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慢性粒细胞白血病

孙忠亮 主任医师 济宁市第一人民医院 血液科
2009-05-30 9147人已读
孙忠亮 主任医师
济宁市第一人民医院

  慢性粒细胞白血病(慢粒)属骨髓增生性疾患,是一种由多能干细胞病变所致、以粒细胞系统无限制增生为特征的白血病。可见于任何年龄,但发病高峰在40岁左右。90%本病患者可检测到Ph1染色体,其余10%患者通过分子生物学方法也可查到相应基因结构的异常。本病起病隐袭,早期症状轻,有低热、盗汗、消瘦等。脾肿大明显为本病特征。外周血白细胞增高,多为中幼粒细胞阶段以下之粒细胞;血小板早期不减少甚或增多。骨髓增生极度活跃,中幼粒及晚幼粒细胞比例增高,巨核细胞多见,可有不同程度之骨髓纤维化济宁市第一人民医院血液科孙忠亮

    慢性粒细胞白血病的自然病程可分三期:
  (1)慢性期 症状较轻,约为3-4年;
  (2)加速期 出现较多症状及血液学改变,患者可因感染或出血而死亡;
  (3)急变期 症状及血液学改变均似急性白血病
    治疗  

一、化学治疗
(1)羟基脲:这是一种核糖核酸还原酶抑制剂,对慢性期慢粒也有效.羟基脲的优点是迅速控制疾病发展,过量应用引起的副反应是可逆的,对烷化剂和放射线无交叉耐受性,并可用于变异期治疗.常用剂量为每日3g,分2次服用,可使白细胞数迅速减少;以后可用维持剂量,每日1~1.5g.当每天剂量大于3g时,可出现恶心,呕吐.
    羟基脲的缺点是停服后白细胞数回升较快,故必须维持治疗;连续服药数月后可出现耐药性,羟基脲可以在短期内迅速减少白细胞数(一般在服药后24h白细胞数即下降),而且对加速期和急变期均有效。白细胞数明显增多时,羟基脲剂量可加至每日4g口服,待白细胞降至10×109/L左右再予减量.白细胞数以维持在(5~10)×109/L为宜,如羟基脲发生耐药,可再提高剂量,或以羟基脲与6-疏基嘌呤合用,前者剂量为500mg,后者为50mg.本药可用于慢粒慢性期向变异过程衍变者。

 (2)烷化剂:马利兰用于慢粒治疗已有30年历史,口服方便,副作用小,对慢性期有效率高。但马利兰对ph阳性非整倍体细胞的作用不及对整倍体细胞为好,提示前者对其有相对耐药性。当ph染色体阳性的非整倍体细胞衍变为慢粒的变异株,马利兰口服后虽仍能减少白细胞数量,但不能清除这类变异细胞,因而变异株细胞积累越来越多,以致发生急变。所以一旦慢粒发生变异,马利兰治疗不但无效,反而抑制正常造血功能,导致贫血及血小板减少。马利兰服用方便,对慢粒控制较为满意,能够稍微延长生存期,但马利兰有致白血病的变异作用,所以目前仅被推荐用于不考虑其变异过程,不准备作根治的老年患者。

(3)靛玉红(indirubin):靛玉红是双吲哚类化合物,从中药青黛中分离。据中国医学科学院血液学研究所用靛玉红治疗314例慢粒的总结,缓解率为59.9%,有效率为87.3%,初治患者效果较复治者为好。剂量每日150~300mg,大多用200mg,每天分3~4次口服。白细胞约在治疗后20~42d(平均29d)下降,平均在57.6d后可降至正常范围或接近正常。服药后血小板可有不同程度减少,但持续服用本药,血小板数又可回升。本药副作用少,常见为恶心,呕吐、腹痛腹泻等消化道症状,个别有便血,停药后即消失。
其他药物尚有二溴甘露醇,系二溴糖醇类药物,控制慢粒作用近似马利兰。对马利兰有耐药患者在慢性期可用本药治疗,可能有短期疗效。此外,环磷酰胺,6-巯基嘌呤及阿糖胞苷对慢粒的疗效尚待观察。
二、放射治疗
    在马利兰应用以前,以脾区放射作为标准治疗方法.脾区放射后虽然可使脾缩小,白细胞数减少,但疗效短暂。一般约6个月后症状重现,必须重复治疗。脾区放射的作用机理尚有争论,可能是多因素的综合,由于放疗的作用不及马利兰,现已很少使用。
32P可以口服或静注,但仅限于马利兰及脾区放射治疗效果不佳时应用。总的疗效较马利兰或脾区照射为差。每周口服2~4mCi,待白细胞低于3×109/L时停用。用药后第2周起白细胞数下降,脾脏缩小,但缓解仅6月左右。
三、脾切除
80年代初期一度兴起以脾切除治疗慢性粒细胞白血病。由于切脾后死亡率高,加之白血病常未能得以控制,所以切脾方法不能加以推广。切脾可以减少粒细胞体积和相应的贮藏部位。有报道10例ph阳性的慢粒患者,切脾后其中的7例ph阳性细胞由原来的100%减少至60~80%。可能是由于切除脾脏后使ph阳性细胞总体减少,从而其释放亦相应减少。脾脏的迅速增大是常见的变异体征,脾切片中可见很多的原粒并有非整倍体细胞,远较血片及骨髓片中所见为多。因而猜测非整倍体细胞首先在脾内发生,以后再转移至骨髓,所以慢粒切脾有一定理论依据,尤其是早期切脾,脾肿大不明显,手术容易,外周血象正常,术后并发症也很少,但迄今各地报道的疗效差异很大,尚未取得一致意见,手术指征应该从严掌握。
四、白细胞分离术
采用白细胞分离机,一次分离去除白细胞,以减少白细胞数量和解除脾区疼痛。连续进行多次血细胞分离,脾脏也可缩小。

优点是粒细胞体积减少后,可防止患者过多接触诱导变异性能的细胞毒药物,进行白细胞分离的指征有以下3点:①出现威胁生命的白细胞或血小板极度增多;②急需及时治疗的孕妇;③以备日后自身干细胞移植用。缺点是需多次分离,减缩白细胞的程度不稳,而每次分离费用昂贵。
五、造血干细胞移植
迄1987年世界上已有近2000例慢粒进行了异基因骨髓移植。疗效与疾病期有关,当前认为HLA相配的同胞兄弟姐妹间骨髓移植是慢性粒细胞白血病较有希望的治疗手段,但要争取在早期,慢性期进行,年轻患者更有希望.
自身骨髓移植治疗慢性粒细胞白血病的价值及适应证尚待确定,因为移植前预处理所应用的大量化疗及放疗常不能使ph染色体转阴,而采作ph阳性的自身骨髓重行植入后,复发率很高。慢粒患者骨髓体外净化方法尚在探索中。曾有学者将慢粒慢性期骨髓采集后保存在-196℃,待患者发生急变后,即用大剂量放、化疗,并再输入保存的自身骨髓,可促使患者重复进入至慢性期,但存活期并未延长。当今均主张慢粒患者最好在ph染色体转阴后再作自身骨髓移植,复发率较少,存活期较长,并应争取在疾病早期进行,可考虑用作自身骨髓移植的预处理。

六、干扰素
    1957年Isaacs等发现在鸡胚胎中的流感病毒可产生广谱抗病毒蛋白质(即干扰素,IFN),并发现其在体外有抑制肿瘤细胞株的作用。1970年Gresser报告干扰素可用于小鼠淋巴瘤的治疗,此后才逐渐用于肿瘤治疗。
    干扰素有α,β及γ3种,干扰素必须与细胞膜上受体结合后才发挥作用,其作用主要有以下几方面:①蛋白质生成和某些酶的诱导作用;②减少肿瘤基因表达;③抑制生长因子;④抑制感染细胞中病毒复制及细胞增殖;⑤增强吞噬活性,促进淋巴细胞的细胞毒性。所以在抗肿瘤方面,干扰素有抑制肿瘤病毒增殖、分裂以及调动机体免疫系统杀伤肿瘤细胞的作用。
应用α-INF治疗慢粒要争取早期,剂量要大,宜每日注射。干扰素停药后可复发,且不能防止急性变。现正在研究干扰素加化疗药物,或α与γ干扰素合用以及应用干扰素作体外净化骨髓中ph阳性细胞,以备日后自身骨髓移植之用。 
七、甲磺酸伊马替尼(STI-571)

甲磺酸伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶,能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外,甲磺酸伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子(PDGF)受体、干细胞因子(SCF),c-Kit受体的酪氨酸激酶,从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。用于治疗慢性髓性白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者。用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)的成人患者。
    对急变期和加速期患者甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为600mg/日,对干扰素治疗失败的慢性期患者为400mg/日,均为每日一次口服,宜在进餐时服药,并饮一大杯水,只要有效,就应持续服用。如果血象许可,没有严重药物不良反应,在下列情况下剂量可考虑从400mg/日增加到600mg/日,或从600mg/日增加到800mg/日(400mg,口服,分2次服用):疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应,已取得的血液学反应重新消失。


 

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孙忠亮 主任医师

济宁市第一人民医院 血液科

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