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孙普增
孙普增 主任医师
阳谷县人民医院 消化呼吸内科

如何合理应用抗生素?

抗菌药物是临床上最常用的药物,无论是诊所还是大小医院,都是如此。合理应用抗菌药物是近几年来国家非常重视和强调的事,并且因此制定了相关规定和指导。

相关基本概念

■ 什么是抗生素?

抗生素:是指微生物(细菌、真菌、放线菌等)在生长过程中产生的对病原体或肿瘤细胞具有抑制或杀灭作用的物质。

抗生素以前曾称为“抗菌素”,1981年,我国第四次全国抗生素学术会议上将“抗菌素”更名为“抗生素”。

抗生素原指在微量时对一些特异性微生物有杀灭或抑制作用的微生物次级代谢产物。后将化学方法合成的仿制品,具抗肿瘤、抗寄生虫、免疫抑制等生物效应的微生物产物,以及抗生素半合成衍生物统称为抗生素。

也可以说,抗生素除了抗微生物抗生素,还包括抗肿瘤抗生素。

讲到抗生素这个概念,不能不特别提醒一下大家,消炎药不是抗生素,也千万别把抗生素当做消炎药使用。

■ 什么是消炎药?

消炎药在医学上正式名称为解热镇痛药或解热镇痛抗炎药。它是一类具有解热镇痛药物,多数还有抗炎、抗风湿作用,作用机理是通过抑制炎症因子产生或释放,使炎症得以减轻至消退,并使炎症引起的疼痛得以缓解。

炎症可分为感染性炎症和非感染性炎症(无菌性炎症),抗生素和消炎药用于治疗的炎症性疾病不一样。消炎药是针对于无菌性的炎症本身,而抗生素不直接对炎症发挥作用,而是通过抗致病微生物有效后,起到消除致病微生物所引起的炎症,此“消炎”并非彼“消炎。

而且,抗生素对病毒性感染也无作用,如果滥用抗生素,不但无作用无受益,反而很有害,因为会破坏保持体内的微生态平衡,引起菌群失调,招致其他疾病的发生。

由此可见,消炎药≠抗生素,千万别再犯此低级的错误。

■ 什么是抗菌药物?

抗菌药物:泛指对病原体或肿瘤细胞具有杀灭或抑制作用的抗生素和其他半合成的化学药。用非生物产物所合成的药物,如喹喏酮类、磺胺类、咪唑类、呋喃类及甲硝唑不应列为抗生素范畴,因为它们不是从微生物产物中提取合成的,属于合成的抗菌药物。

也就是说,抗菌药和抗生素均为目前临床常用的名称,但抗菌药的范围远远广于抗生素。另外,抗菌药也不是以前所称的“抗菌素”。

■ 什么是抗感染药物和抗微生物药物?

抗感染药物:含义较为广泛,包括用于治疗各种病原体(细菌、真菌、病毒、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、原虫、蠕虫等)所致感染的各种药物。简单的说,其包括了抗微生物药物和抗寄生虫药物。

抗微生物药物的含义较抗感染药物略窄,主要包括抗菌药物和抗病毒药物,不包括抗蠕虫药物。

化学治疗药物是指具有抗感染和抗肿瘤作用的各种药物。

为了让大家更清楚这几个概念的关系,我特此制作了一个关系图如下:

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抗菌药物种类繁多,为了更加有目的性、准确性的选择用药,临床上通常将其进行分类如下图:

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首先来看看按化学结构分类的各类抗菌药物,我相信这些药物很多医生都用过,可是一问起它抗菌的作用机制相信有非常多的人并不清楚。

为了帮助大家更直观的了解细菌的基本结构和抗菌药物的作用机制,以便于真正掌握选择合适的药物,结合比较经典且通俗易懂的参考资料重新制作了一张示意图如下。

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这个图主要是让大家了解各类抗菌药物的作用机制,为什么要讲这个?这个有什么重要性呢?

比如说,用β-内酰胺类药物(青霉素类、头孢类,即使是高档药物美罗培南、亚胺培南的碳青霉烯类)治疗支原体感染是没有效果的,因为β-内酰胺类药物是通过阻碍细胞壁合成起到抗菌作用,而支原体没有细胞壁,因此没有效果。

另外,如果联合用药,一般不建议应用两种作用机制一样的抗菌药物。所以,掌握各类抗菌药物的作用机制非常基础且非常重要。

抗菌药物的常用第二种分类是根据抗菌谱。

■ 什么是抗菌谱?

抗菌谱是指每种抗菌药物具有的杀灭或抑制病原体的范围,可分为窄谱和广谱。

窄谱:仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用,如青霉素、异烟肼、红霉素、氨基糖苷类等。

广谱:抗菌的范围广泛,不仅对革兰阳性菌、革兰阴性菌有抗菌作用,还对支原体、衣原体、立克次体、螺旋体及原虫等病原体中的多个致病菌有抑制作用。如:左氧氟沙星、第三第四代头孢菌素类、碳青霉烯类、四环素类、氯霉素等。

抗菌药物按照药效学作用机制分类可分为时间依赖性药物和浓度依赖性药物。

■ 时间依赖性药物是指抗菌药物的杀菌作用主要取决于血药浓度高于细菌最低抑菌浓度(MIC)的时间,即细菌的暴露时间,而峰值浓度并不那么重要。

这类药物主要包括:β-内酰胺类、大环内酯类(阿奇霉素除外)、克林霉素、万古霉素等。

■ 浓度依赖性药物是指抗菌药物的杀菌作用具有浓度依赖性,药物峰值浓度越高,对致病菌的杀伤力越强,杀伤速度越快。

也就是说,此类抗菌药物的抗菌能力主要和药物浓度紧密相关,当药物浓度低于此药物的最高抗菌浓度时,其抗菌活性随药物浓度升高而增强,药物达到最高抗菌浓度时,其抗菌活性最强。若药物浓度再增加,其抗菌活性不仅不再增强,有时反而下降。

这类药物主要包括:氨基糖苷类、喹诺酮类等。

讲到药效学作用机制,还有两个非常重要的两个知识点,就是抗菌药后效应和耐药性。

■ 抗菌药后效应(PAE):是指抗生素或抗菌药物作用于细菌一定时间后,停止用药后其浓度低于最低抑菌浓度时,细菌仍受到持久抑制的效应,通常以时间(小时)表示。

简单的说,抗菌药后效应就是停用该药后,其仍可在体内有抗菌作用。PAE的存在与否和持续时间长短,除与药物种类及细菌本身有关外,在一定范围内还与药物浓度及与药物接触的时间成正比。具有抗菌后效应的药物,可用药后适当延长间隔时间,减少用药剂量,降低药费用,使不良反应减少。

具有PAE的药物主要是:喹诺酮类(左氧氟沙星)、氨基糖苷类(阿米卡星)和新大环内酯类(阿奇霉素)。

■ 耐药性:又称抗药性,系指微生物、寄生虫以及肿瘤细胞对于化疗药物作用的耐受和抵抗能力。耐药性一旦产生,药物的化疗作用就明显下降,也就是说,耐药性的产生使正常剂量的药物不再发挥应有的杀菌效果,甚至使药物完全无效,从而给疾病的治疗带来困难,并容易使疾病蔓延。

耐药性根据其发生原因可分为天然耐药性(也称固有耐药)和获得性耐药。

获得性耐药是指正常情况下,原本敏感的细菌中出现了对细菌有耐药性抵抗的菌株。

天然性耐药是指细菌对某些抗细菌药物天然不敏感。

抗菌药物按照对细菌的作用方式(或抗菌活性)分类可分为抑菌药和杀菌药。

抗菌活性:是指抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的能力。

抑菌药:是指能抑制细菌生长繁殖的药物,如大环内酯类、四环素类药物等。其抗菌活性用最低抑菌浓度(MIC)表示。

最低抑菌浓度(MIC)是指在体外试验中,抗菌药物能抑制培养基内细菌生长的最低浓度。

杀菌药:是指能杀灭细菌的药物,如β-内酰胺类、喹诺酮类药物等,其抗菌活性用最低杀菌浓度(MBC)表示。

最低杀菌浓度(MBC)是指在体外试验中,抗菌药物能使活菌总数减少99%以上的最低浓度。

有些抗菌药在低浓度时呈抑菌作用,而高浓度呈杀菌作用。最低抑菌浓度(MIC)与最低杀菌浓度(MBC)是药物抗菌活性的指标,显示出药物抑杀病原微生物的能力。其值越小则抗菌活性越强。如果受试药物对供试微生物的MBC≥32倍的MIC,可判定耐药。

另外,根据抗菌药物作用特点分类还可以分为:

①繁殖期杀菌:青霉素类、头孢菌素类、氟喹诺酮类、 碳青霉烯、糖肽类。

②静止期杀菌:氨基糖甙类、多粘菌素类

③快效抑菌:大环内酯、四环素、克林霉素、氯霉素

④慢效抑菌:磺胺类

临床上经常需要联合用药,而应该用哪种药物和哪种药物联合比较好,两者联合应用会出现什么结果?相信仍有非常多的人并不是真正很了解,为了避免盲目的联用,这个内容不得不知。也就是说,如果要联合用药,可根据上述四类药物进行联合,在联合用药中可能出现如下四种情况:

协同作用:两种抗菌药物联合后的抗菌活性显著大于各个单药抗菌作用之和。

相加作用:两种抗菌药物联合后的抗菌活性比任何一种单药的抗菌活性稍强。

无关作用:两种抗菌药物的活性不受另一种药物的影响。

拮抗作用:一种抗菌药物的活性被另一种药物所减弱。

具体应用如下:

(1)协同作用:

繁殖期杀菌+静止期杀菌药(①+②)

静止期杀菌药+快速抑菌药(②+③)

静止期杀菌药+慢效抑菌(②+④)

(2)相加作用:

静止期杀菌药+快速抑菌药(②+③)

静止期杀菌药+慢效抑菌(②+④)

快速抑菌药+慢效抑菌(③+④)

(3)无关作用:

繁殖期杀菌+慢效抑菌(①+④)

(4)拮抗作用:

繁殖期杀菌+快速抑菌药(①+③可能,为什么说可能呢?因为有些不一定出现拮抗,比如之前比较有争议的头孢类和阿奇霉素能否联合用药,在《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版)》中明确作为推荐)

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