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邵一兵 三甲
邵一兵 主任医师
青岛市市立医院 心内科

樊代明:再论医学与科学(上)

六、微观难以代表宏观
科学关注微观,凡事刨根究底,认为细微之处见真理。医学也强调微观,从人体、系统、器官、组织、细胞、分子直至夸克,因为医学想知道生命的真谛和疾病的本质。自从列文虎克发明显微镜以来,医学逐渐向微观进发,发现了很多平常看不见、摸不着的重要结构及现象。但是,凡事都应该有个度,任何事物都是在一定层次中存在或发挥功能或作用的,过粗过细都非事物的独立存在形式。我们用近100年来肿瘤研究的过程和结果可以说明这个问题。

总体来讲,全世界近100年来对肿瘤的研究是一个从宏观到微观的过程,是一个从整体-器官-组织-细胞-分子的过程,特别是近20-30年,全世界都集中在分子层面的研究中,但最终成果只是用难以计数的钱发表了难以计数的论文,发现了难以计数的分子(包括癌基因和抑癌基因)。可肿瘤的发生率和死亡率却几乎没有下降;有些肿瘤还在陡然升高,比如肺癌、结肠癌。有人统计后说美国的肿瘤五年存活率已超过60%,而中国只有30%左右,还说美国升高是由于基础研究搞得好。其实细致计算,那是由于美国多为前列腺癌、乳腺癌等,好治;而中国多为肝癌、食管癌、胃癌等,难治。全世界肿瘤五年生存率确比过去升高一些,主要与先进仪器设备,比如内镜等引入开展早诊早治有关,但对肿瘤本质的认识和对发生率的干预还十分有限。就拿被学界吹得神乎其神的靶向治疗来说,其实也就平均延长病人二个多月的存活时间,但要花那么多的钱,一般病人很难承受。何况,如果在生活和医疗上精心照护,不需什么靶向治疗,很多病人都可能多活两个月,说不定是四个月呢!究其原因还是没有找到肿瘤本质,研究中存在方向上的误区。肿瘤本应是一个细胞病,非常简单的判别是有某种肿瘤细胞就会有某种肿瘤,有某种肿瘤就一定有某种肿瘤细胞。但对分子就不是了,我们绝对不能说有哪种分子就一定有肿瘤,更不能说有肿瘤就一定有哪种分子。就拿胃癌的研究来说,文献报导与其有关的分子达数百种,各个研究组或每个研究者都有自己信奉的几个分子,而且都认为自己的最好,我们也是。但这些分子中究竟哪个更好,难以说清,因为有些胃癌是有这些分子,但有这些分子不一定都有胃癌,特别重要的是有些胃癌根本就没有这些分子,同样是胃癌。所以,我有几句悲情的诗:“分子复分子,分子何其多,哪个更管用,谁也不好说”。当然,我们也不能一概否定分子研究的成果,毕竟我们还要给自己留点面子,不过总得去分析一下失败的原因。正如前述,一个分子在体内的作用是受全身调控的,同样是一个细胞在体内增生,有的(比如生殖细胞)历经十个月形成一个个体,产生了一个生命;有的(比如癌细胞)历经十个月形成了一个瘤体,破坏了一个生命。其显著的特征是前者的增生可控,一到十月就排出体外,而后者的增生不可控,到了十月还排不了。人体对这种增生的调控是整体的行为而绝非一个分子的作用。两个分子之间的调控是一条线,用科学方法在实验中发现了这条线或者通路是个了不起的事情,有可能是一个世界性的事件,可以在顶尖杂志发表论文,还可以认为是解决了一个了不起的难题。但是,整体调控还在进行,那就是若干根线与线的调控形成一块板;这还没有停止,若干块板间的调控形成一个立体。再看先前两个分子间调控的那一项重大的科学发现,如果放到医学所要求的立体调控去衡量那就已经失去了重大意义,甚至不值一提了。这就是我们每年评出的多少重大科技新闻,后来在医学上没有多大价值的缘故。形象点说,我们在肿瘤上发现的那些成千上万的分子就像一棵树的成千上万条根,每个研究者都工作在自己所属的那个小根上,都认为没有自己这个小根大树活不成,其实你把这个小根砍掉,树会依然存活。当然了,你把肿瘤全部的根砍掉,肿瘤肯定活不成,但人也死了嘛!这有点像我们通过照片认识华山和黄山,大家一下就可以看出来是哪座山,除非你没有去过。但有人要想通过研究组成华山的沙子来认识华山,并比较与黄山的不同,结果发现华山的沙子与黄山没有多大差别,甚至一样,即便有不一样,你研究它干啥,纳税人的钱那么该用吗?

针对肿瘤的研究现状,我又写了几句诗,前两句是抄的,是古人写的,“横看成岭侧成峰,远近高低各不同”,这是古人认山的方法学。现在呢?“不识华山真面目,只缘身在沙子中”,这是现代人认山的方法学及其造成的结果。那么,现代人认识肿瘤又是怎么的呢?医生是“横看成团侧成峰,大小分布都不同”,一下就认出来了;而搞科学的是另一种态度,游弋在微观水平,最后的结果是“不识肿瘤真面目,只缘身在分子中”。

作者:樊代明,中国工程院院士

中国人民的伟大领袖毛泽东,他不仅是伟大的政治家、思想家、军事家,而且是杰出的诗人。他曾用激情的诗句这样点赞科学,“可上九天揽月,可下五洋捉鳖”,当时都觉得是异想天开,可在他辞世后不久的现在,这些想象都实现了,科学似乎无所不能。他也曾用悲情的诗句这样担忧医学,“华佗无奈小虫何,万户萧疏鬼唱歌”。难道不是吗?SARS的惊魂未定,埃博拉又来肆虐,他老人家担忧的事情一个刚去另一个又来了,医学似乎无能为力。

能否用无所不能的科学来帮扶无能为力的医学?能否用科学家的标准来培养和要求医生呢?我们曾经这么做过,我们现在还依然在这么做。但这种做法对于医学的发展和医生的成长是对的还是错的?是利多还是弊多?如果是前者,那又对在哪里错在何处?如果是后者,那又利从何讲,弊从何说呢?

前不久,在《医学争鸣》2015年的第二期我发表了一篇长篇文章,称《医学与科学》,全文共3万3千字,从17个方面阐述了医学与科学的异同。其后,多家媒体作了全文转载或摘登。2015年1月18日应邀在泰州中华医学会全国学术年会上作了专题报告,其后8个月240天内在30余所大学和20余次国内外学术会议作了专题报告,引起强烈反响。绝大多数是支持的,也有少数持否定意见,还有个别学者认为讨论这个命题没什么意思,把病看好,当个好医生就行了。恰恰是这个问题不搞清楚,不仅当不了好医生,看不好病,而且会影响医学的发展。这个辩争暂且留到后面章节去讲。其中最集中的意见认为我写的那篇文章过于文言化,建议最好用常人均可看懂的白话来说、来写,于是就有了这篇文章的出笼。题目叫“再论”,不是更深一层次,只是笔风的改变,当然加了一些新例子,但内容的实质还坚持原样。

医学是什么?过去回答这个问题,有很多说法,但通常是在阐述医学是为了什么。这样讲,答案是很明确的,不用争论,医学是为了维护人类健康。我们可否这样认为,世界上几乎所有的科学或科学的终极目标都是为了人能活得长一点,活得好一点,医学特别是医生就是直接为这个目的而存在,而服务的。有人说自己比如农业是为羊活得长一点,活得好一点,但最终羊还是被人吃了,使人活得更长更好。所以,也许我们不能武断地说科学就只是为医学服务的,但我们可以肯定地说,医学不是为科学服务的。

医学的本质是什么?这个问题回答起来非常困难。我们现在不能清楚地定义医学是什么,但我可以清楚地说医学不是什么。医学充满了科学,但又不是单纯的科学;它充满了哲学,但又不是纯粹的哲学。它同时兼有人类学、社会学、心理学、艺术等。如果说科学是观察世界,具体地观察世界;如果说哲学是认识世界,全面地认识世界,那么医学除了具体地观察人体和全面地认识人类以外,它还在以其他各种形式,想方设法地呵护、维护直至保护人体,特别是这个整体的精气神,那就是生命。因此,医学是为维护生命而存在和发展的。

生命是什么?这个问题比医学本身更难回答。地球人回答不了,地球以外更回答不了,因为地球以外根本就没有生命或者说迄今还没有发现生命。对于生命,科学家强调物质和关注物质,最后的结论是物质不灭。但物质并不能代表生命,我们也不能把物质看成生命。固然,没有物质肯定没有生命,但更重要的是有物质不一定有生命,比如人活的时候有物质也有生命,而死以后物质仍全部存在,但生命没了,那死的又是什么呢?医学研究的是物质的特殊功能,从而回答为何人类生死有期。生命是生存与死亡间的博弈,博弈时间越长,人就活得越长。

医学就是为探索这种博弈的过程和机理,并想方设法来帮助人类包括健康人与病人的这种博弈。西医最大的特点是用最大的精力去研究这种博弈的物质组成及其变化,当然也涉及到少部分功能,这更像科学的方法,所以人家说西医科学。但中医最大的特点是用最大的精力去研究这种博弈的功能表现及其变化,当然也涉及到部分物质,因为涉及后者太少,所以不太像科学,于是人家说中医不科学,其实中医更趋于医学。西医和中医都是在研究生命和健康,只是从不同角度,中医西医都是医学,医学并不等同于科学,所以不只是中医不等同于科学,西医也不等同于科学,那它们等于什么呢?应该是西医和中医都等于医学。看一个事物,从不同的角度去看,方法都是科学的,或者说是正确的,但结果却不一样,甚至是相反的。如果我们只注重正面,也就是自己正对的那一面,那只是部分结果,甚至是无关紧要的结果,因为正面的对面是反面,还有侧面,光看正面就是片面,正面看得越多,最后必将走向极端。观察正面越多,报道结果越多,论文发表越多,离事实及其本质就越远。就像桌上摆有一个杯子,坐在左边的人说有襻,坐在右边的人说没有襻,于是发生激烈争论甚至争吵,其实都是错的。而且只重视了事物的一些表面现象,花了精力和时间,反而忽略忽视了事物的本质。因为杯子是用来装水的,应该争论它能否装水,能装多少水,如果杯子是漏的,不能装水,那争论有襻无襻还有什么意思呢?

既然医学是为了生命,而且只能是为生命服务的,而科学则不一定,至少是不一定直接为生命服务,那它其间一定有差别。从发展历史看,医学比科学发现早,科学这个名词只是1千多年前一部分地球人提出来的一个事物或一个学科,或者说是一种方法学。而医学发展要早,而且早得多。是医学的发展、积淀或需求催生了科学。就像父亲一生竭尽全力并把自己的全部积蓄献给了儿子,儿子长大后不能说我就是父亲,甚至是父亲的父亲。科学既然是天底下千万个事物中的一个事物,是千万种方法学中的一种方法学,尽管是了不起的事物,尽管是不得了的方法学,但我们绝不能用一种事物或一种方法学来完全代替千百种事物或千百种方法学,也不能用一种事物或一种方法学的标准来完全地衡量、要求甚至判决千百种事物或千百种方法学。

科学研究的对象是物,目标是格物致知。它追寻事物的共同性,其结果是100%或0%,是Yes或No,黑白分明,要不就错了;它获得的结论具有普遍性,最高境界是放之四海而皆准。医学研究的对象是人,虽然有人物的说法,但人物除了物以外,更多的是人的特性和人的本性,目标是知人扶生。它追寻人体的不同性或者可能性,或者说最大可能性。任何时候都不可能是100%和0%,它是在0%与100%之间找可能性,>50%是有意思,<50%是没意思,正好落在50%上,那是啥意思?即不知是啥意思。所以在医学的研究中或临床的观察中,常常是Yes中有No,No中间有Yes,黑中有白,白中有黑,黑白相间,是灰色地带,要不就错了。医学所获得的是不同人体不同疾病不同时期的独特性,通常是因人而异,因地而异,因时而异。因此,医学与科学虽有很多相同或很大相同,但的确也有很多不同和很大不同,具体表现在如下17个方面。

一、个体难以代表群体
个体是组成群体的基础,群体是由若干个体所组成。科学研究的个体或称元素是完全相同的或者说相等的,无论是一个分子或结晶,其结果肯定是1+1=2,个体与群体间只是数量不一,但本质上是可以划等号的。而医学则不然,如果一个120斤重的人加上另一个120斤重的人是240斤,1+1=2,即一个群体或科学的群体;那一个120斤重的人加上另一个130斤重的人就等于250斤,这个1+1=2的群体跟前一个科学的群体是不一样的。同样你用240斤和250斤分别除以2,得到的个体也不一样。这还只在体重这个单因素的不同,还有高低呢?男女呢?老少呢?有些人搞医学研究为了讲究科学的标准,硬把循证数学引入医学形成了循证医学EBM的概念,并引进医学的临床试验中,结果出了大问题。EBM对于科学或数学那是没有问题的,但引入医学为什么会出大问题呢?首先在选择试验个体上,本来都是一种病,比如溃疡病,都应该纳入试验,但这些病人不可能都一样,比如有其他病,吃了其他药。EBM为了让试验个体一样,就要把他们排除去,比如100个病人,它首先来个纳入标准去掉了一批人,然后在其中再有个排除标准又去掉了一批人,最后只剩下少数符合标准,它认为是一样的个体、“纯洁”的个体,但做完试验后可是给100%的溃疡病人去用。还是这个EBM方法,比如某个药品用于治疗某种疾病的试验,在100个病人中发现70%有效,那可是个好药。但人家对照组,即不用这个药的病例也有30%有效,即自愈。70%减去30%只剩40%有效了,更何况还有30%的病人是用了药也没效。临床试验中很多试验药都是1/3用了有效,1/3不用有效,1/3用了无效。所以有人戏说对1/3不用有效者是糊里糊涂活,对那1/3用了无效者是明明白白死。医生为何不针对性用药,免得劳命伤财呢?因为我们不知道哪些才是这个药物的真正适应者,所以EBM做出来的1/3的结果诱导我们100%的用药。科学方法用于医学研究中出现局限性,常常被骗子利用。他们宣称不用药可以治病,对那些不用药可以自愈的病人,即30%的对照组,他没用药,医生是用了药花了钱的,谁对?他对。对那些用了药没效的病人,他没用药,医生也是用了药花了钱的,谁强?他强。大家细算过没有,他们客观上抓住了60%的百分比啊!你们不信,举个例子吧!一次我看门诊,来了一个晚期肝癌,我做体检时发现他带了一个××元气带。我好奇怪,现在元气带怎么越做越窄了,病人很不好意思,带反了,把宽的一面转到后背去了。不久,在一次会上,我质问××元气带的发明者,批他骗人。他说没有,我说你们元气带能把晚期肝癌治好吗?他说你能治好吗?我说治不好,他说我跟你一样。

所以,从事医学研究一定要处理好个体与群体的关系。从事医学实践,医生一定要考虑到病人群体的异体性、个体的异质性、疾病的异现性,要充分考虑同病不同症,同病不同害,同病不同果,同药不同效。比如用同一种药治疗同一种疾病,通过科学试验得出的药品说明书,其剂量是每次1-2片,每天2-3次,疗程3-6月,最低剂量是180片/人,但最高剂量却是1080片/人,差别如此之大,而且都是通过科学方法试验是科学的,正确的。但是如果将1080片/人的剂量用到180片/人的身上,或者反之亦然,其结果将是如何,可想而知。必然是吃多的死了,吃少的也死了。

二、体外难以反映体内
医学的服务对象是人,按理说,用于医学研究的一切实验材料应该取自于人体,一切研究结果应该来自于人体,这样才是最可靠的。但因伦理和人道,我们是不能这么做的。中医学历经数千年,中医的经验很多是从人体上获得的,因而十分可贵也是十分宝贵的。科学的出现为医学研究提供了重要的方法学,但是科学实验不可能直接在人体内进行,所以通常采用体外,或者在动物体内进行,得到初步结果后再想法逐步进入人体。但是,在人体外包括在动物体内获得的科学结果,只能作为医学的参考,不能直接地解释为人体内的现象,更不能武断地下结论,这样做闹成的笑话,铸成大错,甚至付出生命代价不胜枚举。

我统计过去年全世界发表的肿瘤研究论文,其中78%是用肿瘤细胞系完成的。肿瘤细胞不一定能,通常不能代表在体肿瘤的特性。比如从张三的肿瘤中取出的细胞在体外培养成系,可以长期传代培养,但是张三的肿瘤细胞系并不能代表张三的肿瘤,更不能代表张三这个肿瘤病人。何况这些肿瘤细胞系远离人体已经很长时间,甚至快达100年时间,其生物学特性已经远离其在人体中的特性。如果你把张三的肿瘤细胞系看成了张三,那你就是把张三这个人看成了单细胞生物。国外有一个学者在同一期顶尖杂志上发表了两篇论文,可谓了不得。我们医院的追星族请他来做报告,报告完后我说老兄你这个结果没有用。他很生气,心想我在顶尖杂志上发的论文你怎么能说没用呢?大家想,他的阳性结果虽然是在全世界第一个发现,可只是在40%左右的癌细胞系上有表现,而人体肿瘤只有20%左右能在体外培养成为活的细胞系,那你20%中的40%左右那不就是8%吗?这8%在人的肿瘤病人究竟有多少用呢?最后放到人体研究果不其然嘛!

在体外不行,那就在体内去研究,肿瘤研究不可能直接在人体,那就在动物体内进行,这样的论文约占9%。但动物一般生命期短,比如老鼠一般只能活三年,还没到长出肿瘤就死了就老了,所以叫老鼠嘛!动物自己不长,科学工作者就给打致癌剂,你用大量的致癌剂使老鼠十天半月长出来的那个癌跟人自然生长的是一样的吗?那怎么办?科学工作者就把人的肿瘤接种到老鼠身上,有毛的老鼠它不长,那不是它们家的东西,统统给你排掉了。有毛的老鼠不长人的肿瘤,科学工作者就把人的肿瘤细胞接种到不长毛的裸鼠身上,裸鼠是人类用科学方法把自然鼠改造来的,失去了部分免疫力,连毛都不长,那只好长肿瘤,这样的论文大致占5%。但是你很难实现原位接种,比如人的胃癌细胞应该接种到老鼠的胃上,但很难成功。不成功,科学工作者就把胃癌细胞接种到老鼠屁股上,人的胃癌成了老鼠的什么癌了。这不仅局部的组织学完全不一样,你把内胚层的胃癌接种到中胚层了嘛!况且,接种到胃先要通过肝脏才能到心脏,种到臀部这个模型可以越过肝脏到全身去啊!逻辑上都有问题。所以上述这些肿瘤的实验都是假的,这里说的假不是故意造假,脱离事实远离人体真实状况就是假象。其实在科学研究所采用的模式动物或动物模型,除了伤是可以模仿外,没有一种疾病的模型在人体是真实的,我们不能说这样做的结果完全没用,但最多只有参考价值,不能过度评价其价值,这方面的教训是很多的,有的是很深刻的。

当然,也有8%的论文采用的是人体肿瘤标本,但人有人不同,花有几样红,父母不一样,吃喝不一样……好多不一样。南方人喜欢吃米饭,北方人喜欢吃面条。你把他们看成一个群体,从中得到的数据用除法得个百分比,取个平均数,实在不行再取个中位数,再不行加个标准差,划个范围,这样能说明肿瘤的实况吗?你得到的结果究竟适宜吃米饭的南方人还是喜欢吃面条的北方人呢?包括现在大家在广泛提倡的生物样本库,那是取自人体的,而且做了很好的保管,但其中也有一些问题。最近我参加了他们一次会议,突然明白一个道理。比如在组织库积存的肿瘤标本中发现一种分子,阳性率达到80%,于是文章就写在肿瘤的阳性率达80%,其实不对呀,那只是切除标本中的80%呀!因为100个晚期肿瘤,比如胃癌,最多能切掉50或60个,人家还有50%切不下来呀,切不下来的那些病人才是重病人,才是难治的呀!所以,以后的表述应该是某分子在切除肿瘤标本的阳性率才对。

研究肿瘤最好是在一个比较固定的群体进行,比如自然环境、饮食习惯、遗传背景等相同或相近,这样就排除了很多不相关因素。我们研究团队有幸在陕西发现一个癌症村,这个村庄在最近20年从160余个人死了只剩现在的70多人,奇怪的是多死于肿瘤,而且多死于男人。某科学单位去抓了一把土,拿回去化验发现汞多了,媒体做了报导,但医学界不认同,我更不认同。那么多因素,就是一个汞吗?你想想看,这块土地自从盘古开天地就有了,这个村也祖祖辈辈住到了现在,人家过去不得癌,现在得,不是现在才“汞”,过去也在“汞”;同住一个村,同吃一锅饭,男人得癌,不仅男人“汞”,人家女人也在“汞”嘛;还有村长家不得癌,我也不知道是当了村长不得癌,还是不得癌当了村长,人家不仅村民“汞”,村长也在“汞”嘛……你说那么多因素存在,你能单说哪个因素是罪魁祸首吗?这个村前后已去了100多个团队,想从不同角度研究出病因,但至今未成功。当地政府要把他们迁下山住,他们不愿意,他们要在那里守住祖坟。我说你不要守了,再守你们都成祖坟了呢?他们说不要紧,他们在山上吃得差得癌,你们在山下吃得好,得冠心病,最后都要走到一条路上,这叫殊途同归。怎么办?我们研究团队连续三年把他们全部接下来,为他们作体检,一旦发现肿瘤就进行手术或其他治疗,并保留下来全部受检者的标本,待科学技术发展到一定水平再进行研究,不然不过多长时间这个群体就完全消失了。当然,我们也进行了初步的病理组织学观察,很奇怪的是,有些现象跟我们在动物身上按科学方法进行实验见到的结果很不一样,甚至完全不一样。比如胃癌,全世界都说是从慢性浅表胃炎-慢性萎缩性胃炎-肠上皮化生-不典型增生-胃癌,这是一个经典的故事。我的老师这样教我,我又这样教我的学生。可在这个群体的胃组织的病理组织学观察,根本不是这样,可以说是颠覆性的结果。因此,“在老鼠身上见到的阳光未必都给人带来温暖”,说这话的人没有什么名气,但说出来的这句话很有道理,说这话的人是谁,他叫樊代明。

体外的实验结果与体内的实际情况差别有多大,我们可以看看用科学的方法进行新药创制的结果。大家知道,在体外发现的10000个有效化合物,真正能有效进入动物体内的仅250个左右,能进入人体内试验的仅50个,最后能成为药品的只剩一个,这是万里挑一啊!这个过程要耗16亿美元,要花16年时间。所以,理论上讲,一个从事药学研究的人,30岁博士毕业后开始研究生涯,到60岁一生只能完成2个化合物的研究,而人家是万里挑一啊,你能成功吗?你成功的机遇有多大呢?在新药创制历程中,始终围绕着靶-效二字在进行,就是观察一种化合物对靶产生的效果。用这种方法研究新药的策略有很大问题,特别是对中国工作者有更大问题。大家知道,目前全世界所用的药靶只有500多个,而且全是外国人发现的,中国人一个都没发现,人家该研究的早就研究过了,人家好研究的早就研究过了。试想靶是人家的,人家拿着靶,主动权在人家手上,中国人拿枪,人家握靶在那里左右上下不断摇摆,你瞄得准,打得着吧!更为重要的是,这500多个靶其实好靶不多,而且现在再去找更好的靶找不到了,不是中国人找不到,外国人也很难找到理想的靶了。什么是靶?就是细胞中与某种疾病发病特别相关的分子,一个细胞里头有那么多分子,不是一个分子定乾坤,也不是一个分子包打天下,它们在相互调控,它们是一个网络,相互制肘,也相互帮忙,抑制住这个那个起来,促进了这个那个下去,让你搞不定。就像一个1岁小孩,他不高兴,乱打乱蹬,你按住左手,他右手动,你按住右手,他双脚蹬,你按住双脚,他张嘴嚎。打个比方,就像全中国地图上有那么多火车站,星罗棋布,过去火车线少,相互串联不起来。新疆的坏分子要想去北京炸天安门,过去兰州、西安是必经之路,派点公安把这两个地方一堵,国泰民安,不会出问题。但现在火车线多了,并联起来成了一个网,他可以先去昆明练一练,或者先去广州练一练,然后去北京,甚至根本不通过陆路,直接从乌鲁木齐坐飞机就去了。

另外,在这个以靶观效的过程中,还有两个重要的取舍标准。第一个是副作用,就是某个药品虽然有效但如有副作用就得放弃。其实副作用是药品附带的一个作用,一个药品进入人体不光是一个作用,它会有很多作用,在不同时期,对不同个体,乃至对不同器官具有不同的作用。是正作用还是副作用?只是科学研究者的判断或取舍不同而已。有时副作用还可以用成正作用,比如伟哥就是这样发明的。一个城市也一样,你不能只说市长好,说副市长不好,有时副市长可以变成市长呢?当然是市长提升了、退休了,或是犯错误被免了嘛!第二个是毒副作用,就是某个药品虽然有效但如有毒副作用,那就要坚决放弃。其实毒副作用也是药品的一个作用,是药三分毒嘛!没有毒的药品是没有的。不过人家还有一句话,叫有病病受之,无病人受之啊!有病是用毒副作用治病的,以毒攻毒嘛!举个例子,三氧化二砷是砒霜,谁都知道是毒药,你让白血病的孩子喝砒霜那不是雪上加霜吗,人家哈尔滨医科大学的张教授是以毒攻毒,有病病受之。

讲到这里,为何现在全世界的新药创制可以说都不很景气,研究中难以得到一种好结果,多少多少的研发人员一辈子辛苦拿不到一个好药,于是唉声叹气。还自己戏言,什么是药品研究,就是将很多化合物给老鼠注射后,产出一大堆SCI论文。个别人幸运,终于拿到一个新药,而且在世界市场年销量收入达500亿美元,可因突发副作用而一晚全部停药退市。有的新药出来,比如肿瘤的靶向治疗,用那么多钱平均生存时间才多两个多月,你只要给肿瘤病人照顾好一点,保证多活四个月。分析其根本原因,就是现在我们是在用单纯科学的方法研究药品,怎么改变这种现状,能不能换一种思路,用医学的方法来研究药品呢?

1、从没有药效中找疗效

这句话咋一看来有些费解,理解不了。理解不了涉及到“智商”问题。一方面,有药效不一定有疗效,这在前面用科学方法研究的药品中屡屡见到;另一方面,有疗效不一定是药效所为,这在医学研究中屡见不鲜。我们习惯了找靶点,这不一定对,很多情况下,得病根本没有靶点,或者说是有好多靶点,靶点多了等于没有靶点,只能说明是一个大方向或一种状态。治病是改变一种状态,发烧了,让他不发烧就行。比如感冒,中医叫伤寒,或者伤风,被寒伤了,被风伤了;西医叫Catch Cold,见冷了或被冷抓住了,中西医认识一样。治感冒靠改变一种状态,不是找靶点。我妈小时为我治感冒,两种办法,一是多喝水,她不知水针对哪个靶点;二是发汗,让我多盖几床被子发汗,她也不知被子针对哪个靶点。两个方法都很有效。我现在想做个发明,把我妈的两种办法结合起来,就是把感冒病人一边放进桑拿房去蒸,一边让他猛喝水。再举一个例子,脑卒中的内科治疗没有多少好办法,神经内科大专家告诉我全世界治疗脑卒中都是在用安慰剂,治好了是碰到的。最近发现一种中药提取物——人参皂甙效果很好,但在局部找不到靶点。它是用药后动员人体的积极因素去止血。人体不论哪个地方出血了,都是全身动员,这些因素涉及到成百上千的分子、因子,哪一个都重要。就像长江决堤后,从国家领导人到全国普通平民都在总动员,有钱出钱,有力出力,有车出车。你若光是出车,针对“靶点”能堵决口吗?人体内的总动员,那么多因素,你怎么找哪个更重要呢?用医学的思维把它搞定不就行了嘛!

2、从没有药理中找道理

这句话更是费解,理解不了存在“情商”问题。有药理不一定有道理,有道理不一定是药理,天下道理一大堆,不能只是药理才是理。举一个例子,基因治疗是一项先进的科学技术,也许可用来改造世界,甚至创造世界。但是用它来治疗人类疾病已经遇到难以解决的困难,甚至是做不到的。什么是基因,老百姓叫做根啊。我爸像我爷爷,我像我爸,那就是根,这是千百万年形成的,一代一代传下来,还将一代一代传下去,因为根是很牢固的。我爸像不像我爷爷,那是他们那代的问题,毕竟传下来了。但如果我不像我爸,缺胳膊短腿,那是传不下去的。基因这个根一是不能改,二是改不了。不仅人类改不了,连植物都改不了,大家都吃过红富士苹果吧,好吃啊,那是苹果树通过嫁接的。但是红富士结果只有三年,到第四年就回去了,结不出红富士了,因为那不是它们家的根。又比如袁隆平院士的杂交水稻,解决了多少中国人的吃饭问题,也得了世界大奖。但这种水稻的种植并非一劳永逸,所以袁院士已过80高龄,还要年年去海南育种或选种,不然水稻就要变回去,最后仍是低产。因为那不是水稻祖宗遗传下来的东西。遗传下来的根不能变,也变不了,再说,你真把根变了,那把人变成了羊,即便把病治好了,还有什么意思呢?有好多人问我,为什么袁院士没有进科学院,那时我好小,不知道原因。也许科学与农学的标准要求不一样吧。科学院考虑的是水稻的科学问题,工程院考虑的是水稻的农学问题(或工程问题),那我们制药呢?不仅要考虑药品的科学问题,可能更要考虑药品的医学问题呢!

3、从老药中找新药(老药新用)

目前,全世界都在动员各种力量大力研发新药,这个想法是很好的,但常常事与愿违。近几十年的经验告诉我们,似乎花的功夫之大,花的经费之多,但所得结果还不如过去的成绩之大。一方面我们正在竭尽全力寻找新药,另一方面我们已有大量的老药,无论是中药和西药都各有数千种,我不知道最终能否找到从根本上超过它们的药,但若干若干经验告诉我们一个不可忽视、不容置疑的事实,那就是这些老药值不值得、可不可以用以治疗新的疾病,或者开发新的适应症。这样的例子很多很多,西药有个APC,中药有个Berbrin,它们就是两个绝好的例证。这些老药是千百万年祖辈自然发现而且经过大量人群长期验证的结果,不仅可信而且可靠,比如阿司匹林,最早是2000年前人类在一种柳树皮或根发现其有解热镇痛作用,到100年前发现其能治疗冠心病获得了诺贝尔奖,近10几年又发现其能防治结肠癌,我想还可能得诺贝尔奖,我个人认为得不了诺奖,那是评委会有问题。可这才只发现了阿司匹林对人体心脏、大肠两个器官的作用,那它对肝脏、肺脏、胰腺、肾脏及其他器官有什么作用呢?肯定有的。用它还能治疗什么疾病呢?我们还不知道。我们应该去发掘,说不定有重大收获呢?中药的突出例子也有好多,比如黄连素,这是过去用来治疗腹泻的一个中药,现在发现可以用之治疗糖尿病,从西医的道理上是说不通的,它和胰岛素没看出来有什么联系,但确实有效。这不仅让中国人吃惊,让外国人也不能理解。什么是糖尿病,就是体内血糖高了,而且引起多器官损害嘛。其实,自然界并不存在天然的糖,是人类提炼出来的。在此之前,都是吃含糖物质,比如吃淀粉后经过肠道细菌慢慢转化。早餐吃了稀粥后要6个小时才能在肠道转化成血糖。有的人为什么喝水都胖,他们家细菌好啊,吃一点转化一点,而有的人吃一大肚子,还是瘦子,那是细菌不好嘛。细菌太好就容易得糖尿病,你一吃黄连素把细菌或其功能抑制住一些,血糖不就低下来了吗?这是近期中国人一项重大的发现,其实以后治疗尿酸症或高脂血症也可以采用这种办法的。当然所选的抑菌中药种类或配方可能有不同。我认为很多中药能够治疗人类疾病可能都是因为改变了肠道菌群。如果用中药或其他治疗还改变不了肠道菌群,我们可以采用肠微生态(肠菌)移植办法。前几年国外报导重大新闻,说用肠菌移植可以治疗难治性疾病,比如难辨梭状芽孢杆菌肠炎,全世界的死亡率几乎都达100%,应用这种办法治愈率可达93%,成了前几年美国的重大新闻,而且认为是他们的创造发明。我有一个学生,现在南京医科大学附二院消化科任副主任,从我们院毕业后去美国学了很长时间基础研究,引不起他的兴趣,回来后改做肠菌移植。他有两个贡献,一个是写了一篇论文在Am J Gastroenterology上发表,指明肠菌移植的原始设想不是外国人,而是1000多年前中国的老中医葛洪,他在专著《肘后方》上就有记录,吃胎粪上清可治难治性腹泻,结果再往上朔,还有中医更早提出的,现在全世界都承认了这个事实。还是那个张发明,他从美国回来后与天津大学精密仪器系合作,研制出来一台设备,这边把正常人的粪便放进去,通过一系列自动化操作,那边出来就成了可用于疾病治疗的制剂(胶囊)。他用后者治疗难治性克隆恩病,疗效达到40%,这是一个了不起的临床结果,那为什么达不到70-80%呢,因为他们还没有找到理想的供体,而且对治疗规律还未摸清,这毕竟是一种新疗法。

这个办法还可以用来作美容,有些人总是很漂亮,是脸长得周正吗?也可能是,但不全是,还有精气神在哪里呢?夫妇两个本来不是一家人,但走进一家门,成了一家人,越长越像一个人,夫妻像嘛!其实,基因没变,是肠道细菌变了,吃一样的饭,菌群也一样了嘛。这还可用于提高学习成绩呢?有的妈妈生三个女儿都考上了研究生,不是风水好,是什么好,是肠道菌群好啊。如果给智商差一些的孩子移植智商高的菌群能否成功呢?我看这更是可以的,说不定可以从一个不爱学习的孩子变成勤奋学习的孩子,可以从一个反应很慢的逐渐变成一个反应快一些的孩子。这个方面的研究大有可为。

综上所述,用医学的方法来研究药品可能比单纯用科学的方法要更加有效,因为它考虑到以人为本,考虑人体的整体条件和复杂因素,在这里我只讲了三个方面,其实我可以举出十个办法,也许将来还会更多。

三、内外环境迥异
如果把整个人体看成是内环境,那它就有个适应外环境的问题。外环境包括人体所处周围的环境,也包括大到整个地球。人体必须适应外环境的变化,天冷了加几件衣服,天热了脱掉几件衣服,反其道而行之,就会有害健康,就会生病,甚至威胁到生命,适应不了就死亡了,你看恐龙就是这样。科学对外环境研究比较透彻,但医学需要研究人体内环境与外环境的适应条件和怎样提高这种适应能力。问题是现在外环境变化太快,太剧烈,有时让人类适应不了或来不及适应,比如汶川地震刚过去,海啸来了,SARS刚过去,禽流感来了。过去需要几千年、几百年,至少几十年才见的一次天灾,现在几年都见到了,甚至一年见到几回。你看北京的雾霾,一年280多天超标,那还是中国的标准,以100为算,如果按美国的标准30为算,那几乎天天超标啊。地球或外环境的急剧频繁变化,已让人类适应不了或难以适应了。你看,现在1/5的育龄妇女该生生不出来,到医院去查,输卵管通的,激素正常,丈夫还经常在家,她就是生不出来嘛。有人说是人工养殖的鳝鱼吃多了,可有些夫妇就从来不吃鳝鱼啊。还有1/5的人不该死的死了,就是目前肿瘤的死因全球已达23%,其中美国肿瘤死因高达1/4,中国也近1/4.2,北京市最近8年肿瘤已成最高死因,特别是青壮年肿瘤的发生率在急骤增高,过早因肿瘤而死亡。有人估计五到十年内,人类肿瘤的发生率有可能呈井喷状态。1/5该生生不出来,1/5不该死的死了,这个比例如果还要扩大,那对人类将是什么威胁,那时可能就不堵车了。

因此,我们不仅要用科学的方法研究自然界的变化,我们还必须从医学的角度研究人类的进化。就目前的水平,科学多是通过单细胞生物来研究其对外环境的适应,但所得结果对医学仅为参考。因为单个细胞生物简单,只有细胞膜(壁)、细胞浆、细胞核三种重要成分,能适应就活了,活不了就死了。它们个子那么小,活的看不见,死了也不知道。而人体是多细胞生物,尽管开始都是一个细胞(受精卵),但在母亲的子宫里发展成了一个由数十亿细胞组成的个体了。鸡开始也是一个卵细胞(蛋),但在鸡窝里孵出来也成了一个由难以数计的细胞组成的个体。这些个体的每一个细胞与原始那个细胞已有很大不同,他们已经分化成具有不同功能的细胞。有的细胞某些功能增强,这叫进化;有些功能减弱,这叫退化。正是这种进化和退化,共同形成了整个个体对外环境的适应,而且这个适应过程受到全身神经体液、免疫等的整体调节。此时机体是作为一个整体并非单个细胞在适应环境的变化。年青个体更具适应能力,年长个体更具适应经验。这种适应能力和适应经验,是单个细胞生物完全没有的,是可以一代一代传下去的。因此,即便是从受精卵这样的单个细胞或从整体获得的单个细胞(如肿瘤细胞)观察到的对外环境的适应都难以反映或根本不能代表整体的实际状况。单细胞生物不能适应必然是整体消亡,而整体中的单个细胞甚至无数的单个细胞不能适应,甚至死亡了,但是只要整体存在,它就可以动员其他细胞来适应、代偿,最后生命可以存在。

我在这里必须强调的能帮助人体适应外环境的中间体,它是我们的朋友,它可以被看成自然界的一部分,也可以被视为人体的一部分,它们和人体共同进化co-evolution、共同适应co-adaption、相互间谁也离不开谁co-dependent。它们就是存在与人体胃肠道、泌尿生殖道、口腔、呼吸道、乃至皮肤上的微生物。没有它们人类活不了。有时人体生病了,是因为它们生病了,有时人体康复了,是它们康复了。尽管我们不能说它们健康人体就一定健康,但它们病了人体必然生病。

四、结构并非功能
科学研究多从物质结构开始,强调一把钥匙开一把锁。锁打不开,只有两种可能,要不钥匙错了,要不锁错了。而医学研究多从物质的功能开始,特别是中医。无论是在科学领域还是医学领域,物质有结构但不一定有功能,不管这种结构是肉眼结构、显微镜结构或分子结构。科学喜欢刨根究底,一定要把结构搞清楚。但在医学,如果发现了功能,实在搞不清楚结构也不打紧,把病治好就行,能治病就行。天下结构那么多,宏观的、微观的,圆的、方的。结构越微观,相似性、相同性就越多,你研究得完吗?有的研究者有别人没有的显微镜,有的研究者有别人没有的研究方法,有的研究者有别人没有那么多的科研经费,于是看到了别人没有看到的结构,但这些结构究竟对整体,对生命有何影响或有何用途没人能知,这种研究活动是不能全面或大范围提倡的。听说过去有一个人叫费希尔,他是一个私生子,绝顶聪明,但不知父亲,名字中没有父姓,于是很短。他从事生物化学结构研究,研究出来一个结构就加到自己名字后面,最后名字成了61个音节,一页纸写不下他的名字,堪称硕果累累。有一次大雪封山,他回不了家,找一小店敲门投宿。人家问之,答曰借宿,问其姓名,才答一半,房主说你走吧,我们没那么多房间。这是戏剧性笑话,结构研究多了,不一定有用处。他曾得出结论,生命是人体所有生物化学反应的总和。这句话不仅那时不对,现在看来更不对,你想,你把四肢全砍下来,生物化学反应之和减少了多少,可生命依然存在啊,反之亦然呢!

在人体内,也有大量的结构,有的是固定的,有的是游离的,正像体外一把钥匙开一把锁,结构镶嵌互为影像。比如酶与底物、受体与配体、抗原和抗体、密码子和反密码子……但体内的结构与体外既相同又很不相同。科学家设法在体外合成体内的结构,但最终难以达到体内结果,因为人体内的结构非常精细精密,难以模仿;第二,在体外合成常出现手性物质,或左旋右旋,互为副产品,常兼副作用,这在体内是绝对不存在的,否则生命活动就杂乱无章,最终导致生命停止。结构是否发挥作用在很大程度上取决于构型及其变化。在人体,一是常有同分异构,一种结构好比主构,可以发生非常细微的变化形成若干亚型或称亚构,如α、β、γ等,亚构中有些增强主构的作用,有些抑制主构的作用,相辅相成,共同维持稳态,维持生命的存在。形象一点,主构好比父亲,通常还有很多长得跟父亲差不多的叔叔或姑姑,那要这些叔叔姑姑干啥呢?当父亲太弱势,叔叔会帮忙,父亲太强势,姑姑会去劝架,这样全家和谐相处。二是常有同构异功,比如糖皮质激素,既有抗炎、抗休克,还有调节免疫等20余种作用,很像一把钥匙开几把锁或几十把锁。三是常有同功异构,比如升高血糖,胰高糖素、肾上腺素、糖皮质激素、生长激素都有些功能,很像一把锁几把钥匙都能打开。在生物体中,结构的构型还会出现动态变化,大到器官小到分子,但科学家和医学家对其变化的认识则是不同的。比如心脏的收缩或舒张、胃的收缩或扩张,做功的是在收缩还是在舒张时呢?医生认为是收缩在做功,比如心脏收缩射血。而科学家认为是舒张在做功,因为橡皮筋拉长需要做功,回缩则不需做功。其实在人体内,收缩舒张都在做功,这与细胞和分子的刚性运动和柔性运动是相一致的。除此之外,人体还具有自组织能力,哪里缺了一块,机体会想方设法将其补填起来,在体外不是这样的。科学研究的物质常常是处于闭合状态的非生命体,而医学研究的是处于开放状态的生命体。生命存在的本质是生存与死亡的博弈,博弈时间越长,生命就越长,反之亦然,医生的全部努力都是在想方设法延长病人的博弈时间和博弈质量。谁离死亡最近,是刚出生的婴儿,为何他又活得更长,因为他吐故纳新、新陈代谢的能力更强。生命是一个越来越差的过程,可人们总是抱有越来越好的期望。

五、局部之合不是整体
科学研究通常认为局部之和等于整体。医学注重局部的研究,但更强调整体的特殊功能,意即生命,因为各局部功能的相加并不等于整体就有生命的出现和存在。科学认识的局部,不管怎么剖分,最后相加都等于整体,但这个整体未必都赋有生命。相反,随着整体的无限剖分,尽管每一分部或局部都还存在,但生命必将完结和消失。临床上也是这样,过多关注局部忽视整体,必将影响生命,必将得不偿失,必将事与愿违。最近,全国眼科学会主委,同仁医院眼科专家王宁利教授写了一本书,叫整合眼科学,Holistic Integrative Ophthalmology,这本书的内容主要不是眼科的,很多章节也不是眼科医生写的,是眼科以外,如内分泌、呼吸、消化等学科写的,为什么?因为眼科疾病其实只有15%左右由眼科局部的异常引起,其余85%是由眼以外全身异常所致,眼部异常只是全身疾病在局部的表现。因此,眼科医生如果只注重眼部异常治疗,那就是只用自己15%的能力在治100%的疾病,其中85%是错的,或者是只治了标,而未治本,越治越坏,耽误了人家治愈的机会。其实这种情况在人体疾病中非常常见,比如心律失常也只有15%由心脏异常引起,其余85%由全身疾病引起,心脏科医生只知治疗心脏,最后的结果是不好的,就像一个池塘的水全是污水,你在中间安一个净水器,恐怕净水器转坏了,塘里的水还是干净不了。

在人体,系统与系统、器官与器官、细胞与细胞是相互联系的,共同构成整体的存在和生命的延续,这不仅表现在解剖学的结构上,而且表现在生理学的功能上。比如消化系统,过去我们只有肝胆病学,因为两个器官在解剖上靠得近,远亲不如近邻,“哥俩好”。但我们没有肝肠病学、肝肾病学、肝心病学、肝肺病学、肝胃病学、肝胰病学……我们早就知道肝脑涂地、醒肝明目、肝胃不和、肝胆相照、肝肠寸断,夫妇两个离婚时肝肠寸断,文学上早就有描述,那么痛苦,谁去研究过。最近发现,肝硬化晚期主要死于肝肺综合征,国际上相关论文已达2万多篇,光综述就有4000多篇,没有多少人去关注。现在好了,整合肝肠病学出来了,整合肝肺病学、整合肝肾病学也很快会出来,必将引起整合肝病学的一次划时代的发展。所以,我们在关注局部变化时,一定要想到整体的需要及与整体的联系,关注局部要为整体,而关注整体才是为了生命。希波克拉底早就说过“对于一个医生,了解一个患者要比了解一个患者患什么病重要”。

七、静态与动态有别
科学通常是观察静态的事物或习惯于静态地观察事物,所得结果不仅一层不变,且放之四海而皆准。观察静态事物,要么有要么没有,只有100%和0%的结果才是正确的。医学则是动态地观察人体或观察处于动态(或活)的人体。所得结果常因人而异、因地而异、因时而异,100%的结果或0%的结果通常是错的,它追求的是100%与0%间的可能性或者可信性,什么事情都可能出现,不能放过任何的蛛丝马迹。比如中医的金木水火土五大因素,相生相克,相克为主,病人死亡,相生为主,病人康复。比如疾病谱的转化,上世纪五六十年代,临床上死亡主要以传染病为主,到了七八十年代,则以心脑血管病为主,到上世纪末本世纪初则以肿瘤占了上风。又比如一个疾病的发生也遵循动态变化规律,包括潜伏期、发病期、恢复期,有的度过三个期就恢复了,但有的停止在某个时期,病人就可能死亡了。对于医学上这种动态变化,不同的人对其的认识不同,比如在临床上病人家属经常问医生,他们病人的病是否能治好,能治就治,哪怕倾家荡产,如果不能治,那就不治了,免得劳命伤财,人财两空。医生的回答通常是如果不发生什么情况病人可以治,如果发生什么情况病人可能死。多数病人家属不得其解,认为医生是在忽悠他们,甚至是不负责任、在逃避责任。有的还引起医疗纠纷。细究起来,两者都没有错,病人家属是在用科学的思维询问科学问题,期望回答yes或no;而医生是在用医学的思维回答医学问题,他们回答的是一种可能性。上世纪六十年代毛主席在武汉说过一句话叫“社会实践是检验真理的唯一标准”,这对社会学是正确的,对科学也正确;过了几十年,小平同志说“实践是检验真理的唯一标准”,这句话对科学是正确的,对社会学也正确。对医学呢,两位伟人的话都有重要指导意义,但由于医学的特殊性和复杂性,恐怕要加一句。试想,实践是检验真理的唯一标准,那检验实践的标准又是什么呢?如果实践错了,真理还对吗?检验实践要靠时间,时间是检验实践的标准之一。比如应用某种抗生素治疗急性腹泻,一治就好,实践是检验真理的唯一标准。但三个月以后由于应用这种抗生素引起再生障碍性贫血,病人死了,这时就应该说时间是检验实践的标准之一。因此,对于医学和医生,我们在何时何地对任何人都不能用唯一、最好、独一无二这样的词语。医学不像科学研究静态事物,静态不会变化,可以说是“盖棺定论”,医学研究的是动态事物,动态事物既可能生而复死,也可能起死回生。

八、瞬间结果与长期结局的差异
瞬间与长期都是时间的计量单位,一般是时间分割到不能再分割时称瞬间。科学追求这种瞬间的结果,时间越短的结果离真理越近。因为科学的这类瞬间结果控制因素严格,只要遵循这种原则,不同瞬间的结果完全一样,可以重复,是就是是,非就是非。而医学所见的瞬间表现形式不一,而且随时发生变化,任何瞬间的结果随着时间延长,各种变化因素渗透进去形成污染,真理就不那么纯洁、可信、可重复了,经常难辨是非,经常出现Yes中有No,No中有Yes。

在临床上,X光片上出现的异样病灶,病理切片上表现的异型细胞,心电图上表现的异常T波,都是在瞬间捕获到的异常现象,但要肯定其就是什么病有时很难,因为经常会出现异病同影或同病异影。这时医生的办法除了再作一个加强显影或分子显像外,最好的办法是等等看。当然这个等等看有时病人将会付出代价,比如疾病加重了,肿瘤转移了,甚至病人死亡了,这也是医学远比科学难的地方。有时医生为了保险起见,为了不耽误病情,常常开展实验性治疗,当然这样做,病人可能多花经费,甚至成为误治的纠纷,但面对医学中这种瞬间发现与长期结果不一致的局面,医生也是不得已而为之

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邵一兵
邵一兵 主任医师
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