联用,以此来提升病毒抑制的成功率。

以今天的眼光来看,典型的高效抗反转录病毒疗法是由两种核苷类反转录酶抑制剂+另一类抗HIV药物。也有学者将核苷类药物称之为“骨干”药物:最早用于HIV抗病毒治疗,由一种或多种NRTIs构成的联合用药方案;而将核苷类药物之外的“另一类药物”称之为“核心”药物:作为抗病毒疗效提升的核心和关键,包括非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTI),蛋白酶抑制剂(PI),增强型蛋白酶抑制剂,融合抑制剂,整合酶抑制剂(INSTI)等。

(一)1996-2007年 非核苷类反转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂的时代

治疗用药的继续不断丰富给这个阶段的抗病毒治疗增加添了新的选择空间。在1996年上市的茚地那韦(IDV)、奈韦拉平(NVP),1998年上市的依非韦伦(EFV)以及2000年的洛匹那韦利托那韦合剂(LPV/r)是其中的优秀代表。在NRTI骨干药物的基础上联用第3种药物,构成HAART(两种NRTI加一个第3种药物与只用两种NRTIs相比,可显著增加病毒抑制率[6-8])。在2006年的新英格兰杂志上发表的研究结果表明[6]:接受AZT3TCIDV31例患者,90%的患者在24周时达到HIV-RNA<500 copies/mL;接受AZT3TC而不加蛋白酶抑制剂的30例患者,24周时无一人可以达到HIV-RNA<500拷贝每毫升。接受三种NRTIs组成三药方案的382例患者与接受23NRTIsEFV765例患者相比,治疗32周病毒学失败率较高(分别为21%11%)。三联NRTI组患者出现病毒学治疗失败时间较短[9] EFVTDF/FTCEFVAZT/3TC相比48周病毒学应答率较高[10]

相对于非核苷类反转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂作为光芒四射的核心药物迅速发展,作为骨干药物的核苷类药物也在不断进步和发展:1998年的阿巴卡韦(ABC),2001年的替诺福韦(TDF)以及2003年的恩曲他滨(FTC)纷纷加入抗HIV的阵营。与此前使用的 d4TAZT相比,使用TDF方案时的脂肪萎缩较少[11],新的用药和新的治疗组合改善了病毒抑制率,提高了药物耐受性。

但在此阶段,骨干及核心药物的局限性也限制了ART方案的进一步发展:病毒载量高于10万拷贝每毫升时治疗失败率依然很高;非核苷类反转录酶抑制剂耐药屏障低,目前初治患者中原发性耐药已达10%左右[12]HAART骨干及核心药物不良反应影响着治疗效果[13-15]腹泻贫血、高脂血症等不良反应与患者生活质量的下降相关;而药物副作用又直接影响到了患者服药的积极性,进而加剧了治疗失败的风险。

(二)2007–至今: 整合酶抑制剂的时代

2007年拉替拉韦钾(RAL)的批准上市开启了HAART整合酶抑制剂时代。整合酶抑制剂抗病毒活性与其他类别的抗HIV药物相比优势明显。拉替拉韦临床病毒抑制疗效不弱于依非韦伦;拉替拉韦组患者与依非韦伦组患者相比,达到病毒学抑制所需要的时间更短[16]RALEFV均与TDF/FTC合用时,RAL组的长期(240周)病毒抑制率高于EFV[17]。紧随拉替拉韦钾的是2013年上市的第二代整合酶抑制剂多替拉韦(DTG)。多替拉韦对基线高病毒载量患者病毒抑制疗效显著,以多替拉韦钠为核心药物的抗病毒方案可快速且持久地抑制病毒增殖[18, 19]。此外,DTG方案有利于抗病毒治疗后实现早期免疫重建:一项纳入31项研究共17000例患者的荟萃分析[20]显示,均以NRTI为骨干治疗的第3种药物疗效比较中,DTG组之CD4+T细胞升高幅度显著高于EFV、利匹韦林(RPV)、阿扎那韦/利托那韦(ATV/r)和LPV/r组。基于多替拉韦初治方案,在SINGLE, SPRING2, FLAMINGOARIA研究中,共纳入1315例初治患者,最长观察至治疗144周,治疗相关耐药的发生率为零[21-23]。这说明,DTG对骨干药物耐药突变具有保护作用。对于药物相互作用而言,RAL DTG不含增效剂,主要通过UGT1A1途径代谢,与艾滋病患者常用之感染治疗药物如利福霉素及三唑类抗真菌药相互作用少,与治疗丙肝病毒的蛋白酶抑制剂及降脂等常用药物相互作用风险减低。

临床治疗中首选之核心药物的变迁

在上述艾滋病用药发展的同时,全球各主流艾滋病学会,如美国的国际艾滋病学会,美国人口与健康服务部,欧洲艾滋病临床学会以及世界卫生组织均紧紧围绕临床研究观察数据的最新进展,与时俱进地调整着抗HIV治疗最优方案的顺序。目前为止,包含上述四个主流国际指南均推荐将以多替拉韦钠为代表的整合酶抑制剂作为抗HIV治疗的核心用药。我国抗HIV治疗用药有自己的特点和国情,国家免费抗HIV治疗用药覆盖面广,为绝大多数感染者提供了及时有效的救治。目前抗HIV治疗适用人群中,若个人经济条件允许且自愿选择,亦推荐整合酶抑制剂作为首选用药[24]

结语

纵观抗HIV治疗30多年的演变,从初期以AZT为代表的核苷类药物单药治疗、双核苷类方案再到包含骨干药物+非核苷类/蛋白酶抑制剂药物为组合的高效抗反转录病毒治疗方案;随着药物研发的进展,演变到如今主流推荐的以整合酶抑制剂为代表的核心药物成为治疗方案的基石,发挥着优化治疗的效果。将来,随着基础研究和药物研发的进展,相关研究成果必定会继续推进着艾滋病抗病毒治疗发展,最终实现HIV感染的功能性治愈甚至根除HIV感染。

 

参考文献

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