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张飞 三甲
张飞 主治医师
安徽医科大学第一附属医院 肿瘤内科

奥沙利铂所致神经毒性的发生机制探讨

奥沙利铂(Oxaliplatin是一种新型的铂类化疗药物,它以1,2-二氨环已烷基团DACH取代顺铂的氨基。奥沙利铂是直肠癌胃癌患者辅助性和姑息性治疗最为常用的药物之一,神经毒性是其最常见的剂量限制性毒性。据报道,在所有接受奥沙利铂化疗的患者中,约90%人会出现不同程度的神经毒性。奥沙利铂所致神经毒性主要分为2种类型:急性神经毒性,通常发生在较低累积剂量时,主要表现为急性手足部的麻木,往往在接触冷感物体时触发或者加重。通常发生在奥沙利铂治疗后几个小时内,并且在结束治疗后数小时或数日完全恢复慢性神经毒性通常和奥沙利铂的剂量累积有关,可引起长达数月甚至1年的手足麻木,并引起神经系统的功能障碍,降低患者生活质量,甚至危及生命临床上,许多患者因慢性神经毒性拒绝继续化疗安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科张飞

然而,截至目前,奥沙利铂所致神经毒性的确切发生机制还不是很清楚,主要认为与奥沙利铂本身的毒性蓄积及代谢产物草酸(盐)有关。根据研究报道,其发生的可能机制主要包括以下几个方面。

一、急性神经毒性发生机制

    目前普遍认为,急性神经毒性的发生机主要包括离子通道学说和氧化应激学说:(1)离子通道学说,由电压门控性Na+通道功能障碍引起。研究表明,奥沙利铂可作用于感觉和运动神经元细胞膜上的Na+通道,降低Na+电流的幅度,延缓通道失活时间致Na+内流增加,降低动作电位的幅度,从而引起可逆性的速发感觉神经毒性。另外,奥沙利铂也可通过抑制快K+和慢K+通道造成早期重复活化和超极化,导致K+通道失活使有髓神经纤维发生可逆性神经膜功能反应导致神经病变。(2)氧化应激学说,即由氧自由基介导的神经元损伤导致神经毒性的发生。研究结果显示,奥沙利铂可诱导机制产生超氧阴离子、脂质过氧化反应、蛋白质羟基化、DNA氧化反应,这些过程均可产生大量氧自由基,诱导神经元损伤甚至凋亡,从而引发神经毒性症状。

二、慢性神经毒性发生机制

慢性神经毒性的发生目前被认为有三种可能的机制:(1轴突神经病变由于长期的Na+通道的兴奋性增高导致细胞的应激性过高,能量被大量耗竭,最终致使神经细胞受损;同时有研究结果显示,奥沙利铂可下调神经调节素1NRG1mRNA合成及转运水平,引起神经元细胞器变形、胞体和周围神经的结构和功能受损,轴突运转功能下降,最终导致神经细胞受阻。2脊神经后根神经节损伤,研究证明铂类制剂慢性神经毒性的靶点为脊神经后根神经节(Dorsal root gangliaDBN),此部位感觉神经元丰富,由于无血脑屏障保护,神经元胞体易受损伤。奥沙利铂可能是通过干扰DBN神经元的 DNA 合成以及奥沙利铂使机体产生的自由基增多均诱发了神经元的凋亡,从而导致慢性神经毒性;另外,有研究表明,丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinaseMAPK同样参与奥沙利铂DBN的损伤,其家族成员中的ERK1/2p38促进神经元细胞凋亡,而JNK/Sapk增强神经元生长、分化及轴突的生长,奥沙利铂能干扰它们之间的活化平衡,可在早期激活ERK1/2p38使背根神经节神经元凋亡、降低JNK/Sapk 对神经元的保护作用,最终导致ERK1/2过度表达和JNK/Sapk的失活而引起周围神经毒性。(3神经生长因子nerve growth factor, NGF)水平下调NGF是神经营养因子家族中的成员之一,研究表明,NGF在维持神经元的生长、发育及功能的完整性方面起重要作用NGF可减轻各种因素造成的神经元损伤,给予外源性NGF可以减少神经毒性的发生而给予其抗体则能导致交感神经和感觉神经的损伤研究发现,NGF水平下降与铂类制剂,尤其是奥沙利铂所致周围神经系统功能损伤密切相关NGF化疗周期的增加而减少,同时NGF下降幅度与神经毒性表现的严重程度相关

总之,神经毒性是奥沙利铂的剂量限制性毒性,然而,其发生的确切机制目前仍不明确。因此,应积极开展相关研究探讨其发生机制,为降低神经毒性发生,改善患者生活质量,实现化疗连续性及最大获益带来希望。

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