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孙艳美 三甲
孙艳美 主治医师
河北省人民医院 生殖遗传科

早孕期激素检测的意义VS黄体酮保胎方案

转载自河北省人民医院优生优育优教技术中心,张宁

女性怀孕后大概有2%的机率会发生宫外孕,15%的机率会发生自然流产。女性怀孕后进行激素检测最主要的意义是可以早期发现宫外孕、早期“胎停育”、预防部分自然流产发生。河北省人民医院生殖遗传科孙艳美

当女性停经超过30天,或者超过以往月经周期,又或者排卵后2周没有来月经建议先用早孕试纸进行测试。如果早孕试纸阳性及时来医院进行HCG(绒毛膜促性腺激素)、E2(雌二醇)P0(孕酮)水平的测试。

孕早期根据HCG的增长速度可以及时排除大部分宫外孕的可能。因为宫外孕时孕囊周围的滋养细胞较少(滋养细胞产生HCG),因此HCG增长较慢。但是当您把一个HCG结果放到我的面前,有时我很难说这个值是“高”还是“低”。因为HCG在早期增长极快,数值从非孕期小于5短短几周内增长到数万,尤其是在那些月经周期不规律的女性中,因为不确定排卵日,因此单靠一次HCG的结果很难评估数值的高低以除外宫外孕。因此我们要过一段时间再次复查和上次结果进行对比。因此我建议女性朋友发现怀孕后先来进行一个HCG检测,而这个第一次检测的结果就作为一个与日后激素水平进行对比的“基础值”。如果这个基础值跟末次月经或排卵日推算怀孕时间产生的HCG水平相差不大,我们可以间隔较长时间10~14天再次复查。如果HCG水平低于末次月经推算怀孕时间的一般HCG水平,可以建议孕妇间隔5~7天再次复查,必要时尽早进行超声检查以降低宫外孕发生风险。

受精后第7天开始血液中即可检测出HCG的分泌。通过血液检测可提前发现妊娠,但这些妊娠并不一定都发展为“临床妊娠”,约有50%的胚胎因着床失败或自身发育错误在来月经前后丢失,可表现为月经来潮提前或错后数日,称之为“生化妊娠”。许多人因为这种生化妊娠而过度担心,尤其是对于有过自然流产史的患者,这种妊娠失败会加重女性的挫折感。但生化妊娠自古有之,只是因为我们的检验手段进步了,通过早孕试纸或血清学HCG检测,发现了过去我们祖祖辈辈身体内一直在发生却不为人知的变化。我给大家的忠告是,请把“生化妊娠”当做“妊娠失败”而不是我们惯性思维中的“自然流产”。而这种所谓的生化妊娠其中部分有可能是早期流产的宫外孕。

妊娠4周时HCG可达到100IU/L5周时可达到1000IU/L,至妊娠8~10周达到高峰后开始下降,分娩后3周恢复至正常。权衡患者花销与检测意义,通常孕8周之后我不再推荐孕妇进行HCG检测。连续测定血清HCG水平,若倍增时间大于7日,异位妊娠可能性极大;倍增时间小于1.4日,异位妊娠可能性极小。

当血HCG2000IU/L,阴道超声未见宫内孕囊,应高度怀疑“宫外孕”。

正常妊娠早期妇女,血清HCG水平平均约48小时增加一倍,若两天增长小于66%则提示预后不良,应考虑宫外孕或自然流产。在授精后的最初3周内(即妊娠5周内),HCG的平均倍增时间约为1.4~2.2天。在4~6周内(即妊娠6~8周),HCG的平均倍增时间约为3.3~3.5天。

女性在怀孕早期,由卵泡排出卵子后形成的“黄体”产生雌孕激素维持妊娠进展。在HCG刺激下黄体进一步增大,持续大量产生雌二醇和孕酮。如果排卵后黄体产生的雌孕激素水平不足,可以导致妊娠失败,或早孕期自然流产,这种情况我们称之为黄体功能不足。排卵后5~7天查雌二醇和孕酮水平评估黄体功能是否正常。一般雌二醇>200pg/ml,孕酮>25ng/ml被认为是黄体功能良好的表现。

血清孕酮测定:血清中孕激素的测定对除外宫外孕,判断胚胎发育情况同样有帮助,血清孕酮水平>25ng/ml,是绒毛生长良好的表现,异位妊娠机率小于1.5%,如果孕酮<5ng/ml,应考虑宫内妊娠流产或异位妊娠。

在孕6周前,孕激素主要有卵巢内的黄体产生。孕6~8周,孕激素来自卵巢与滋养细胞。孕8周以后直到分娩基本均来自滋养层,孕12周后滋养层内的胎盘形成,孕激素合成能力上升,并维持在稳定状态。之后再发生自然流产的机率大大降低。妊娠期孕酮水平在早孕期末时达40 ng/ml,到孕足月达到150 ng/ml。只是孕12周后再进行孕激素检测对于预防自然流产的发生就没有太大的意义了。我认为如果孕早期孕激素水平大于40ng/ml或孕14周后再次发生少量阴道出血,应当考虑是否是子宫内膜或胎盘血管的问题,如果出血不严重可以卧床观察。

孕酮的水平同样和自然流产息息相关,因早孕期黄体产生的孕激素水平不足可以导致部分自然流产的发生。根据孕激素水平,给予“相应剂量”的孕激素予以补充,可以作为补充剂量的参考,以及使用后吸收效果的对照。对于孕期曾有过自然流产史的妇女,我推荐孕期孕激素水平最好在30ng/ml以上,可以从排卵后3~5日即给予孕激素补充。孕早期孕酮水平在25ng/ml以上,没有自然流产史的孕妇,我认为可以定期观察即可。对于孕期孕酮水平低于20ng/ml没有自然流产史的孕妇我也推荐使用黄体酮保胎,或短期内复查后再给予孕激素。

E2孕期增长的速度不及HCG,并不是所有医生都建议患者在怀孕早期进行检测。目前我是推荐患者在怀孕早期进行E2检测的。雌二醇同时作为胚胎发育是否良好的参考指标。E2在孕期同样是处于一直增加的变化,但是增长速度远不及HCG。尤其是对于反复自然流产的妇女,在孕早期会不时担心“胚胎停育”再次发生。超声检查虽然不会对胚胎造成影响,但反复超声检查同样会给孕妇带来过大的心理负担及花费,尤其是早孕期的阴道超声,往往大多数孕妇不能接受。此时E2水平检测可以避免部分不必要的超声检查,如果孕期E2水平处在不断上升的过程中则说明胚胎发育良好的可能性较大。如果雌二醇出现下降,此时再进行必要的超声检查。

激素检测结果单位换算:

雌二醇,E2pg/ml×3.67=pmol/L      孕酮,Png/ml×3.18=nmol/L      睾酮,Tng/dl×3.47=nmol/L

激素检测虽然我们可以排除大多数宫外孕,但依然会有“漏网之鱼”。针对这偶然的机会您也不必太过纠结,在妊娠7周后即为您安排了第一次超声检查来将漏网的宫外孕“一网打尽”(具体请参考姊妹版《孕早期超声检测》),而这次超声又可以同时及时发现“胎停育”,“孕卵枯萎”根据超声大小合适孕周。而宫外孕在孕8周前破裂的机会很小。对于有过一次宫外孕病史的患者,可以在孕35~40天接受第一次超声检查,此时宫内孕已经可以发现宫内孕囊。之所以我没有建议所有患者在此时进行第一次超声检查是因为宫外孕发生机率很小,结合激素变化的情况不仅可以发现大部分宫外孕,还可以早期发现及预防自然流产的发生。把两次超声缩减为一次,不仅节约了社会资金,更缓解了大多数妇女怀孕早期不愿意进行超声检查的心理压力。

关于激素检测我的心得体会是:我更关注的是“激素水平变化趋势而不是一次具体数值”。

对于曾经有过一次甚至多次自然流产的妇女再次妊娠时心理压力可想而知。激素检测虽尤为重要,但是我反对您进行激素检查过于频繁。因为激素检测中不可避免的误差存在,而短期内检测过于频繁这种误差就会掩盖激素变化的真正趋势。其中尤以对雌激素结果对比影响较大。而HCG早期增长较快一般受误差影响较小。我通常建议7~10天进行一次激素检查。激素检测过于频繁不仅增加患者花销,心理压力,最重要的是不利于医务人员通过短暂的变化数值给患者明确交待病情。

伴随着世界文明发展,有两个恒定不变的定律,“相对论”“测不准原则”。您可能不相信激素结果的误差。不相信其中的误差会有那么大。听我讲三件事。

激素检测的不准确性也不是仅仅因为误差,有时可以表现为失控。孕期HCG,雌二醇,孕酮水平检测和饮食没有直接关系。但是我主张上午采血,因为下午采血后通常要放置到第二天检测。血清标本在放置过程中,血清中的激素成分会慢慢降解,环境温度是影响降解素速度的关键因素。采血室规模采血,不可能就个别标本采血后及时送往实验室低温保存标本,而医院往往环境温度较高,有可能对检测结果造成影响。有一次一个周五下午的标本被遗漏了,整整被在常温中放置了两天。

其次,涉及奖金核算体制。实验室检验系统需要定期质控、定标。就好比我们解放军的狙击枪要经常校对准星。而质控和定标的成本往往不低,而且耗费时间较长。质控的费用包括在运营成本中,从患者缴费的总额中扣除后剩下的钱再乘以奖金系数,就是实验室人员的奖金收入了,其余盈利被医院拿走。也就是说质控定标做的越频繁实验结果越准,实验室人员工作越繁琐,且收入越低。我认为应当从医院盈利的那部分收入中扣除质控费用,而不能在奖金核算前扣除,如果这样实验室人员质控做的越多,干活越多反而收入越少了。如果再缺少行之有效的责任心,质控次数达不到,自然实验室失控就不可避免。其实我国对实验室质控要求不够严格。

第三,医院在引进机器后,需要采购试剂与“枪头”,这个枪头是在激素检验过程中吸取标本用的,吸一下扔一个,比如您进行激素五项检测,就用五个枪头。一天数百个激素检测项目。枪头和试剂都属于耗材,和机器配套的。一般医院不敢轻易换更便宜的不配套试剂,因为这样可能过不了国家的质控标准。但是枪头,成本几分钱,原厂的可能要卖到几块钱。如果是找一个第三方的,可以卖到几毛钱,而这个第三方枪头又是否规格严谨,即使过了哪个认证,又会不会被掉包?如果枪头的规格误差较大,在吸取标本时候加入的血清标本就不会统一,因此结果就会有了差距。

看完这些,希望您也不要惊恐。曾经我也因此彷徨过,我有一天很生气的跟我大师姐讲这些事情。她把我骂了一顿,说这样你就不会看病了吗?开始我以为她是怕我惹麻烦,后来我领悟了她的意思。我们在这片土地上生存,就要适应这片土地。从那以后我不再轻易相信激素的具体数值,而是看变化趋势,数值只作为参考。终于领悟到金庸小说的奥妙,独孤九剑的最高境界就是“无招胜有招,只攻不守”。悟出“保胎的最高境界就是直接打40mg黄体酮到孕12周,中间复查激素评估胚胎发育情况及时发现其中的胚胎停育,或根据激素结果适量调整。”胚胎发育是否良好我们需要时间进行观察,而不是一次数值,你复查越频繁造成误诊的几率也就越高。只有那些懂的三脚猫功夫的医生才会对一个多次流产的孕妇根据一次激素结果而调整用药方案或短时间内多次复查。我很少让人隔日复查,如果怀疑胚胎发育不好至少也要五天复查。

曾经有一次北京协和医院的著名专家何方方来石家庄讲复发性流产,会议结束后到了提问时间,有一个医生问“孕期孕激素水平多少算是正常的”。何方方说20ng/ml以上是正常的。如果您看懂了我武功的心法,您就会明白这个问题和这个答案是多么的可笑。那是拿我国最前沿医疗机构北京协和医院的检验系统和一个县级,市级或者省级医院的检验系统做对比。正常情况下,孕酮激素测量的误差应当在3ng/ml以内。但是失控以后可能差距甚大。孕激素保胎效果可靠,可是参考检测出来的孕激素水平来决定是否使用孕激素保胎以及使用多大剂量就可能变得不可靠。用刻度不精准的尺子量身制衣,做出来的衣服未必合身。所以地屈孕酮片,这种在血里没有反应,只管用不用测的孕激素就有了屡立奇功的机会。

我保胎的法则是黄体酮用量要足量,宁可多用不少用,但绝不滥用。

首先黄体酮使用要足量,我从不使用10mg20mg黄体酮注射液给人保胎,我通常只用40mg黄体酮注射液。我们把10mg剂量的黄体酮注射液看做是一个馒头。你明明需要吃3个馒头才能吃饱,可是偏偏给你一个馒头,饿死的过程只是减慢了而已,而我选择直接给你四个馒头,因为我不能准确分辨你到底需要3个馒头还是5个馒头,而大多数情况下4个馒头已经足够了,假如四个馒头不够,我还给你准备了一盘菜,这道菜叫做“地屈孕酮片”,就着菜吃就够了。曾经有一个患者我建议她使用40mg黄体酮肌注,她说别的医生建议她用30mg黄体酮肌注。其实这个问题在我的眼里没有任何意义,20mg黄体酮注射液在血里反应的孕酮水平约为7ng/ml10mg黄体酮注射液在血里的反应约为3ng/ml,而孕酮检测的正常误差就是3ng/ml。理论上在女性孕12周胎盘功能建立起来之前,孕激素都有不足的可能。而孕酮的检测只是进行了激素水平是否正常的评估,而这个评估的尺子是否准确?因此10mg的变动我认为没有任何意义,再者有些患者在肌注完毕后有黄体酮注射液有沿针眼流出的现象,尤其是在长期肌注黄体酮注射液之后,因此你就算肌注了40mg黄体酮注射液真正有效吸收的未必就是40mg。而肌注到12周前后,胎盘建立起来后,人体可以得到充足的孕激素而在此时可以迅速减量直至停药。在治疗效果可以保证的前提下,我的原则是要么少受罪,要么少花钱。而肌注30mg40mg在每天都要挨一针的情况下仅差了3毛钱,又有什么区别与意义呢?

40mg黄体酮注射液涵盖了很大的保胎范围,我保胎的原则是使孕期孕激素水平>30ng/ml,在血清孕酮范围在15~25ng/ml均可以覆盖。

本身地屈孕酮和等效天然黄体酮很难说谁的效果更好,可以参考我的文章《地屈孕酮VS天然黄体酮》。我之所以选择“黄体酮注射液和地屈孕酮”配伍,是因为两个药物的成分不同,这样等于选择两种可能预防流产的药物保胎。如果选择“黄体酮注射液和口服黄体酮胶囊/胶丸”配伍,无非是用了一种药物,还不如直接把黄体酮注射液的注射剂量调高(举个简单的例子谁家吃饭的时候吃大米饭就着喝大米粥?除非是剩饭。)。我只是偶尔在黄体酮注射液减量的过渡时期,为了更快的停止肌注才有时使用黄体酮注射液和口服黄体酮胶囊配伍,多数情况下也是因为患者手中有黄体酮胶囊。我看到有些保胎方案:每天口服黄体酮胶囊/胶丸200mg,加黄体酮注射液20mg肌注。这和每天肌注40mg有什么区别?不仅忍受了皮肉之苦又增加了花费,还有可能因为口服制剂带来头晕等不适反应。在孕激素相对安全的情况下,为了用药方便小剂量给予口服黄体酮胶丸我是认同的。但是这种又受罪又花钱的方案图啥呢?任何看似愚蠢的行为,恐怕都有不可告人的想法吧。

在此我推荐,地屈孕酮做为辅助用药。一线药物首选黄体酮注射液或阴道给药的安琪坦。黄体酮的足量补充,我信赖“黄体酮注射液”与阴道用的“黄体酮软胶囊”(安琪坦)。口服黄体酮胶囊与胶丸的最大弊端就是不能足量使用,每天推荐最大使用剂量是300mg/日,因为使用剂量过大会带来头晕,嗜睡,恶心等副作用,部分人群在使用200mg/日时即会出现上述不良反应。而注射和阴道给药不会引起类似副作用,因此不受大剂量使用限制。目前安琪坦最大使用剂量有600mg/日的报道,约相当于80mg黄体酮注射液的剂量,且未出现不适等副作用。

安琪坦,达芙通,黄体酮注射液都是很纯洁的药物。黄体酮注射液如此纯洁,效果可靠却被贱卖。以后恐有药厂减产被安琪坦取代的可能。

许多人看了我的文章,只相信黄体酮注射液,其实也没有完全可靠的药物。比如在长期肌注黄体酮注射液肌注部位产生硬结,影响吸收后可以考虑安琪坦阴道给药。安琪坦阴道给药的首过靶向器官是子宫,而肌注给药受过靶向器官是肝脏。安琪坦阴道给药后子宫局部的实际药物浓度应高于血清中可检测到的孕激素浓度,可能给药效果较肌注跟给力。还有肥胖的患者,我观察部分肥胖的患者肌注给予黄体酮注射液血液中激素水平增高并不明显,可能与肥胖注射到肌肉困难,或诊所注射手法不规范有关。此时可以考虑其它途径给药。对于肌注效果不好或不愿坚持长期肌注黄体酮注射液,又不愿意阴道给药的患者口服黄体酮胶囊或胶丸也是可以的,但此种给药途径是否可靠需结合孕激素检测水平进行评估,100mg的口服黄体酮胶囊或胶丸在血中反应的孕酮值约为3ng/ml,等效于10mg黄体酮注射液。如早孕反应过重,也不推荐口服给药,因有可能因呕吐影响药物的效果,或口服黄体酮制剂的副作用而加重早孕反应。(病者诡异,需随机应变,不可一概而论)

 

安琪坦对比黄体酮注射液我认为还有一个很重要的优点,就是在反复流产的妇女中,往往存在伴发黄体功能不足的情况(即排卵后产生雌孕激素不充足),甚至导致妊娠率下降。而此时我们在排卵后即给予雌孕激素补充不仅增加“妊娠成功率”且有增加“保胎成功率”的益处,但如若每个月均在排卵后给予患者黄体酮注射液12~14天肌注,若患者数月未孕,实属对女性精神摧残。而阴道给药缓解了肌注之苦,有助于减轻心理压力。

我反对保胎药物的滥用,用药需要有根据。孕期使用“绒促性素,强的松,阿司匹林,低分子肝素”保胎我都反对。

有一个我认为很常见的医疗误区,如果受精卵形成,开始分泌的HCG刺激黄体进一步增大,持续分泌雌孕激素来维持妊娠。故有一个方案就是用绒促性素(HCG)针剂给孕妇保胎使用。这个我是非常反对的。首先肌注的绒促性素也不过是从孕妇尿中提取的。虽然肌注了2000单位的绒促性素,但并不代表我们血液中的HCG就增长了2000单位,反而很小。而与我们自身产生的HCG相比微乎其微,如此用药又有什么依据呢?与其这样不如绕开黄体直接给予雌二醇和孕酮岂不是效果更好。但是对于黄体功能不足的患者我有时会选择在“排卵后、受孕前”给予绒促性素2000单位给予黄体支持,因为此时人体尚不产生HCG。用外援性HCG刺激黄体希望能产生更充足雌孕激素。

强的松在保胎方面使用了很多年,许多专家学者也屡屡提到保胎使用强的松。但是我自认读书不少,却没有看到与听到哪位专家讲强的松保胎的原理与机制。但却看到过强的松有诱发畸形如唇腭裂的风险,只是目前保胎使用剂量很小,因此致畸风险不大。强的松的使用我认为和其运用于数种生殖抗体(抗精子抗体,抗子宫内膜抗体,抗卵巢抗体,抗胚胎抗体等)的治疗历史有关。但目前生殖抗体的临床意义已被全盘否决,具体请参考我的文章《生殖抗体检测》。强的松保胎“我从未使用”,我对自己的保胎效果也颇为满意。

阿司匹林,这个药物我“不推荐也不拒绝”。使用阿司匹林保胎一直是有争议的。因为一些具有高凝状态的疾病可以导致胚胎流产,阿司匹林的确可以预防血栓的形成,因此这就是它应用于保胎的原理。但是有些研究数据认为阿司匹林很难达到类似效果。统计孕期使用阿司匹林保胎成功的案例,也没有高于“未使用阿司匹林保胎成功”的案例。可参考:20148月,发表于医学顶级权威杂志《柳叶刀》中一篇名为“孕前服用低剂量阿司匹林的妊娠结果”的文章。文中明确指出“孕期低剂量使用阿司匹林与阴道出血增加有关,但与流产无关;有1~2次流产史的妇女自孕前服用低剂量阿司匹林与活产或流产无相关性。不推荐使用低剂量阿司匹林来预防流产。”如果有兴趣这篇文章你可以从“百度学术”引擎中搜到,但是阅读全文是需要注册付费的,为了方便大家阅读,我把这篇文章下载了下来,有兴趣的朋友可以点击此处参考我的文章 《自然流产之:孕期服用低剂量阿司匹林保胎的妊娠结果》

低分子肝素火热应用于保胎也是近几年才有的事情,有些患者因为一些凝血异常指标出现后使用该药物,但我认为目前类似参考指标检测尚待规范与统一,且检测意义并不十分明确,即使治疗方案上也无一个科学统一的用药方案。更有甚者,建议怀孕后统统使用肝素保胎,我认为医务人员不应如此追名逐利(功利),一味的追求可能增加的保胎成功率。肝素虽目前没有资料显示有致畸效应,但也是源于有限的动物数据或人类数据。如若针对反复流产的患者大规模使用,无异于全民食用碘盐,安全性尚需斟酌。有些东西我们只是很难去证明对错,患者间交流媒介的增加,往往针对反复流产特殊群体、特殊心理状态,一些激进的理论和观点很容易在群体间传播。希望我们能冷静下来不要选择盲从。现在是14年,让我们5年后再看低分子肝素在复发性流产中的应用,我相信这个药会淡出人们的视线。

鉴于激素检测的不准确性,早孕期激素检测与给予孕激素补充预防自然流产,对于有过反复自然流产病史的妇女来说更有意义。当胚胎因自身异常发育不良时同样会导致孕激素降低,而胚胎自身发育异常又是自然流产的主要原因。再加上激素检测的不准确性,很难通过激素检测来确定是否需要给予患者黄体酮保胎。因此在许多医疗水平更发达的国家反对孕期进行孕酮检测或给予黄体酮保胎,但是对于多次自然流产病史的患者会给予黄体酮用药。因为随着自然流产次数的增加说明因胚胎自身异常导致流产概率越小。但我认为,随着人类生育年龄的后移,因卵子质量下降导致黄体功能不足的可能性增加了,我倾向于更积极的给予黄体酮保胎,因为在中国患者一次自然流产可能牺牲更多的金钱与时间成本。同样有人担心黄体酮保胎增加出生缺陷的风险,我认为这点不必考虑,我有充足的数据证明黄体酮保胎没有增加胎儿出生缺陷的风险。中国是一个试管婴儿大国,在进行试管婴儿助孕后,因为取卵穿刺对卵泡颗粒细胞的破坏,以及促排卵后多卵泡发育导致的雌孕激素比例失调,在移植后都需要大剂量的孕激素补充作为黄体支持,目前我国并未有报道试管婴儿出生缺陷率增加,我想使用黄体酮保胎也不会增加胎儿出生缺陷风险。但是黄体酮类制剂应用于保胎我认为最大的不利因素是,因为孕期使用了孕激素保胎,导致部分本来“胎停育”后可以自然排出体外的胚胎滞留在宫腔中,干扰了死亡胚胎自然排出的过程,增加了手术清宫的风险。而这种手术清宫对子宫内膜又是有一定潜在破坏风险的。


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