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宋艳丽 三甲
宋艳丽 副主任医师
河南中医药大学第一附属医院 生殖医学科

复发性流产病因及检查(转)

  复发性流产病因及检查

自然流产是指妊娠在28周以前终止、胎儿体重在1000g以下者。复发性流产过去指自然流产连续发生2次或2次以上者。近来国外不少学者将习惯性流产与复发性流产等同,即凡自然流产连续3次或3次以上者均可称习惯性流产(habitual abortion,HA)或复发性流产。习惯性流产病因复杂,容易复发,实际上是一种难以治愈的不育症。河南中医药大学第一附属医院生殖医学科宋艳丽

1 病因

1.1 染色体异常

1.1.1 胚胎染色体异常 46%~54%的自然流产与胚胎染色体异常有关。流产发生越早,胚胎染色体异常的频率越高,在早期流产中为53%,晚期流产为36%。染色体异常包括数目异常和结构异常。数目异常包括染色体三体、X单体和常染色体单体等。结构异常主要是染色体易位、嵌合体等,染色体倒置、缺失和重叠也有报道。近年来,在动物研究中发现,有一些单基因突变可以直接导致胚胎死亡,这类基因也称致死基因。

1.1.2 夫妇染色体异常 国内外文献表明,习惯性流产者夫妇染色体异常发生频率为3.2%,其中常见的是染色体相互易位,占2%,罗伯逊易位占0.6%。着床前配子在女性生殖道时间过长,发生配子老化,流产的机会也会增加。

1.2 母体生殖道解剖结构异常

1.2.1 子宫畸形 单角子宫、双角子宫、双子宫、子宫纵隔等可影响子宫血供和宫腔内环境,造成流产。

1.2.2 Asherman综合征 由宫腔创伤(如刮宫过深)、感染或胎盘残留等引起的宫腔粘连和纤维化等可影响胚胎种植,导致习惯性流产。

1.2.3 宫颈机能不全 宫颈机能不全在解剖上表现为宫颈管过短或宫颈内口松弛,是导致晚期习惯性流产的主要原因。

1.2.4 其他 子宫肿瘤可影响子宫内环境,导致习惯性流产。

1.3 母体内分泌失调

1.3.1 黄体功能不全 黄体中期孕酮峰值低于28.62nmol/L,或子宫内膜活检与月经时间不同步,相差2天以上,即可诊断为黄体功能不全,黄体功能不全在习惯性流产中发生率为23%~60%。孕酮分泌不足,可引起妊娠蜕膜反应不良,影响孕卵着床和发育,导致流产。

1.3.2 多囊卵巢综合征 在习惯性流产中,多囊卵巢综合征的发生率高达58%,而且其中有56%的患者LH呈高分泌状态。现认为,多囊卵巢综合征高浓度的LH可能导致卵细胞第二次减数分裂过早完成、印母细胞过早成熟,排卵时已是“老龄卵”,从而影响受精和着床过程[2]。

1.3.3 高催乳素血症 高水平的催乳素可直接抑制黄体颗粒细胞增生及功能。高催乳素血症的临床主要表现为闭经和溢乳,当催乳素处于正常值上限时则可表现为黄体功能不全。

1.3.4 糖尿病 妊娠早期(21天内),血糖控制良好的糖尿病患者,流产的发生率与非糖尿病组无差异,但血糖控制不良者流产发生率可高达15%~30%。另外,妊娠早期高血糖可能是造成胚胎畸形的危险因素。

1.3.5 甲状腺功能异常 以往认为,甲状腺功能减退或亢进与流产有关,但是这一观点一直存在争议。有研究表明,甲状腺自身抗体阳性者可伴有甲状腺功能异常,并见流产发生率显著升高,但也有研究表明,在习惯性流产者中甲状腺自身抗体与流产率并无显著的相关性。

1.4 生殖道感染 能引起习惯性流产的病原体往往持续存在于生殖道,但很少产生症状,并且这些病原体能直接或间接导致胚胎死亡。生殖道逆行感染一般发生在妊娠12周以前。细菌、沙眼衣原体、人型支原体、解脲支原体、弓形虫、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、风疹病毒及人免疫缺陷病毒等感染均可导致流产。

1.5 自身免疫 自身免疫型习惯性流产主要与三种疾病(抗磷脂抗体综合征、系统性红斑狼疮、干燥综合征)及其相关的三种自身抗体(抗磷脂抗体、抗核抗体、抗可抽提的核抗原抗体)有关。抗磷脂抗体(主要是狼疮抗凝因子和抗心磷脂抗体)占13.5%,这类患者可称为早期抗磷脂抗体综合征。抗磷脂抗体综合征主要通过激活血管内皮和血小板等多种途径导致血栓栓塞,也可通过直接损伤滋养叶细胞使胚胎受损,从而导致流产。

1.6 原因不明(同种免疫因素) 经过对上述病因的筛查,严格地排除染色体异常、解剖结构异常、内分泌失调、生殖道感染、自身免疫疾病等病因的习惯性流产,临床上称为不明原因习惯性流产。根据现代生殖免疫观点,可认为这类习惯性流产与同种免疫有关,又称为同种免疫型习惯性流产。现代生殖免疫学认为,妊娠是成功的半同种移植过程,孕妇由于自身免疫系统产生一系列的适应性变化,从而对宫内胚胎移植物表现出免疫耐受,而不发生排斥反应,使妊娠得以继续。目前已知这一免疫调节过程,包括胎母界面滋养细胞HLA-G、HLA-C和HLA-E抗原的表达,蜕膜免疫调节细胞及其相关的免疫抑制因子等起着十分重要的作用。另外,母体血清中,存在一种或几种能够抑

制免疫识别和免疫反应的封闭因子,也称封闭抗体。如果出现免疫耐受状态失衡,胚胎可遭受母体的免疫打击而被排斥。

2 病因筛查方法

目前,临床上要求至少从上述六个方面对习惯性流产的病因进行系统筛查,即染色体异常、母体生殖道解剖结构异常、内分泌失调、生殖道感染、自身免疫疾病和病因不明(同种免疫因素)。筛查应做到全面,避免遗漏,以达到病因学诊断水平。前5种病因都有明确的实验室诊断指标,而不明原因习惯性流产至今尚无明确的实验室检测指标,实际上为排除性诊断,也就是说要在确切排除上述前5种原因的情况下,方能作出“不明原因”的诊断。因此,要求对各种病因的筛查要全面、仔细。病因筛查中,除了详细询问病史和常规妇科检查外,还应做以下项目的实验室检查。

2.1 染色体核型分析 包括夫妇外周血及胚胎染色体核型分析(临床上难以做到的就是对流产胚胎的染色体核型分析)。

2.2 对母体生殖道解剖结构有无异常的检查

2.2.1 先天性发育异常、后天因素如子宫肌瘤等造成的宫腔结构异常,目前主要采用超声波检查,个别情况下还需要腹腔镜或子宫输卵管碘油造影。

2.2.2 宫颈机能不全的检查 孕前:①宫颈扩张试验。通过8号宫颈扩张器无阻力,提示宫颈机能不全。②宫颈气囊牵引试验。将Foley导尿管插入宫腔,囊内注入1 ml 0.9%氯化钠,如重量小于600 g即可牵出,提示宫颈机能不全。③子宫输卵管碘油造影。宫颈管缩短,管径大于6 mm,提示宫颈机能不全。孕期:①宫颈指检。宫颈阴道部较短,甚至消失,内外口松弛,可容1指通过,有时可触及羊膜囊或见有羊膜囊突出于宫颈外口。②B型超声检查。孕12周时对宫颈长度、宽度和宫颈管内径三条径线进行测量,如三条径线中有一条异常,即提示宫颈机能不全,这包括:宫颈长度32 mm和内径≥5 mm。

2.3 内分泌检查 于子宫内膜增生期早期和黄体中期行全套性激素检查。此外,还包括甲状腺功能检查及血糖测定。

2.4 感染因素筛查 主要包括弓形虫、巨细胞病毒的检查。

2.5 自身抗体检查 主要包括抗磷脂抗体、抗可抽提的核抗原抗体、抗核抗体,其中抗磷脂抗体至少检查3次,每次间隔6周,结果2次或2次以上阳性者才能确诊。

2.6 与同种免疫相关的特殊免疫学检查 对于经上述前5种病因筛查均未发现异常的病例,即临床认定“原因不明”的患者,应做进一步检查,以明确女方体内是否存在封闭抗体,以便指导治疗。目前,比较常用的检测封闭抗体的方法是微量抗丈夫淋巴细胞毒试验。阴性结果表示女方血清中缺乏此封闭抗体,易发生习惯性流产。

自然流产是指妊娠在28周以前终止、胎儿体重在1000g以下者。复发性流产过去指自然流产连续发生2次或2次以上者。近来国外不少学者将习惯性流产与复发性流产等同,即凡自然流产连续3次或3次以上者均可称习惯性流产(habitual abortion,HA)或复发性流产。习惯性流产病因复杂,容易复发,实际上是一种难以治愈的不育症。近十年来,随着免疫学的进展,该病的病因筛查和治疗有很大的发展。但是临床筛查方法和治疗原则还尚存在很多值得探讨并努力统一的问题,并应当有一个规范化的诊治方案。

1 病因

1.1 染色体异常

1.1.1 胚胎染色体异常 46%~54%的自然流产与胚胎染色体异常有关。流产发生越早,胚胎染色体异常的频率越高,在早期流产中为53%,晚期流产为36%。染色体异常包括数目异常和结构异常。数目异常包括染色体三体、X单体和常染色体单体等。结构异常主要是染色体易位、嵌合体等,染色体倒置、缺失和重叠也有报道。近年来,在动物研究中发现,有一些单基因突变可以直接导致胚胎死亡,这类基因也称致死基因。

1.1.2 夫妇染色体异常 国内外文献表明,习惯性流产者夫妇染色体异常发生频率为3.2%,其中常见的是染色体相互易位,占2%,罗伯逊易位占0.6%。着床前配子在女性生殖道时间过长,发生配子老化,流产的机会也会增加。

1.2 母体生殖道解剖结构异常

1.2.1 子宫畸形 单角子宫、双角子宫、双子宫、子宫纵隔等可影响子宫血供和宫腔内环境,造成流产。

1.2.2 Asherman综合征 由宫腔创伤(如刮宫过深)、感染或胎盘残留等引起的宫腔粘连和纤维化等可影响胚胎种植,导致习惯性流产。

1.2.3 宫颈机能不全 宫颈机能不全在解剖上表现为宫颈管过短或宫颈内口松弛,是导致晚期习惯性流产的主要原因。

1.2.4 其他 子宫肿瘤可影响子宫内环境,导致习惯性流产。

1.3 母体内分泌失调

1.3.1 黄体功能不全 黄体中期孕酮峰值低于28.62nmol/L,或子宫内膜活检与月经时间不同步,相差2天以上,即可诊断为黄体功能不全,黄体功能不全在习惯性流产中发生率为23%~60%。孕酮分泌不足,可引起妊娠蜕膜反应不良,影响孕卵着床和发育,导致流产。

1.3.2 多囊卵巢综合征 在习惯性流产中,多囊卵巢综合征的发生率高达58%,而且其中有56%的患者LH呈高分泌状态。现认为,多囊卵巢综合征高浓度的LH可能导致卵细胞第二次减数分裂过早完成、印母细胞过早成熟,排卵时已是“老龄卵”,从而影响受精和着床过程[2]。

1.3.3 高催乳素血症 高水平的催乳素可直接抑制黄体颗粒细胞增生及功能。高催乳素血症的临床主要表现为闭经和溢乳,当催乳素处于正常值上限时则可表现为黄体功能不全。

1.3.4 糖尿病 妊娠早期(21天内),血糖控制良好的糖尿病患者,流产的发生率与非糖尿病组无差异,但血糖控制不良者流产发生率可高达15%~30%。另外,妊娠早期高血糖可能是造成胚胎畸形的危险因素。

1.3.5 甲状腺功能异常 以往认为,甲状腺功能减退或亢进与流产有关,但是这一观点一直存在争议。有研究表明,甲状腺自身抗体阳性者可伴有甲状腺功能异常,并见流产发生率显著升高,但也有研究表明,在习惯性流产者中甲状腺自身抗体与流产率并无显著的相关性。

1.4 生殖道感染 能引起习惯性流产的病原体往往持续存在于生殖道,但很少产生症状,并且这些病原体能直接或间接导致胚胎死亡。生殖道逆行感染一般发生在妊娠12周以前。细菌、沙眼衣原体、人型支原体、解脲支原体、弓形虫、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、风疹病毒及人免疫缺陷病毒等感染均可导致流产。

1.5 自身免疫 自身免疫型习惯性流产主要与三种疾病(抗磷脂抗体综合征、系统性红斑狼疮、干燥综合征)及其相关的三种自身抗体(抗磷脂抗体、抗核抗体、抗可抽提的核抗原抗体)有关。抗磷脂抗体(主要是狼疮抗凝因子和抗心磷脂抗体)占13.5%,这类患者可称为早期抗磷脂抗体综合征。抗磷脂抗体综合征主要通过激活血管内皮和血小板等多种途径导致血栓栓塞,也可通过直接损伤滋养叶细胞使胚胎受损,从而导致流产。

1.6 原因不明(同种免疫因素) 经过对上述病因的筛查,严格地排除染色体异常、解剖结构异常、内分泌失调、生殖道感染、自身免疫疾病等病因的习惯性流产,临床上称为不明原因习惯性流产。根据现代生殖免疫观点,可认为这类习惯性流产与同种免疫有关,又称为同种免疫型习惯性流产。现代生殖免疫学认为,妊娠是成功的半同种移植过程,孕妇由于自身免疫系统产生一系列的适应性变化,从而对宫内胚胎移植物表现出免疫耐受,而不发生排斥反应,使妊娠得以继续。目前已知这一免疫调节过程,包括胎母界面滋养细胞HLA-G、HLA-C和HLA-E抗原的表达,蜕膜免疫调节细胞及其相关的免疫抑制因子等起着十分重要的作用。另外,母体血清中,存在一种或几种能够抑

制免疫识别和免疫反应的封闭因子,也称封闭抗体。如果出现免疫耐受状态失衡,胚胎可遭受母体的免疫打击而被排斥。

2 病因筛查方法

目前,临床上要求至少从上述六个方面对习惯性流产的病因进行系统筛查,即染色体异常、母体生殖道解剖结构异常、内分泌失调、生殖道感染、自身免疫疾病和病因不明(同种免疫因素)。筛查应做到全面,避免遗漏,以达到病因学诊断水平。前5种病因都有明确的实验室诊断指标,而不明原因习惯性流产至今尚无明确的实验室检测指标,实际上为排除性诊断,也就是说要在确切排除上述前5种原因的情况下,方能作出“不明原因”的诊断。因此,要求对各种病因的筛查要全面、仔细。病因筛查中,除了详细询问病史和常规妇科检查外,还应做以下项目的实验室检查。

2.1 染色体核型分析 包括夫妇外周血及胚胎染色体核型分析(临床上难以做到的就是对流产胚胎的染色体核型分析)。

2.2 对母体生殖道解剖结构有无异常的检查

2.2.1 先天性发育异常、后天因素如子宫肌瘤等造成的宫腔结构异常,目前主要采用超声波检查,个别情况下还需要腹腔镜或子宫输卵管碘油造影。

2.2.2 宫颈机能不全的检查 孕前:①宫颈扩张试验。通过8号宫颈扩张器无阻力,提示宫颈机能不全。②宫颈气囊牵引试验。将Foley导尿管插入宫腔,囊内注入1 ml 0.9%氯化钠,如重量小于600 g即可牵出,提示宫颈机能不全。③子宫输卵管碘油造影。宫颈管缩短,管径大于6 mm,提示宫颈机能不全。孕期:①宫颈指检。宫颈阴道部较短,甚至消失,内外口松弛,可容1指通过,有时可触及羊膜囊或见有羊膜囊突出于宫颈外口。②B型超声检查。孕12周时对宫颈长度、宽度和宫颈管内径三条径线进行测量,如三条径线中有一条异常,即提示宫颈机能不全,这包括:宫颈长度32 mm和内径≥5 mm。

2.3 内分泌检查 于子宫内膜增生期早期和黄体中期行全套性激素检查。此外,还包括甲状腺功能检查及血糖测定。

2.4 感染因素筛查 主要包括弓形虫、巨细胞病毒的检查。

2.5 自身抗体检查 主要包括抗磷脂抗体、抗可抽提的核抗原抗体、抗核抗体,其中抗磷脂抗体至少检查3次,每次间隔6周,结果2次或2次以上阳性者才能确诊。

2.6 与同种免疫相关的特殊免疫学检查 对于经上述前5种病因筛查均未发现异常的病例,即临床认定“原因不明”的患者,应做进一步检查,以明确女方体内是否存在封闭抗体,以便指导治疗。目前,比较常用的检测封闭抗体的方法是微量抗丈夫淋巴细胞毒试验。阴性结果表示女方血清中缺乏此封闭抗体,易发生习惯性流产。

 

 

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