乙肝母婴阻断中的争议问题

我国乙肝传染的主要途径是母婴垂直传播，作为乙肝病毒阳性的母亲阻止婴儿的感染是最伤脑的事，尤其当听说有不同的阻断方式，来自不同医生甚至有不同的观点时，更是无所适从。乙肝母婴阻断不仅关系到下一代婴儿的感染，还关系一个家庭的幸福，一直都是我们医疗工作中的重点，问题是关于母婴阻断的一系列问题，却从来没有停止过争议，如，需不需要抗病毒？什么时候停止抗病毒？好不好母乳喂养？等等问题。最近一期《中华肝脏病杂志》（2019，第二期）作了一期关于母婴阻断的专题，数篇述评，我仔细研读，写一篇科普。

【高病毒母亲的抗病毒问题】

孕妇HBV DNA水平是发生HBV母婴传播的最主要的危险因素，孕妇HBV DNA水平与母婴传播率呈正相关．当母亲在分娩时血清HBV DNA水平低于6 log拷贝／ml时，应用乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)联合免疫，发生HBV母婴传播的概率极低。因此，降低孕妇分娩时血清HBV DNA水平，可以进一步减少围产期HBV母婴传播。国内外主要慢性乙型肝炎管理指南均推荐，在新生儿注射乙型肝炎疫苗和HBIG联合免疫基础上，对妊娠晚期高病毒载量孕妇加用抗病毒药物，可以进一步减少HBV母婴传播。虽然泰国Jourdain2018年发表一个研究，认为只要规范的注射乙型肝炎疫苗和HBIG联合可以阻断母婴传播，抗病毒不能提高母婴传播的阻断率，但这个研究，没用替诺福韦抗病毒组HBV母婴传播发生率为2％，抗病毒组母婴传播发生率为0%。虽然统计学无差异，但如果扩大研究人数，2%不是低的感染率，这个研究不足以认为不需要抗病毒阻断母婴传播。因此目前更多专家倾向于高病毒载量的乙肝母亲要选择抗病毒阻断，并且目前的研究认为，只要妊娠后期使用替诺福韦等抗病毒药物，无一例母婴阻断失败。

但只是发表的研究而已，事实上，任何研究都有局限性，笔者就有一例，严格妊娠后期（28周）服用替诺福韦抗病毒，病毒从服用始的8次方，到生产时的7次方，规范乙型肝炎疫苗和HBIG联合免疫，但最后婴儿仍然感染乙肝的鲜活例子。

【以阻断为目的的抗病毒何时停药】

对于高病毒载量的慢性HBV携带孕妇，妊娠中后期接受短期抗病毒治疗后停药的安全性已有报道。孕晚期短期服用NAs药物后停药，发生严重不良事件的风险很低。延长NAs药物治疗时间并无明显获益。妊娠期短期抗HBV治疗发生NAs药物相关的严重不良反应的报道罕见，但产后继续长时间持续用药，出现相关的严重不良反应的风险必然大幅度增加。此外，产后继续长时间持续用药还可能发生耐药变异，TDF长期治疗过程中尚无因病毒耐药变异导致病毒反弹的报道，但随着拉米夫定、替比夫定治疗时间延长，出现病毒耐药变异的比例逐年增高．增加后续治疗难度。

针对HBV DNA阳性的免疫耐受期孕妇，既然短期NAs药物的使用已经获得了良好的母婴阻断效果，综合考虑药物经济学、长期使用NAs治疗可能发生耐药及药物相关不良反应、增加随访难度及降低依从性等因素，并无长期抗病毒治疗的必要性。

【停用抗病毒药物的安全性问题】

目前关于产妇产后停药发生肝衰竭风险以及分娩后延长抗病毒治疗的有效性的数据有限。我国南方医院的研究显示，188例孕妇中，替诺福韦组72例、替比夫定组80例和对照组36例。替诺福韦组和替比夫定组孕妇从妊娠28士4周(基线)开始分别口服替诺福韦和替比夫定至分娩后停药。188例孕妇中有30例(16．O％)产后出现肝功能异常。虽然这些患者经过规范化管理无出现严重肝功能衰竭的病例，但停药后显然会出现病毒学的反跳以及肝功能的异常。产后4周停药后密切监测产妇肝脏生物化学指标，必要时及时予以抗病毒治疗是安全的。

【母乳喂养问题】

对于预防母婴传播而服用抗病毒药物的产后停药时间和哺乳问题，目前尚未完全达成共识。2015年中国慢性乙型肝炎防治指南及2015年亚太肝病指南（APASL）提出如果没有禁忌证可于产后停药；2017年欧洲肝病指南（ESAL）推荐正在使用含TDF方案治疗或预防的HBsAg阳性产妇，母乳喂养并非禁忌；2018年美国肝病（AASLD）指南提出停药时间可限定为分娩至产后3个月，并提出产后NAs继续治疗期间母乳喂养不是禁忌，因为这些抗病毒药物在母乳中含量少，不太可能对新生儿或婴儿产生明显毒性；2018年我国台湾地区共识推荐在分娩后1个月停药。2018年亚裔美国人群慢性乙型肝炎管理专家共识推荐产后哺乳的母亲应该停止抗病毒治疗。