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原创 骨质疏松的药物治疗 本人翻译 医生参考

谭洪波 副主任医师 中国人民解放军联勤保障部队第九二〇医院 骨科
2013-10-06 2636人已读
谭洪波 副主任医师
中国人民解放军联勤保障部队第九二〇医院

药物治疗(美国2013骨质疏松治疗规范)
谭洪波 博士 译

所有认为需要被治疗的骨质疏松症患者,应该被建议减少导致骨质疏松的危险因素。应告知患者,钙、维生素D和锻炼作为骨质疏松症治疗方案的一部分是非常重要的。在开始治疗之前,患者应进行评估继发性骨质疏松症的病因,方便时行中心DXA骨密度测量。骨质疏松症风险的临床评估方法见表7。下面引用的脊椎和四肢骨折的风险降低的百分比是引用于FDA批准的处方信息。缺少对比试验的情况下,一种药物与另一种药物的风险降低直接比较应尽量避免。中国人民解放军联勤保障部队第九二〇医院骨科谭洪波

谁应被考虑进行治疗?

绝经后妇女和50岁以上的男性出现以下情况应考虑进行治疗:

•一个髋关节或脊椎骨折(临床上明显或通过椎体成像发现)。有丰富的数据表明,药物治疗会减少脊柱和髋部骨折患者的骨折风险。对低骨量和骨质疏松症患者均有效。针对髋部或脊柱骨折的患者,预测未来骨折风险和抗骨折疗效,T值不如骨折本身更重要。

•T值≤-2.5(股骨颈、髋关节或腰椎)。有大量证据表明,骨密度减低的骨质疏松症患者骨折风险会升高并且药物治疗会降低骨折风险。

•低骨量(T值介于-1.0和-2.5,股骨颈或腰椎)和10 年髋部骨折的概率≥3%及10年内严重骨质疏松症相关的骨折概率≥20(基于美国适应WHO算法)。

 

TABLE 10:绝经后妇女和50岁以上男性骨质疏松症临床管理方法

一般原则:

获取详细的病史,了解与骨质疏松症相关的骨折和摔倒有关的临床危险因素 •

体检,获得评估骨质疏松的体征,及其继发原因 •

修改饮食/补充剂和其他有关骨折的临床危险因素 •

应用美国修正FRAX评估病人的10年髋部和其他骨质疏松症相关的骨折概率 •

决定哪些人要治疗以及如何治疗,应使用本指南以及可用的临床资料,依据临床判断•

如下情况需考虑使用FDA批准的药物治疗:

•椎体骨折(临床或无症状)或髋部骨折

•髋DXA(股骨颈或全)或腰椎T评分≤-2.5

•低骨量(骨质减少)和美国修正的WHO标准预示10年髋部骨折的概率≥3%或10年任何严重骨质疏松症相关的骨折概率≥20%

•病人的喜好可能预示10年骨折概率高于或低于这些水平的人

考虑非医疗治疗干预:

 •修改跌倒相关危险因素

•考虑转介物理和/或职业治疗评估(例如,助行器等辅助装置)

•负重,加强肌肉和平衡训练

后续:

•初评时间不需要药物治疗的患者,临床上应重新评估时

患者服用FDA批准的药物,应该两年或更频繁,进行实验室和骨质密度重新评估

•椎成像应复查,在有身高损失,背部疼痛,脊柱畸形改变或胸部X光可疑发现后

•定期,至少每年一次,评估与治疗方案的合规性和持久性

美国FDA批准的药物,骨质疏松

目前FDA批准用于预防和或治疗绝经后骨质疏松症的药物选择按字母顺序排列,包括​​:双膦酸盐(阿仑膦酸钠,阿仑膦酸钠加D,伊班膦酸钠,利塞膦酸钠和唑来膦酸),降钙素,雌激素(雌激素和/或激素治疗),雌激素激动剂/拮抗剂(雷洛昔芬),甲状旁腺激素[PTH(1-34),特立帕肽],RANKL抑制剂(狄诺塞麦)。请参阅其使用的具体处方细节信息。

FDA批准药物的抗骨折的好处研究大多是针对绝经后妇女骨质疏松症。针对糖皮质激素和男性引起的骨质疏松症导致的骨折治疗的数据有限。 FDA批准的骨质疏松症的治疗方法已被证明能减少骨折风险,针对的患者为有脆性骨折或合并DXA证实的骨质疏松症。药物治疗也可减少没有骨折的低骨量患者(骨量减少)的骨折,但证据没有那么强。因此,临床医生应评估每个治疗的病人有效性和潜在的利益及风险,以减少骨质疏松症导致的脊椎和非脊椎骨折。请注意,干预阈值不应考虑非骨骼的好处或特定药物使用的相关风险。 NOF不提倡使用未获FDA批准批准的药物用于预防和治疗骨质疏松症。表11列出了这些药物仅供参考。

双膦酸盐

药物功效:

阿仑膦酸钠,品牌名称:福善美®,福善美加d,™Binosto和通用阿仑膦酸钠。阿仑膦酸钠是经FDA批准用于预防(每天5毫克和35毫克,每周1片)和治疗(每天10毫克片剂,每周片剂70毫克,70毫克每周加用2,800 IU或5,600 IU的维生素D3或70毫克泡腾片片剂)绝经后骨质疏松症。阿仑膦酸钠也被批准用于治疗男性骨质疏松症和糖皮质激素导致的骨质疏松症,使其增加骨量。阿仑膦酸钠能使椎体骨折患者三年后脊椎和髋部再骨折的发生率降低约50%。针对无椎体骨折患者3年后,椎体骨折的发生率降低约48%。

伊班膦酸钠,品牌名称:BONIVA®。伊班膦酸钠是由美国FDA批准用于治疗绝经后骨质疏松症(每月150毫克的片剂和静脉注射3毫克每三个月)。伊班膦酸钠在美国可作为一个通用准备generic preparation。口服制剂也获准用于预防绝经后骨质疏松症。伊班膦酸钠3年能使椎体骨折的发生率降低约50%,但非脊椎骨折的危险降低无记录。

利塞膦酸钠,品牌名称:Actonel®,™Atelvia和通用利塞膦酸钠。利塞膦酸钠是由美国FDA批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症(每天5毫克片剂,每周35毫克片剂,每周35毫克缓释片,35mg每周并附6粒500毫克碳酸钙片剂包装,每月连续两次的75毫克片剂和每月150毫克的片剂)。利塞膦酸钠也被批准用于治疗男性骨质疏松症以增加骨量,也用于预防和治疗男性或女性骨质疏松症,在开始或服用糖皮质激素期间。利塞膦酸钠3年减少非脊椎骨折约41%至49%和,脊椎骨折发生率降低约36%,在既往椎体骨折患者经过一年的治疗,椎体骨折发生率大大降低。

唑来膦酸,品牌名称:密固达®。唑来膦酸是由美国FDA批准用于预防和治疗绝经后妇女骨质疏松症(每年一次的治疗静脉滴注5毫克至少15分钟,每两年静滴1次进行预防)。它还获准用于改善男性骨质疏松症的骨量,并对预期使用糖皮质激素治疗至少12个月的男性和女性的骨质疏松症进行预防和治疗。唑来膦酸也能用来防止最近有低创伤(骨质疏松症相关的)髋部骨折的患者的新的临床骨折(女性和男性)。唑来膦酸可降低脊椎骨折70%左右(在一年显着减少),3年髋部骨折发生率减少约41%,非脊椎骨折减少约25%。

药物指导:

阿仑膦酸钠(通用型和福善美)和利塞膦酸钠(Actonel)片剂,必须空腹,早晨起床口服,8盎司的白开水(无其他液体)。阿仑膦酸Binosto必须溶于4盎司常温水,空腹,早晨起床口服。缓释利塞膦酸钠片(Atelvia)早餐后即刻口服,至少4盎司的白开水(无其他液体)。服用这些药物后,患者必须等待至少30分钟后再吃早餐,喝酒或服用任何其他药物。期间患者应保持直立(坐或站立)。

伊班膦酸钠,须空腹,早晨起床口服,必须采取与8盎司的白开水(无其他液体)。服用此药后,患者必须等待至少60分钟后再吃饭,喝酒或服用任何其他药物。患者服药后必须保持直立至少一个小时。伊班膦酸钠,3毫克(3毫升预充式注射器),15到30秒内静注,每三个月一次。每次注射前应检查血清肌酐。

唑来膦酸5毫克(100毫升),静滴(至少15分钟)每年一次或每两年一次。患者可预先用对乙酰氨基酚,以减少急性反应(关节痛,头痛,肌痛,发热)。首次使用后32%的患者会出现这些症状,第二次使用发生率为7%,第三次使用发生率为3%。

药品安全:

双磷酸盐类药物的副作用和管理。口服双膦酸盐药物所有副作用相似,包括胃肠道问题,如吞咽困难,食道炎症,胃溃疡。所有双膦酸盐可以影响肾功能及肾小球滤过率低于30-35毫升/分钟患者应禁忌。唑来膦酸的禁忌症是患者的肌酐清除率小于35毫升/分钟,或患者有急性肾功能损害的证据。医护人员应给予唑来膦酸前筛选患者,以确定高危患者。医护人员应在每次使用唑来膦酸前评估肾功能。

有报道称下颌骨坏死(ONJ)也是副作用之一。 ONJ对于骨质疏松治疗剂量很少见,其更常见于高剂量静脉注射二膦酸盐治疗的癌症患者。眼部炎症也可能发生。任何此类并发症,应尽快报医疗服务提供者。双膦酸盐治疗骨质疏松症患者的下颌骨坏死的风险水平不清楚,但至少5年观察期内风险显得非常小。下颌骨坏死的风险可能会在持续使用后逐渐升高。

虽然罕见,但是低创伤非典型股骨粗隆下和股骨骨干骨折可能与长期使用双磷酸盐类药物有关(如使用5年以上)。在大腿或腹股沟区疼痛往往预示着这些不寻常的骨折。患者应密切评估的风险,对这些不寻常的骨折,需要主动提及大腿和腹股沟疼痛。

降钙素

药物功效:

品牌名称:Miacalcin®或®Fortical的。鲑鱼降钙素是FDA批准用于治疗绝经后至少五年妇女的骨质疏松症。

降钙素减少了既往椎体骨折患者约30%的椎体骨折发生率,但没有被证明可以减少非脊椎骨折的风险。

药物指导:

单日鼻内喷雾200 IU。皮下注射给药也可。

药品安全:

鼻内降钙素可引起鼻炎和鼻出血,过敏反应,特别是有鲑鱼过敏史患者。 FDA正在审查上市后长期数据,有可能对这种药物的处方信息进行改变。

雌激素/激素疗法(ET / HT)

药物功效:

ET品牌名称:例如Estrace®®Climara,®Estraderm,®Estratab,OGEN®邻预计®,普力马®, Vivelle®HT品牌:例如®Activella,®Femhrt,®Premphase,培美安®。

FDA批准的雌激素/激素预防骨质疏松症,缓解血管舒缩症状和更年期相关的阴道萎缩。没有过子宫切除术的妇女需要HT,其中还含有孕激素以保护子宫内膜。

妇女健康倡议(WHI)发现,HT(培美安®)服用五年,临床椎体骨折和髋部骨折风险减少34%其他骨质疏松骨折风险降低23%。

药物指导:

ET / HT存在多种口服制剂,包括雌激素,孕激素结合雌激素,孕激素。 ET / HT剂量包括循环,顺序和连续治疗。如果停止治疗时,可导致快速骨质流失,替代药物需考虑用以维持骨密度。

药品安全:

结合雌激素和甲羟孕酮治疗的5年期间,妇女健康倡议(WHI)报道心肌梗死,中风,浸润性乳腺癌,肺栓塞和深静脉血栓形成的风险增加(培美安®).随后对这些数据的分析显示,在停经10年之内开始治疗的更年期妇女没有增加心血管疾病。只使用雌激素治疗组,超过7.1年的治疗没有增加乳腺癌的发病率。其他剂量的雌激素和孕激素的组合没有研究,并且在没有可比较的数据的情况下,它们的风险应被假定为具有可比性。因为这些风险,应该用最低有效剂量的ET / HT在最短的持续时间来治疗中度严重的绝经期症状。当ET / HT使用仅用于预防骨质疏松症,FDA建议使用经批准的非雌激素治疗应该首先考虑。

雌激素激动剂/拮抗剂(原名SERMS):雷洛昔芬

药物功效:

雷洛昔芬,品牌名称:EVISTA®。雷洛昔芬被FDA批准用于预防和治疗绝经后妇女骨质疏松症。

雷洛昔芬3年使既往椎体骨折患者椎体骨折的风险降低约30%,无椎体骨折患者的椎体骨折风险降低约55%。雷洛昔芬减少非脊椎骨折的风险没有被记录在案。雷洛昔芬减少绝经后妇女浸润性乳腺癌的风险,但雷洛昔芬不减少冠状动脉心脏疾病的风险。

药品指导:

60毫克片剂,空腹或进食后均可。

药品安全:

雷洛昔芬与雌激素相似,在一定程度上会增加深静脉血栓形成的风险。它也可以增加潮热。

甲状旁腺激素:特立帕肽

药物功效:

PTH(1-34),特立帕肽,品牌名称:FORTEO®。特立帕肽是由美国FDA批准用于治疗具备高骨折风险骨质疏松症的男性或绝经后妇女。还获准用于治疗有骨折的高风险骨质疏松症的男性和女性,并且持续全身使用糖皮质激素。特立帕肽也能增加男性原发性或性腺功能减退导致的骨质疏松症患者的骨量。平均为18个月的治疗后,特立帕肽使椎体骨折的风险降低了约65%,非脊椎骨折约53%。

药品指导:

特立帕肽是一种合成代谢(骨构建)剂,每日20微克皮下注射。如果停止治疗时,可能导致快速骨质流失,替代药物应考虑运用以维持骨密度。

药品安全:

特立帕肽的副作用包括腿抽筋,恶心,头晕。由于它引起的大鼠增加骨肉瘤风险(剂量高,在啮齿类动物的长期持续治疗),具备骨肉瘤风险患者(如,佩吉特氏病患者)和那些接受过骨放射治疗,骨转移瘤,高钙血症,或有骨骼恶性肿瘤的病史者不应该接受特立帕肽治疗。特立帕肽的安全性和有效性还没有被证实超过两年的治疗,所以,应用特立帕肽最多两年。常见的做法是使用特立帕肽治疗后继续使用抗吸收剂,通常是双膦酸盐治疗,以维持或进一步增加骨密度。

受体激活核转录因子NF-B(RANK)配体(RANKL)/ RANKL抑制剂:狄诺塞麦

药物功效:

狄诺塞麦,商品名Prolia®。狄诺塞麦是由美国FDA批准用于治疗高骨折风险的绝经后妇女的骨质疏松症。狄诺塞麦3年减少脊椎骨折的发病率约为68%,髋部骨折约40%及非椎体骨折约20%。 狄诺塞麦也能使骨折危险性高男性骨量增加,治疗患有乳腺癌的妇女的骨质流失,接受前列腺癌治疗男性的骨质流失。

药品使用:

由医学专家,每6个月皮下注射给药,60毫克。

药品安全:

狄诺塞麦可能导致低钙血症。开始狄诺塞麦前必须纠正低钙血症。 狄诺塞麦增加了严重的皮肤感染(蜂窝组织炎)和皮疹的风险。狄诺塞麦与颌骨坏死进展相关,在治疗骨质疏松症以及治疗癌症患者中均发现,但后者更常见。狄诺塞麦也与非典型股骨骨折有关。如果停止治疗时,可能导致快速骨质流失,替代药物应考虑运用以维持骨密度。

顺序和组合疗法

序贯治疗结合合成代谢后续抗吸收剂的疗法,通常是首选。用特立帕肽和抗骨吸收的组合疗法,可被视为在非常严重的骨质疏松症患者中的临床方案。很少情况需要两种抗骨吸收药物治疗相结合,但这样的选择可以考虑短期用于妇女主动骨质流失时,并且她们使用低剂量激素治疗更年期症状或雷洛昔芬预防乳腺癌。

治疗时间

所有非药物治疗应长期进行。所有非双膦酸盐药物产生暂时的效果,停药后消退。如果这些治疗都停了下来,效果迅速消失。相比之下,双膦酸盐具有残余的影响,即使停药后。因此,停止双磷酸盐类药物有可能保留对骨折的长远利益。

五年以后疗效的证据有限,罕见的ONJ和非典型股骨骨折,超过五年变得越来越普遍。虽然目前还没有大量的证据基础,以指导治疗的持续时间,在初始治疗期后具备适度的骨折风险的人,经三到五年治疗后可考虑合理的停止双磷酸盐类药物。相反,对于那些具备骨折高风险的患者,继续用双膦酸盐治疗或替代治疗应考虑。

目前尚无适用于所有的病人统一的建议,持续时间决定需要个性化。在经过三到五年的治疗期间,应再进行全面的风险评估。应包括治疗区间临床病史,特别是并发骨折的病史和新的慢性疾病或药物,如果在治疗期间有身高损失,还应该包括身高测量,骨密度测试和椎体成像。

Table10 非FDA批准骨质疏松症的药物。

这些药物列出,仅供参考。这些未经批准的药物包括:

骨化三醇。这种人工合成的维生素D类似物,从而促进钙的吸收,已被FDA批准低钙血症和肾透析患者的骨代谢疾病管理。它也被批准用于手术和特发性,假性甲状旁腺功能低下症。没有可靠的数据表明,骨质疏松骨折的风险降低。

金雀异黄素。异黄酮植物雌激素,它的主要成分是处方“医疗食品”产品Fosteum®通常被FDA视为安全的。金雀异黄素可能对绝经后妇女骨骼健康有利,但需要更多的数据,以全面了解其对骨骼健康和骨折的风险。

其他双膦酸盐(替鲁膦酸钠,帕米膦酸,依替膦酸钠)。这些药物改变阿仑膦酸钠,伊班膦酸钠,利塞膦酸钠和唑来膦酸的化学结构,但是同一类药物。现在没有被批准用于预防或治疗骨质疏松症。这些药物大多是目前批准用于其它疾病(如佩吉特氏病,恶性高钙血症,骨化性肌炎)。

PTH(1-84)。这种药物在欧洲一些国家批准用于治疗妇女的骨质疏松症。一个临床研究显示PTH(1-84)有效地降低椎体骨折风险的剂量为100mcg / d。

氟化钠。通过一个目前还不清楚的过程,氟化钠刺激新骨形成。骨量的发展不能确定,但氟化物降低骨折风险是有争议的。

雷奈酸锶。这种药物在欧洲一些国家被批准用于治疗骨质疏松症。雷奈酸锶使脊椎和非脊椎骨折的风险降低,但机制尚不清楚。锶进入晶体结构取代钙可能是其机制的一部分。这些影响只被生产的医药公司(施维雅)记录在案。含锶盐的营养补充剂的这种效应并没有经过严格的研究。

Tibolone. Tibolone具备组织特异性,可能防止骨质流失,减轻更年期症状,但它不刺激乳房或子宫组织的一种雌激素样剂。在欧洲用于治疗更年期的血管舒缩症状和预防骨质疏松症,但它在美国使用没有被批准。

监测治疗效果

重要的是要询问患者是否正在服用的药物,并鼓励持续和适当的并符合他们的骨质疏松症的治疗,以降低骨折风险。同样重要的是,审查其风险因素,并鼓励适当的钙和维生素D的摄入,锻炼,预防跌倒和其他生活方式的措施。此外,需要继续服药治疗骨质疏松症,应每年进行评估。必须个体化治疗时间。有些患者经过几年的治疗可能需要暂时停止治疗,尤其是在服用双膦酸盐时。其他病人需要继续接受治疗。如果治疗终止,一些指标需要监测,包括骨折的临床评估,跌倒,区间慢性疾病的发生和考虑一系列的骨密度测试和可能使用的生化标志物。

治疗期间评估包括临床监测,骨密度和生化标记,详见下文。

每年精确的高度测量是骨质疏松症的治疗效果的一个关键指标。病人失去4厘米或1.5英寸或以上的高度,应该有一个重复椎成像测试,以确定是否发生新的或额外的椎体骨折

系列的中央DXA测试是骨质疏松症管理的一个重要组成部分。测量需考虑医疗必要性,预期反应,并考虑当地的监管要求。 NOF建议重复BMD的评估同医疗指引一样,每两年1次,但在某些临床情况,测试可能有必要更频繁。

也可以使用下面的技术,以监测治疗的有效性:

中央DXA。中央DXA评估的髋关节或腰椎骨密度是评估的“金标准”。生物骨密度的变化相比测试本身固有的误差是很小的,系列骨密度的研究解释取决于BMD变化最小的范围超出了测试的误差。这至少显著变化(LSC)与特定的仪器,用于评估的病人量,测量现场,技术人员对病人的定位和测试分析的技能,及置信区间有关。LSC变化在臀部少于3-6%,腰椎从2%至4%,可能是由于测试的精度误差本身导致。如何评估的精度和计算LSC的信息可在www.ISCD.org查阅。

QCT。腰椎骨小梁的BMD可以用来监测年龄,疾病和治疗相关的男性和女性的骨密度变化。精度获得可通过幻像数据和重新分析病人数据的分析精度获得。

注:pDXA,pQCT,QUS。周边骨骼部位与脊椎和髋部在药物反应方面不再同一数量级,因而不适合用于监测对治疗的反应。

2013 国庆 于昆明

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