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孙慎友 三甲
孙慎友 副主任医师
临沂市人民医院 乳腺甲状腺外科

前哨淋巴结活检在乳腺癌治疗中的应用现状《中华外科杂志》

腋窝淋巴结的状况是早期浸润性乳腺癌患者最重要的预后因素,并可指导患者是否需要全身治疗及放疗。NSABP B-32试验的长期随访结果[1]已经表明,对于前哨淋巴结活检结果阴性的病人,进一步的腋窝淋巴结清扫并不能改善病人的生存。对于这部分病人,避免腋窝淋巴结的清扫已成为标准治疗。前哨淋巴结活检,减少了腋窝淋巴结清扫带来的诸多并发症,提高了患者的生活质量,随着技术的进步与发展,在腋窝淋巴结状况的评估中,有逐步取代常规腋窝淋巴结清扫的趋势。临沂市人民医院乳腺甲状腺外科孙慎友

一  前哨淋巴结的数量与检测的技术及方法

前哨淋巴结是指最先接受瘤床淋巴引流的淋巴结,可以是1枚,也可以是几枚[2],而研究发现,活检中只取出1枚前哨淋巴结时,腋窝的假阴性率较高,取3-4枚时98-99%的腋窝淋巴结转移可被检出[3],而得到5枚以上的淋巴结并不能进一步降低假阴性率,反而增加了手术并发症的风险。故理想的活检数量是3-4枚。

目前公认,联合应用核素示踪剂法和蓝色染料法优于单用其中的任何一种。多数研究认为,前者应用于前哨淋巴结检测的效率优于后者。为保证前哨淋巴结在较短的时间内显影且能持续较长的时间以利检测,核素胶体颗粒最理想的大小为100–200 nm。

通常认为,联合表浅(皮下、乳晕下或乳晕周)注射蓝色染料和深部(瘤周)注射核素示踪剂可能是前哨淋巴结活检的最佳方法。前者操作简单易行,前哨淋巴结检出率高且尤其当肿瘤位于外上象限时,对淋巴造影显象的干扰较小;而后者对于包括内乳淋巴结等腋窝以外的淋巴结显影有着特殊的应用价值[4]

前哨淋巴结活检的适应症

1 临床体检阳性

早年的前哨淋巴结活检实践中,临床可扪及的腋窝淋巴结肿大一度被视为不宜再进行前哨淋巴结活检。但自2010年的NCCN指南中,已不再将此作为禁忌。因临床体检可扪及的淋巴结,与病理结果阳性的不符合率可高达41%[5]。临床体检的评估,不应作为是否适合进行前哨淋巴结活检的标准。除非影像学引导下进行的细胞学或组织学穿刺证实已有腋窝淋巴结转移,否则不应轻易放弃前哨淋巴结活检的机会。

2 术前新辅助化疗后

对于局部晚期的乳腺癌,新辅助化疗可降低肿瘤分期并减少腋窝阳性淋巴结的数量,在可手术期乳腺癌中的应用也日趋广泛。研究表明,化疗可使得近1/3的患者腋窝淋巴结由阳性转为阴性。化疗后腋窝淋巴结不可扪及的患者,是否适合进行前哨淋巴结活检?曾有担心是否化疗会改变腋窝淋巴结的引流状况,导致前哨淋巴结的检出率下降,而增加了假阴性率。确有研究证实,化疗前腋窝淋巴结阳性状态是影响前哨淋巴结活检准确率的主要因素[6],但肿瘤对化疗的反应性,与前哨淋巴结活检的假阴性率并不相关。

荟萃分析表明,术前化疗后,前哨淋巴结活检的准确率和假阴性率都与未化疗者接近,取得了较为满意的效果[7]。Kelly等回顾性分析了包含了1799例新辅助化疗病人的24项前哨淋巴结活检活检研究,其中37%的病人发现了淋巴结的累及。总的前哨淋巴结活检检出率为89.6%,假阴性率8.4%,认为在行新辅助化疗的患者中,钱少淋巴结活检仍具有临床价值[7]。但对于此领域,仍存在一定的争议。目前正在进行的大规模前瞻性ACOSOG Z1071 试验,其目标即为评估前哨淋巴结活检在新辅助化疗以后患者中的应用。

3  多灶性与多中心病灶

位于乳房同一象限内距离2cm以上或不同象限的,称为多灶性或多中心病灶[8]。曾认为在此种情况下,真正的前哨淋巴结难以检出,即使前哨淋巴结活检结果阴性,也不能除外来自乳房其他区域的引流淋巴结阳性的可能。目前已充分认识到,乳房做为一个整体的器官,其淋巴液只向腋窝几个特定的淋巴结引流。对于多病灶的患者而言,前哨淋巴结的转移率以及活检中得到非前哨淋巴结的几率更高,但总体的检出率与准确率相比单病灶的乳腺癌患者并无差异[9]。Mascaro表等的综述文献中,分析了2001年以来文献报道的11项临床研究,对共698例多发性乳腺癌患者进行了前哨淋巴结活检,前哨淋巴结检出率的平均值为95%,其中超过一半的研究报道检出率达到100%,而所有报道的假阴性率均低于10%,且相当一部分研究未发现存在假阴性的情况[10]

4  导管原位癌(DCIS)

临床实践工作中,术前或术中诊断为导管原位癌而术后的石蜡病理报告提示为浸润性癌的病例并不少见。荟萃分析22个相关研究发现,术前诊断DCIS的病人中,7.4% 的病人前哨淋巴结存在转移,而术后诊断为DCIS 病人,其前哨淋巴结的转移率为3.7%[11]。鉴于DCIS 病人可能的获益,目前推荐对具有高危因素如病变范围较大,组织学分级较高,且准备行乳房切除或一期重建的DCIS患者进行前哨淋巴结活检,以期减少由低估病情带来的潜在威胁[12]

5  男性乳腺癌

男性乳腺癌患者占所有乳腺癌病例的1%左右。前哨淋巴结活检在男性乳腺癌患者中的应用,取得了与女性患者类似的良好效果,检出的成功率为97%-100%之间。由于男性患者的病期相对较晚,故检出阳性前哨淋巴结的几率相对增加。美国Memorial Sloan-Kettering 癌症中心[13]报道了10年中 78 例男性乳腺癌患者进行前哨淋巴结活检的经验,其中准确率为97% 。其中51% 的病人前哨淋巴结为阴性,从而避免了腋窝淋巴结清扫。中位随访28 个月, 无一例腋窝淋巴结转移而导致乳腺癌的复发。

6  妊娠期乳腺癌

前哨淋巴结活检中,注射的放射性核素99鍀的剂量是一次常规骨扫描剂量的4%左右,对胎儿的影响很小,是安全而且有效的[14]。对患者的尿液进行检测,显示放射性物质的水平极低。故在妊娠期乳腺癌患者中,也不应轻易放弃前哨淋巴结活检,而增加不必要的腋窝淋巴结清扫。但蓝色染料示踪剂因其超敏反应,安全性尚未知,故妊娠期患者不宜使用。

7  既往乳房或腋窝手术史

对于曾行乳腺癌保留乳房手术、隆乳或缩乳手术以及前哨淋巴结活检术的患者,再次行前哨淋巴结活检技术上来讲是可行而且有效的。值得注意的是,既往前哨淋巴结活检活检手术史可以使得患者的淋巴引流向同侧腋窝以外的其它部位,如对侧腋窝、锁骨上、内乳及胸肌间等部位的淋巴结,因而这部分患者需行术前淋巴显像[15, 16]。有研究表明,既往手术中切除淋巴结数量少于10枚的患者,再次活检的成功率更高[16]

乳腺癌前哨淋巴结病理检查的进展

由于前哨淋巴结活检得到的淋巴结数量较少,可以进行更仔细的病理学检查。乳腺病理检查的发展从将淋巴结一分为二,到间隔2-3mm多层切片,再到200-500um的连续切片,染色方法从单纯HE染色到免疫组织化学染色(IHC),甚至分子水平的逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测。目前达成的共识是至少多层切片+HE染色,NCCN 2011年指南中前哨淋巴结阳性是以多层切片+HE染色为标准。不推荐常规使用IHC角蛋白染色来确定有无转移,仅当HE染色不确定时使用。Z-0010的试验结果也提示,IHC发现的前哨淋巴结转移,并无预后的预测价值。

新近报道的多中心前瞻性研究(MIMS trial),率先报告了实时定量RT-PCR在前哨淋巴结检测中的应用情况[17]。对研究中348个T1-T3多层切片+HE染色淋巴结阴性的病人,进行7个基因(mam, mamB, PIP, CK19, muc1, PSE, CEA)的检测,其中27%(n=94)的病人存在分子的过表达,但没有任何一种基因或基因的组合具有对复发的预测价值。

四  前哨淋巴结活检后的微小转移灶的治疗及预后

AJCC第七版乳腺癌淋巴结病理分期中,把2mm以下的微小转移灶分为微转移(Micrometastases,pN1mi)和孤立细胞簇(ITC,pN0[i+])。pN1mi指最大径大于0.2 mm或转移细胞数多于200,而ITC指直径≤ 0.2 mm, 且单个组织横切面细胞数少于200的小簇转移灶。

对于前哨淋巴结存在的微小转移灶,其预后意义如何,是否需要全身治疗,包括化疗和内分泌治疗,是否需要进行腋窝淋巴结的清扫,一直存在争议。

荷兰的回顾性研究(MIRROR实验)的结果[18],肯定了微转移以及ITC的意义。研究中把1032个微转移和819个ITC的病人淋巴结阳性的病人分成两组分别接受辅助治疗(995例)和不接受辅助治疗(856例),与淋巴结阴性且未接受辅助全身治疗组(856例)病人进行比较。中位随访5.1年,结果显示对未接受辅助全身治疗的患者,微转移与ITC组无病生存率(DFS)并无差异,但都显著低于淋巴结阴性组。而对于淋巴结微转移或ITC的病人,接受辅助治疗组的DFS显著优于未接受辅助治疗组。从而得出结论: 微小转移具有预后价值,而辅助全身治疗能显著改善患者预后。

但是近期大样本的研究却发现,即使把辅助治疗的因素排除之后,前哨淋巴结的微小转移仍对病人的总生存率(OS)没有影响[19]

五  针对前哨淋巴结活检的不同结果探讨腋窝淋巴结清扫的必要性

目前已经得到公认,清扫前哨淋巴结活检阴性患者的腋窝淋巴结,并不能带来生存获益。那么,是否所有前哨淋巴结活检结果阳性的病人尤其是存在微小转移灶的病人,都有腋窝淋巴结清扫的必要呢?已有较多的机构对这一问题进行了研究,且得出了不清扫腋窝淋巴结并不增加局部复发风险的结论。其中既有较大或随访时间较长的回顾性分析[20, 21],也有小规模的前瞻性临床试验[20]

一些非随机对照的回顾性研究中,对相对腋窝肿瘤残余的风险较低或者因术中未发现转移灶而选择不行进一步腋窝淋巴结的清扫,且通常放疗时会刻意加量或扩大范围而覆盖淋巴结的区域[22]

也有人认为,局部复发率明显低于预期,是由于少量腋窝残余的肿瘤细胞,可被接下来的全身治疗或放疗所消灭[23]。Karl Y 等做了临床大宗病例的回顾性分析,发现97314 名前哨淋巴结活检阳性的病人中,有20.8%的病人未进行腋窝淋巴结的清扫。而病人不进行腋窝淋巴结清扫的原因,多为年龄较大,肿瘤较小,术中病理未发现转移等。79.2% 进行了腋窝淋巴结清扫的病人中,腋窝淋巴结微小转移的病人并未因此获益[24]

2010年ASCO公布了Z-0011试验随访6.2年的结果[25],提示腋窝淋巴结的清扫在前哨淋巴结大体转移1-2个的病人中,也并未提高疗效。然而由于医生的选择性偏倚(更倾向于让病人进行腋窝淋巴结的清扫),使得该临床试验因病人入组太慢而提前关闭,其结果并不具有足够的说服力。

目前EORTCG正进行的前瞻性AMAROS试验,入组条件为肿块在0.5-3.0cm之间,临床淋巴结阴性,而前哨淋巴结阳性的病人。着力于对比较淋巴结清扫与放疗的治疗效果,以确定在这部分病人中,放疗能否替代腋窝淋巴结的清扫。

但回顾性研究MIRROR试验的结果显示,对前哨淋巴结微转移的病人,如不进行腋窝淋巴结的清扫,则会显著增加腋窝的5年复发率 (6.2 vs. 1.2%, 风险指数 4.45; 95% 可信区间1.46–13.54).

其中,也有较大规模的前瞻性试验 Trial IBCSG-23-01正在进行[26]。以了解对于存在前哨淋巴结微小转移的病人,腋窝淋巴结的清扫与否对生存的影响。

六 非前哨淋巴结状况的预测模型

分析发现,前哨淋巴结有大体转移(Macrometastases)的患者,一半左右存在非前哨淋巴结的转移,而前哨淋巴结微转移或ITC者,其非前哨淋巴结存在转移的几率分别为20%和12%左右[27]

由此可见,相当数量的病人进行了前哨淋巴结活检以后,腋窝已不再有肿瘤的残余。如何准确的找出这些病人,从而避免不必要的腋窝淋巴结清扫,成为了一个重要的问题。

现有的临床模型除了可联合影像学检查评估患者前哨淋巴结的状况外,也有许多的模型致力于根据已知的前哨淋巴结转移状况,对非前哨淋巴结有无肿瘤累及进行预测,已知的主要相关因素包括前哨淋巴结中转移病灶的大小和肿瘤脉管浸润的有无等。其中常用的有MSKCC模型(www.mskcc.org/nomograms )和Stanford模型(https://www3-rpdcc.stanford.edu/nsln-calculator)等[28]。以及专门用于前哨淋巴结微转移的预测模型等[29]

目前,仍不断有新的预测模型被开发出来[31]。它们为评估前哨淋巴结活检以后其余腋窝淋巴结转移的风险提供了有益的参考,但限于其敏感性和特异性,并不能决定哪些病人可以避免腋窝淋巴结的清扫。

孙慎友
孙慎友 副主任医师
临沂市人民医院 乳腺甲状腺外科
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