首页 我的

转载 TORCH感染筛查、诊断与干预原则和工作流程专家共识

陈燕 主治医师 临沂市妇女儿童医院 妇科
2016-07-29 1457人已读
陈燕 主治医师
临沂市妇女儿童医院

【中国实用妇科与产科杂志微信专栏】之102 TORCH感染筛查、诊断与干预原则和工作流程专家共识
2016-07-27 中国实用妇科与产科杂志
TORCH感染筛查、诊断与干预原则和 工作流程专家共识
中国母胎医学、重庆围产联合和《中国实用妇科与产科杂志》微信平台共同发布
本文刊于中国实用妇科与产科杂志2016年6月 第32卷 第6期
如需转载,请注明出处!


本文作者:章锦曼1,阮 强2,张 宁3,李 利1,叶汉风4,马艳萍1,董旭东1,孟昱时5,朱宝生1,李金明6

作者单位:云南省第一人民医院



摘要:近年来,国内外均发表了与TORCH感染相关的临床实践指南,但仍有内容需要加以补充和明确。国内部分专家就TORCH感染筛查、诊断及干预的临床路径进行了专题研讨,达成共识如下:(1)不是所有的TORCH病原体都需要孕前或孕期筛查;对围孕期妇女不需要进行单纯疱疹病毒抗体分型检测,若无临床症状,不需要等待其IgM抗体转阴再妊娠。(2)检测TORCH-IgM、IgG抗体时应采用定量技术,保存检测过的剩余血清样本对可能的后续诊断有不可替代的参考价值。(3)不能依据血清学筛查阳性结果而做出终止妊娠的决定。(4)重视对巨细胞病毒再次感染的孕期监测。(5)慎重使用介入性产前诊断技术,在确认孕期TORCH感染的5~7周并可见胎儿影像学异常后,孕18周后采取羊水标本进行病原体DNA或RNA的检测,可以结合脐血样本的IgM抗体检测进行产前诊断;超声及MRI检查有助于评估宫内感染的胎儿预后。(6)注意孕妇和胎儿的弓形虫感染治疗方法不同。(7)胎儿非免疫性水肿或不明原因胎死宫内的孕妇需要检测微小病毒B19抗体状态,对确诊贫血的存活胎儿有微小病毒B19宫内感染时,可给予宫内输血治疗。

关键词: 妊娠:巨细胞病毒;单纯疱疹病毒;风疹病毒;弓形虫

在围产学界通常将弓形虫(TOX)、风疹病毒(RV)、巨细胞病毒(CMV)、单纯疱疹病毒(HSV)以及其他病原体(如微小病毒B19)合并简称为TORCH。其宫内感染与不良妊娠结局和出生缺陷的相关性早有报道[1-2]。最近巴西爆发的寨卡病毒(Zika virus)宫内感染导致新生儿小头畸形再次引起了全球对宫内感染问题的关注[3]。对TORCH感染的诊断需要明确孕妇是否感染、何时感染、胎儿是否感染、胎儿是否受到损害、是否能继续妊娠等问题。近几年,国内外相继更新了TORCH感染筛查与诊断相关的临床指南[4-5],但在检测、诊断和干预等问题上尚有内容需要补充,需要确定较规范的工作原则和流程。2016年国内相关学科临床专家对TORCH感染筛查、诊断与干预中存在的普遍性问题进行专题研讨,达成专家共识如下。

1 TORCH感染的筛查原则
成人TORCH感染临床症状轻微,无特异性的临床表现,但在无典型表现的人群中可能存在潜在的感染高危对象。因此,在知情同意的前提下不反对为准备妊娠的妇女或早孕期孕妇进行TORCH抗体的筛查(包括TOX、RV、CMV、HSV),以明确受检者对TORCH的自然免疫状态,同时也会筛查出可能存在的潜在感染者。孕前或孕期宠物接触史,风疹患者接触史,夫妻或单方曾患生殖器、口唇或其他部位皮肤疹或疱疹,孕期有发热和(或)上呼吸道感染症状等,都是TORCH感染的高危因素。由于在孕期发生的TORCH感染是否会导致胎儿宫内感染与孕妇的免疫状态、感染的持续时间有关。因此,推荐对有感染症状者以及与感染者有密切接触史的人群进行TORCH感染筛查。孕妇进行TORCH抗体筛查时需要注明孕周。
对有传染性红斑患者,或有微小病毒B19感染者接触史、不明原因发热、关节痛症状的高危对象,推荐进行B19-IgM、IgG抗体测定。对IgG抗体阴性者每隔2周复查,直到接触后12周。


2 TORCH感染的临床常见征象
2.1 既往感染 受检者既往曾有过症状明显的特定病原体感染史(如弓形虫)或有可靠的血清学检测结果,如TORCH抗体检测结果为IgG抗体阳性、IgM抗体阴性,表示受检者曾经感染过相应的病原体,机体产生了相应抗体。而病原体可以完全被机体清除,也可以在机体内长期潜伏存在(如HSV、CMV等)。

2.2 原发性感染 机体第1次受到某种病原体的感染。一般需要在出现感染症状前有过可靠的血清学检测结果确定TORCH抗体基础状态为IgG抗体阴性,而症状出现后再次检测相应血清抗体时转化为IgG抗体阳性,才能诊断为原发性感染。

2.3 复发感染 是在宿主免疫功能低下的情况下,潜伏状态的病毒重新激活所导致的感染。在出现感染症状前有可靠的血清学筛查结果确定TORCH抗体基础状态为IgG抗体阳性,而在受到感染间隔10~20 d后再次检测血清抗体, IgG抗体滴度上升4倍以上,IgM抗体可以是阳性或阴性,可以判定为TORCH复发感染。

2.4 再次感染 是宿主因暴露于外源性同种新病毒株所引发的感染。对这种情况除血清学检测结果与复发感染有相同表现之外,还需通过病毒分离和基因测序鉴定为新病毒株才能确认。

2.5 IgM抗体假阳性 由于类风湿因子或者血清内其他因素引起的非特异性干扰,可导致出现IgM抗体假阳性结果。如初次检测结果为IgM抗体阳性、IgG抗体阴性,在15~30 d后再次采取血样检测仍然IgM抗体阳性且IgM和IgG抗体的滴度变化不显著,甚至IgM抗体滴度降至阴性范围内,就可以认定为初次检查的IgM抗体为假阳性。但定性检测方法难以通过滴度变化观察来鉴别IgM抗体假阳性。

2.6 IgM抗体长期携带 在极少数受检者中,无相应的感染症状,在IgG抗体阳性的情况下,IgM抗体阳性的检出时间可长达1年以上。追溯患者病史可了解到感染发生在很久以前,并非近期复发感染。定性检测方法发现的此种情形需要转送到参比实验室进行确证实验。采用定量检测复查到IgM和IgG抗体滴度无显著变化,容易诊断。此种情形不作为影响其他临床处置的参考依据。


3 孕妇TORCH感染与胎儿宫内感染
3.1 弓形虫 免疫功能健全的成年人初次感染TOX后,仅10%~20%出现临床症状,预后良好。如果未经过治疗,虫血症的孕妇可通过胎盘垂直传播导致胎儿宫内感染。宫内感染的胎儿出生时不一定表现出症状,绝大部分在出生后会逐渐出现脉络膜视网膜炎、严重视力损伤、听力丧失或神经系统发育迟缓等后遗症。发生在早孕期的TOX宫内感染对胎儿的危害最严重。对于有寄生虫感染症状或者母体在孕期有TOX感染史的新生儿,在出生后2周内检测到血清TOX-IgM抗体可确诊为TOX先天性感染。

3.2 风疹病毒 国内接近10%~15%的妇女RV-IgG阴性,在RV流行的时候容易受到感染,因此需要进行主动免疫。建议准备生育的妇女在孕前3个月常规进行RV-IgM、IgG抗体定量测定, RV-IgG抗体阴性的妇女应到当地疾病预防控制中心注射麻风腮三联疫苗后避孕1~3个月后计划妊娠。有证据显示,孕前或早孕期注射疫苗后意外妊娠者,孕妇及胎儿是安全的。在孕11周前发生的RV宫内感染所致胎儿出生缺陷率高达90%,以后逐渐下降,在孕20周后感染风疹一般不会导致先天畸形,但可导致胎儿生长受限(FGR)。

3.3 巨细胞病毒 绝大部分成人感染CMV无症状或症状轻微,我国成人CMV-IgG抗体阳性率在90%以上。孕期CMV原发性感染率0.7%~4%,而垂直感染率高达30%~40%。孕期CMV复发感染导致垂直感染率为0.15%~2%,但因CMV复发感染孕妇基数大,导致新生儿CMV感染人数要远多于原发性感染导致的新生儿感染人数;另外,变异型CMV病毒株再次感染孕妇时,机体的免疫保护作用降低。因此,需要重视对CMV复发感染和再次感染孕妇的监测,在早、中、晚孕期定量测定尿液CMV-DNA,评估产前诊断措施的必要性和可能性。

3.4 单纯疱疹病毒 大部分成人感染HSV会有轻微症状或典型的疱疹。我国成人HSV-IgG抗体阳性率约95%,既可以是HSV-I型既往感染导致(约占70%~80%),也可以是HSV-Ⅱ型既往感染导致(约占20%~30%)。HSV血清学筛查常常遇到IgM抗体假阳性和IgM抗体长期携带的困扰。由于有生殖道HSV感染的产妇经阴道分娩时垂直传播给新生儿的风险是30%~50%,在孕晚期可进行HSV定量PCR检测,根据检测结果和临床症状给予治疗和确定分娩方式。

3.5 微小病毒B19(以下简称B19) 此病毒只感染人类,是儿童传染性红斑的致病因子,大部分成人感染后可不出现典型的临床症状。国内缺乏各地人群对B19自然免疫的多中心研究资料,不良妊娠结局的部分病例与B19宫内感染有关[6]。发生在妊娠20周以前的原发性感染孕妇中约33%经胎盘垂直传播,可导致胎儿严重并发症。B19宫内感染可导致胎儿贫血、水肿、胸腹腔积液等,约8%~20%的非免疫性水肿胎儿是由于感染B19所致。严重者可发生自然流产。


4 TORCH感染的筛查与诊断方法
4.1 TORCH感染的血清学筛查 建议使用血清IgM、IgG抗体定量检测进行TORCH感染筛查,因其方法简便、操作标准化、成本较低而适合用于筛查。其结果能够更好地记录和反映受检者的免疫状态,为确认孕期感染或择期复查提供易于比较的患者抗体滴度动态资料。对于可能的感染者来说,通过定量检测观察其抗体滴度的动态变化,结合临床表现、病史和其他实验室检查方法,可对大多数感染者做出准确评估。-20℃以下保存检测过的剩余血清样本,对可能的后续诊断有不可替代的参考价值。如,孕前筛查时TOX-IgG抗体阴性的孕妇,若在孕期因有感染症状而检测到TOX-IgM、IgG抗体阳性,再择期复查,并同时检测孕前检查时保存的血清样本,则可根据抗体滴度呈现规律性变化而区分出原发性感染、复发感染、IgM抗体长期携带和IgM抗体假阳性。由于HSV-Ⅰ和HSV-Ⅱ这两种病毒型对胎儿危害和临床治疗方法没有区别,所以,围孕期进行HSV血清学筛查时不必要分型检测。

4.2 IgG抗体亲合力指数 原发性CMV感染的最初几个月内,IgG抗体与抗原的结合能力弱,IgG抗体与抗原的结合可以被尿素破坏,而复发感染所产生的IgG抗体量多且与抗原的结合能力强,IgG抗体与抗原的结合不易被尿素干扰。同时测定经尿素处理与未经尿素处理的血清样本中IgG抗体水平之比再乘以100,称为IgG抗体亲合力指数(avidity index,AI)。一般<30%为低亲合力,30%~50%为中度亲合力,>50%为高度亲合力。当使用IgM和IgG抗体定量测定仍难以判别原发性感染或复发感染时,可检测IgG抗体AI。高度亲合力提示为有过既往感染,再加上IgM阳性则可诊断复发感染;低度亲合力则提示为发生在近期(CMV为近3个月内)的原发性感染[7]。

4.3 以核酸检测为基础的TORCH感染诊断 用种属特异性引物和探针进行的PCR扩增检测病原体的DNA或者RNA,或者以基因测序技术检测病原体种属特异性核酸序列,可以得到病毒血症或者活动性感染的直接证据。对怀疑有活动性感染和宫内感染风险的病例,应针对不同病原体的生活史特点,在恰当的孕周采用最可靠的取材和检测方法进行产前诊断。大部分学者认为,在孕21周以后且距离孕妇首次发现感染5周以上,通过羊膜腔穿刺等介入性手段,取得羊水、脐血等胎儿样本检测病原体特异性DNA或RNA,具有高特异度、高敏感度的优点,是产前诊断胎儿宫内感染的首选方法。孕中期有CMV、TOX、RV感染的孕妇取羊水标本做PCR确诊宫内感染率接近10%,其中CMV最高,达到17%[8]。标本若需送其他实验室检测,建议冷冻保存运输。
4.3.1 弓形虫-DNA检测 使用荧光定量PCR技术检测标本中的寄生虫载量可用于诊断活动性感染,评估胎儿预后,决定胎儿是否需要治疗。孕妇在孕20周前发生的TOX原发性感染且羊水寄生虫载量超过100GE/mL时,胎儿预后不良的风险较 高[9]。在孕妇感染后5周采集羊水标本检测TOX-DNA,敏感度87%,特异度99%[10]。
4.3.2 风疹病毒-RNA检测 使用逆转录PCR(RT-PCR)技术检测羊水标本RV-RNA,是快速、准确产前诊断RV宫内感染的方法。RV在全球有多种基因型,1E基因型是我国的优势基因型风疹病毒[11]。所以,设计检测RV-RNA的引物和探针时,应优先选其保守的种属特异性基因片段为检测目标,以防漏诊。使用脐带血标本同时检测RV-RNA及RV-IgM抗体也是可选择的产前诊断方法,但胎儿免疫应答弱,有可能会出现IgM抗体假阴性。
4.3.3 巨细胞病毒-DNA检测 可使用荧光定量PCR技术检测孕妇或产妇血液、宫颈分泌物、尿液、乳汁标本中的CMV-DNA,以诊断受检者的CMV活动性感染或持续排毒状态。对确诊的原发性感染或者再次感染孕妇,有必要进行产前诊断,可选择取羊水标本检测羊水CMV-DNA,或取脐带血标本检测脐带血CMV-DNA和CMV-IgM抗体,部分病例脐带血CMV-IgM抗体可能在孕晚期才能检出。羊水病毒载量可能与胎儿预后相关,超过103 GE/mL的宫内感染,胎儿不一定表现出严重后果;超过105 GE/mL时,则预示胎儿可能出现严重症状,与出现超声可见的异常相关[12]。
4.3.4 单纯疱疹病毒-DNA检测 孕早、中期发生初次感染造成胎儿感染的概率极低,孕早期筛查意义不大。HSV经胎盘垂直传播导致胎儿畸形罕见,表现为小头畸形、肝脾肿大、胎死宫内(IUFD)、FGR。对临床怀疑有HSV感染的受检者,可采用荧光定量PCR检测HSV-DNA来诊断活动性感染。在受检者没有皮肤、口唇、生殖器疱疹病灶皮损标本的情况下,可采取血液、宫颈分泌物标本检测。对孕期有HSV感染症状或者有外阴、阴道HSV感染史的孕妇,若无超声发现的胎儿畸形,一般不需要专门的介入性手术取材做宫内感染的产前诊断。
4.3.5 微小病毒B19-DNA检测 可通过荧光定量PCR方法检测血液、羊水或者其他组织类型标本的B19-DNA。因感染B19的孕妇中大部分胎儿预后良好,因此,介入性产前诊断只针对超声提示出现贫血和(或)水肿的胎儿[13]。


5 TORCH宫内感染的影像学表现
对于TORCH宫内感染来说,胎儿超声异常大多为非特异性的,敏感度只能达到15%左右,中晚孕期重复检查可发现迟发性胎儿超声异常表现。磁共振成像(MRI)检查具有多方位成像、对软组织分辨率高、安全等优点,尤其在胎儿神经系统结构异常诊断方面具有较大优势,能对脑室扩张的程度及周围脑实质的发育情况做出更准确的判断,常用于超声发现异常后的孕晚期进一步检查。
5.1 弓形虫宫内感染的影像学表现 可具有但不局限于:胎儿超声检查发现有随处可见的颅内钙化灶;肝脾肿大或伴有肝脏实质内多发的强光点;侧脑室增宽;胸腔或心包积液;胎儿水肿时可能出现羊水过多;胎盘增厚;FGR[14]。

5.2 风疹病毒宫内感染的影像学表现 可具有但不局限于:胎儿超声可见的小头畸形;小眼畸形、白内障;肝脾肿大;心脏畸形(室间隔缺损、肺动脉狭窄、闭锁等);FGR[15]。

5.3 巨细胞病毒宫内感染的影像学表现 可具有但不局限于:超声可见胎儿多个部位的钙化灶(侧脑室侧壁、室管膜下部、肝脏、脾脏),基底神经节出现分枝状线性钙化灶;肠回声增强;肝脾肿大;心肌肥大、快速或缓慢性心律失常;单侧肾脏积水;羊水过多或过少;FGR[14]。

5.4 单纯疱疹病毒宫内感染 胎儿超声检查多无异常发现。

5.5 微小病毒B19宫内感染的影像学表现 可具有但不局限于:超声可见胎儿水肿,胸腔积液,心包积液,皮肤增厚,在妊娠后期加重;一般羊水量正常,胎盘肥大,胎儿生长指标正常[14]。贫血可能导致非免疫性水肿,胎儿水肿时可出现胎盘肥大。严重者可见胎儿心脏扩大,胎动减少,肝脾肿大,颅内和肝脏钙化灶,小头畸形,脑积水,中度或重度贫血胎儿大脑中动脉峰值流速增加;更严重者会发生死胎、无脑儿。


6 TORCH宫内感染的门诊咨询要点
6.1 何种情况下建议进行介入性产前诊断 对妊娠中发生的原发性感染或者再次感染,且感染持续时间较长,特别是超声已经发现胎儿宫内发育异常,且仍处于孕28周内时,可进行介入性产前诊断。而对于孕期复发感染的孕妇,若无孕妇较长时间病毒血症或胎儿宫内发育异常的证据时,或者已经超过孕28周者,一般不建议进行介入性产前诊断。

6.2 对宫内感染胎儿的预后评估 需要根据孕妇感染的病原体种类、感染状态(原发性感染与复发感染)、感染发生的孕期和持续时间、介入性产前诊断结果,以及是否合并有胎儿超声异常表现等多方面信息进行综合评估。不应依据1次或多次血清学检测结果而向孕妇做出终止妊娠的建议。


7 TORCH感染和宫内感染的临床干预
7.1 弓形虫感染 对IgM抗体阴性而IgG抗体阳性的受检者,已经自然获得免疫力,若无临床症状不需要再检测和治疗。对孕前检测到IgM抗体阳性、IgG抗体阴性或阳性的受检者,则应择期复查和结合其他检查指标观察,并询问接触史,排除假阳性。对确诊的TOX急性感染者,应避孕,接受治疗后再计划妊娠。建议给予孕妇TOX急性感染者乙酰螺旋霉素3 g/d治疗7~10 d,乙酰螺旋霉素属于大环内酯类抗生素,很少透过胎盘,治疗虽然不能防止胎儿TOX宫内感染,但可以降低TOX的垂直传播率。
若在妊娠18周后检查到羊水TOX-DNA阴性,则胎儿不需要治疗,但需要孕期超声监测胎儿生长发育,出生后及时做新生儿血清学筛查。对产前诊断确诊的TOX宫内感染但胎儿无超声异常者,可联合应用磺胺嘧啶、乙胺嘧啶和甲酰四氢叶酸治疗[乙胺嘧啶50 mg/12h,用2 d,然后50 mg/d;磺胺嘧啶:初始剂量75mg/(kg·12h),然后50 mg/(kg·12h),最大剂量4 g/d;甲酰四氢叶酸:10~20 mg/d,与乙胺嘧啶治疗同时用药或治疗1周后再用]。联合用药较单用乙酰螺旋霉素更能有效透过胎盘,杀灭TOX,减轻宫内感染胎儿合并症的严重程度[5]。TOX宫内感染的胎儿出生后,建议联合应用磺胺嘧啶、乙胺嘧啶和甲酰四氢叶酸治疗1年[4]。
对确诊TOX宫内感染且已经出现超声异常的胎儿,上述治疗疗效尚不明确。

7.2 风疹病毒和巨细胞病毒感染 对妊娠期间发现的RV及CMV宫内感染病例,缺少治疗改善胎儿结局的观察证据,不推荐对RV及CMV宫内感染的胎儿使用抗病毒药物,但需要综合评估胎儿预后。

7.3 单纯疱疹病毒感染 孕期HSV感染以复发感染者多见,其经胎盘垂直传播导致胎儿感染的风险较小,而以阴道分娩时产道感染较多见。因此,对HSV感染孕妇应告知可能对胎儿造成宫内感染、产道感染的风险。建议在孕35~36周对此类孕妇定量检测血清IgM、IgG抗体,同时检测生殖道皮损病灶的HSV-DNA拷贝数,对有前驱症状或活动性感染的孕妇,在孕36周给予口服阿昔洛韦400 mg,3次/d,或伐昔洛韦治疗,抑制病毒复制,降低病毒垂直传播风险,可降低剖宫产率。是否剖宫产需要医师权衡手术风险、新生儿感染风险以及产道情况或病灶部位HSV-DNA检测结果决定。

7.4 微小病毒B19感染 孕妇传染性红斑通常不需要治疗,胎儿贫血严重者需要宫内输血。对有免疫缺陷的B19感染患者,由于其不能产生足够的病毒特异性抗体,应用含有B19-IgG抗体的免疫球蛋白治疗。对超声观察到有水肿征象的胎儿,需通过测量胎儿大脑中动脉收缩期峰值流速,以排除胎儿贫血。若出现胎儿贫血,则需要转诊到胎儿医学中心观察,必要时给予胎儿宫内输血治疗。如果胎儿网织红细胞计数较高,则胎儿骨髓再生障碍已经处于痊愈阶段,胎儿水肿无需治疗可痊愈。若胎儿网织红细胞计数较低,脐带血穿刺宫内输血可显著改善胎儿预后。
基于以上证据,与会专家就TORCH感染筛查、诊断和干预的原则和工作流程达成以下共识:(1)不是所有的TORCH病原体都需要孕前或孕期筛查,孕前RV-IgM、IgG抗体阴性的妇女注射麻风腮三联疫苗,避孕1~3个月后再妊娠;对围孕期妇女不需要进行HSV分型检测,若无临床症状不需要等待其IgM抗体转阴再妊娠;对具有TORCH感染高风险因素的孕妇进行血清学筛查,对超声发现胎儿水肿、胎死宫内的孕妇进行B19血清学筛查。(2)检测TORCH-IgM、IgG抗体时应采用定量技术,-20℃以下冷冻保存检测过的剩余血清样本对可能的后续诊断有不可替代的参考价值。(3)不能依据血清学抗体筛查阳性结果而做出终止妊娠的决定。(4)重视对CMV再次感染的孕期监测。(5)谨慎使用介入性产前诊断技术,在确认孕期TORCH感染的5~7周和出现胎儿影像学异常后,孕18周后采取羊水标本进行病原体DNA或者RNA的检测,可以结合脐血样本的病原体DNA和IgM抗体检测结果进行产前诊断;超声及MRI检查有助于评估TORCH宫内感染的胎儿预后。(6)注意孕妇或胎儿的弓形虫感染治疗方法不同;对RV及CMV宫内感染的病例无明确的药物治疗方案,但需要综合评估胎儿预后;对HSV孕期感染并有产道皮损的孕妇可在孕36周给予抗病毒治疗,减少产道感染机会及降低剖宫产率。(7)胎儿非免疫性水肿或不明原因胎死宫内的孕妇需要检测微小病毒B19抗体状态,对确诊贫血的存活胎儿有B19宫内感染时,建议给予宫内输血治疗。

参考文献:略



内容转载自公众号
中国母胎医学
中国母胎医学
了解更多

本文为转载文章,如有侵权请联系作者删除。

有帮助
期待更新

陈燕 主治医师

临沂市妇女儿童医院 妇科

问医生 去挂号

更多文章

TORCH感染筛查、诊... 的相关咨询
由于相关规范,IOS用户暂不可在小程序订阅