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张飞 三甲
张飞 主治医师
安徽医科大学第一附属医院 肿瘤内科

替莫唑胺也能用于治疗晚期结直肠癌?

在过去的20年里,结直肠癌CRC)的治疗取得巨大进步,生存时间获得显著改善。然而,对于晚期CRC患者,姑息化疗仍然是其主要的治疗方式。用于治疗晚期CRC的药物主要包括细胞毒药物(氟尿嘧啶类、奥沙利铂、伊立替康),抗血管生成药物(贝伐珠单抗、阿柏西普)和抗EGFR单克隆抗体(西妥昔单抗和帕尼单抗-RAS基因野生型CRC患者中,无论是单独应用还是联合给药,均能改善患者生存)。对于经以上标准治疗均失败的晚期CRC患者,瑞戈非尼(一种多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂)可作为一种治疗选择。事实上,除了现有被批准的标准治疗之外,针对这部分患者,尤其是体力状态较好并且仍然能够耐受后续治疗的患者,目前缺乏有效的治疗药物。安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科张飞

替莫唑胺Temozolomide为咪唑并四嗪类具有抗肿瘤活性的烷化剂,是一种前体药物,必须生理PH条件下经快速非酶催化转变为活性化合物MITC(5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺)才具有抗肿瘤活性MTIC主要通过使DNA鸟嘌呤O6N2位点发生烷基化甲基化发挥细胞毒作用。

DNA修复基因O6甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)主要负责清除位于O6甲基鸟嘌呤上的烷化基团。目前在多种肿瘤中均已证实,MGMT基因编码的MGMT蛋白能够修复由烷化剂诱导的DNA损伤。研究结果显示,MGMT基因一旦失活,即可通过KRAS基因G/A点突变率增加而介导结直肠癌的早期发生。在结直肠癌的发生过程中,MGMT基因的表观遗传沉默表达与启动子区域CpG岛的高度甲基化密切相关。进一步的研究结果显示,MGMT基因甲基化与O6甲基鸟嘌呤的DNA修复能力下降显著相关,从而导致肿瘤细胞对烷化剂的敏感性增加,尤其是达卡巴嗪以及其口服前体药物替莫唑胺。

最近,Shacham-Shmueli E等利用替莫唑胺单药三线治疗2例伴有MGMT蛋白表达缺失的晚期CRC患者,他们均接受了6个月的替莫唑胺治疗,体力状态均获得不同程度改善,血清肿瘤标记物水平亦不同程度下降;疗效方面,其中1例患者疾病稳定(SD),另外1例患者取得部分缓解(PR),治疗反应持续时间分别达5个月和6个月。Hochhauser D等开展了一项II期临床研究,以探讨MGMT甲基化能否作为替莫唑胺的疗效预测标记物,共36例经标准治疗失败的、MGMT甲基化阳性的晚期CRC患者入组,所有患者均接受替莫唑胺单药治疗(150mg/m2/d, d1-7,15-21, 4周重复)。结果显示,在36例患者中,1例疗效达PR15SD,客观反应率(ORR)为2.8%,疾病控制率(DCR)为45%。研究者认为替莫唑胺单药疗效有限,其可能的原因主要包括以下两点:一、在接受先前的多线标准治疗(尤其是先前曾接受烷化剂治疗)后,对替莫唑胺不敏感;二、存在其他的耐药机制。Pietrantonio F等报道了一项单中心、开放标签、单臂II期临床研究,以探讨替莫唑胺在经标准治疗失败的、伴MGMT甲基化的晚期CRC患者中的疗效和安全性。该研究共入组了32例晚期CRC患者,所有患者均接受替莫唑胺单药口服(150mg/m2/d×5d, 4周重复),至少6个疗程或直至疾病进展。研究结果显示,替莫唑胺具有较好的安全性,除1例患者发生4度血小板下降外,无其他≥3级毒性发生。无1例患者出现完全缓解,ORR12%DCR31%。中位无事件生存时间(PFS)和总生存时间(OS)分别为1.8月和8.4月。进一步的分析结果显示,伴有KRASBRAFNRAS基因野生型的患者对替莫唑胺治疗的反应率显著高于存在上述基因突变的患者(44% vs. 0%, p=0.004),而TP53基因状态则对PFSOS无影响。

总之,从以上研究结果可以看出,在经标准治疗失败的、伴MGMT甲基化的晚期CRC患者中,替莫唑胺具有较好的安全性和一定的疗效。未来仍需要开展进一步的临床研究,同时替莫唑胺联合其他药物也应值得进行相关探索。

张飞
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