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谭维勇 三甲
谭维勇 副主任医师
山东中医药大学附属医院 风湿病科

慢性阻塞性肺病的诊断和治疗

慢性阻塞性肺病((Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD))是一种常见、多发、高致残率和高致死率慢性呼吸系统疾病。COPD患病率居高不下,且有逐年增高的趋势。2003年广东省流行病学调查显示,COPD的总体患病率为9.40%。天津地区40岁以上人口的COPD患病率为9.42%,与近期欧洲、日本同年龄段9.1%和8.5%的患病率接近,与我国1992年调查结果比较,COPD患病率提高了3倍。美国1965-1998年以来心脑血管疾病的死亡率下降了35%~64%,而COPD的死亡率却升高了163%。世界卫生组织估计,世界范围内COPD的致死率居第4位或第5位,与艾滋病的致死率相当。山东中医药大学附属医院风湿病科谭维勇

1 COPD的概念、病因和病理

传统的COPD包括了慢性支气管炎、阻塞性肺气肿和部分气道阻塞不可逆的支气管哮喘病人,是此三种慢性呼吸系统疾病的综合与重叠。由美国国立心肺血液研究所、美国胸科学会、欧洲呼吸病学会和世界卫生组织共同制定的“全球关于COPD的诊断和防治策略”(GOLD)2004年版的COPD新概念则不再强调,甚至不再沿用“慢性支气管炎和阻塞性肺气肿”的病名。COPD定义为一种可以预防和治疗的慢性气道炎症性疾病,疾病发展过程伴有不完全可逆的气流受限。气流受限的病理学基础是气道对不同有害颗粒和气体刺激引发的异常炎症反应。不完全可逆气流受限的病理学改变包括可逆的部分和不可逆的部分。其中可逆部分是支气管内炎症细胞、黏液和血浆渗出物的聚集、外周和中央气道平滑肌的收缩、以及运动状态下气道的过度充气等;不可逆的部分是气道的纤维化与狭窄、保持小气道开放的肺泡支撑作用消失、肺泡结构破坏使得肺弹性收缩力下降等。呼气流速受限,是COPD病理生理改变的标志,主要是由气道固定性阻塞及随之发生的气道阻力增加所致。肺泡附着的破坏,使小气道维持开放的能力受损,但在气流受限中所起的作用较小。
  COPD进展时,外周气道阻塞、肺实质破坏及肺血管的异常减少了肺气体交换容量,产生低氧血症,以后出现高碳酸血症。在COPD晚期(Ⅲ级:重度 COPD)出现的肺动脉高压是COPD重要的并发症,与肺心病的形成有关,提示预后不良。
    老年人支气管和肺的解剖结构改变更易加重COPD的病生理变化。在年龄增长过程中,虽然肺泡数量没有明显减少,但肺泡明显变薄,肺泡腔变大,弹性减退,肺泡壁微血管逐渐减少甚至部分丧失,血管内膜出现的不同程度的纤维化,胶原成分增多,细小支气管扩张, 使肺残气量(RV)逐渐增加肺活量(VC)逐渐减少。与30岁年轻人比,60岁以上老年人RV增加近1倍,并进一步影响解剖死腔、肺泡死腔和气体交换。健康年轻人的解剖死腔约是130 cm3,VD/VT约0.25-0.30,而老年人则分别为150-160cm3和0.3-0.4。健康30岁年轻人的动脉血氧分压为95- 100mmHg左右,而到60岁时则下降到75mmHg。此外,老年人还存在呼吸系统化学感受器和神经感受器敏感性减退,导致老年人对低氧和二氧化碳通气刺激反应的减退,易发生肺泡低通气,或更容易表现为低氧和二氧化碳潴留。上述因素导致老年人患COPD后会出现更加严重的病理生理改变。

COPD是以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征,在肺的不同部位有巨噬细胞、T淋巴细胞(尤其是CD8+)和中性粒细胞的增多。激活的炎性细胞释放多种介质,包括白三烯B4(LTB4)、白细胞介素(IL)-8、肿瘤坏死因子(TNF)α和其他介质。这些介质能破坏肺的结构和(或)促进中性粒细胞炎症反应。除炎症外,肺部的蛋白酶和抗蛋白酶失衡及氧化作用也在COPD发病中起重要作用。吸人有毒颗粒或气体可导致肺部炎症。吸烟能诱导炎症并直接损害肺脏。

吸烟、呼吸道感染及空气污染是三个导致COPD的主因,60年代,牛津大学教授皮托在40000名开业医生中,记录吸烟者习惯并追访他们的死因。发现日吸烟15 支~24支者,较不吸烟者高12倍,日吸烟大于25支者,比不吸烟者高20倍。简单的肺功能(通气功能)试验,得出日吸烟支数与吸烟年数之积为吸烟指数(如日吸烟20支,连续吸20年,则吸烟指数为20×20=400)。感染:上呼吸道感染可以由病毒、支原体、衣原体和细菌引起。病毒种类很多,其中10余种病毒感染与慢性支气管炎有关。空气污染:空气污染指环境空气污染、工作场所空气污染和家庭空气污染均可引起慢性支气管炎的发病。
  其他,除了吸烟、感染和大气污染外,营养不良、过敏、免疫功能降低和自主神经功能紊乱均与慢性支气管炎的发病有关。

2 COPD的诊断和临床评估

具有以下特点的患者应该考虑COPD诊断:咳嗽、咯痰、呼吸困难以及有COPD危险因素的接触史。确诊需要肺功能检查,使用支气管扩张剂后FEV1/FVC用力肺活量 <0.7可以确认存在不可逆的气流受限。根据FEV1占预计值的百分比进行功能分级。
      严重程度分期 与GOLD观点略有不同,新指南认为,FEV1并不能完全反映COPD复杂的临床后果,但肺功能分级对于预测健康状态和病死率仍然很有用。新指南强调了体质指数BMI和呼吸困难分级对于预后的作用,推荐所有患者均应评价这两项指标。BMI<21kg/m2的患者病死率增高。
   临床评估应主要评价的症状包括慢性咳嗽、咯痰、气短。既往史和系统回顾应注意:童年时期有无哮喘、变态反应性疾病、感染以及其他呼吸道疾病(如结核),吸烟史(以包年计算)以及职业、环境有害物质接触史,COPD和呼吸系统疾病家族史,有相同危险因素(吸烟)的其他疾病如心脏病、外周血管疾病和神经系统疾病。生命体征检查包括呼吸频率、体重和身高,并计算BMI。
      所有怀疑为COPD的患者都应该完善以下检查:肺通气功能检测可以明确诊断,还能评价病情轻重;可逆试验不仅能除外哮喘,还可了解患者的最佳肺功能以及评价预后;X线胸片则有助于除外其他疾病(肺炎、肿瘤、心衰、胸腔积液和气胸)以及发现肺大泡。
      部分患者应完成下列检查:α1抗胰蛋白酶水平,静态肺容积如肺总量、残气量、功能残气量和残总比,一氧化碳弥散量,血气分析,运动试验,呼吸肌功能,肺循环压力和右心室功能,胸部CT,多导呼吸睡眠监测等。
3 COPD的预防和治疗

3.1       早期干预措施

戒烟对于减少许多继发性并发症如COPD有很大益处。被广泛认可的戒烟指南由美国卫生与公众服务部于2000年公布,是以循证医学为基础的指南。研究证明,任何年龄或烟龄的病人在戒烟后都可有效地减缓FEV1下降和病情发展的速度。吸烟者的吸烟依赖性治疗包括社会的支持和尼古丁替代疗法等。治疗需要一个长期的过程,任何戒烟失败者都需要得到再教育和再治疗,医师应不放弃任何宣传教育和治疗的机会。
3.2 COPD稳定期治疗

稳定期治疗包括药物治疗、氧疗、呼吸康复和肺的手术治疗等措施。
     药物治疗:现有药物治疗可以减少或者消除患者症状、提高活动耐力、减少急性发作的次数和严重程度以及改善健康状态,但目前没有药物能够改变肺功能下降的速度。
     吸入和口服治疗两种手段中,吸入治疗为首选,吸入治疗的药物剂量更小,可以有与口服治疗相同或者更大的效果,并且副作用更小。必须教育患者正确使用各种吸入器,相当数量的患者使用定量雾化吸入器MDI时不能有效地配合呼吸,可以使用干粉吸入器DPI或者储雾器,后者在吸入皮质激素时很有用,可以减少药物在口咽部沉积等局部副作用。向患者解释治疗的目的和效果有助于患者坚持治疗。肺通气功能检查虽然对于明确诊断很必要,但是可逆试验的结果对于预测其临床预后并没有作用。研究证实,可逆试验阴性患者接受治疗也有益。
     支气管扩张剂:临床常用的支气管扩张剂有三类:β受体激动剂、抗胆碱能药物和甲基黄嘌呤。支气管扩张剂最重要的作用是松弛平滑肌及改善呼吸过程中的肺排空。因此FEV1的增加可能会很小,但肺容积常有较大改善,并且能减小残气量、减缓运动过程中动态过度充气的发生,从而减轻呼吸困难症状。总的来说,COPD越严重,肺容积改变相对于FEV1改变来说越重要。FVC和肺活量的改善与活动耐力的改善显著相关。其它因素如营养状态、心肺功能和外周肌力也影响活动耐力,可能影响支气管扩张剂的治疗效果。
     吸入长效β受体激动剂和糖皮质激素的混合制剂是一种方便的治疗手段。在FEV1<50%预计值的患者中,联合用药改善急性发作和健康状态的效果明显优于单一用药。
     长期氧疗LTOT:LTOT可以提高患者生存率,改善活动能力、睡眠和认知能力。纠正低氧血症后应该注意有无二氧化碳潴留。动脉血气分析是首选的检测项目,其中应包括酸碱平衡指标。指测血氧仪测量的动脉血氧饱和度SpO2可用于观察变化趋势。氧疗的生理学指征是,动脉氧分压PaO2<7.3 kPa (55mmHg)。治疗目标是,在休息、睡眠和活动过程中维持SpO2>90%。符合氧疗指征的患者由于PaO2改善而停止吸氧可能是有害的。加强患者教育可以提高依从性。
     营养治疗:稳定期COPD患者可出现体重减轻和无脂体重FFM下降,后两者与气流受限的程度无关,但与死亡危险增加相关。营养干预本身应着重于早期预防和早期治疗体重下降,以防止能量失衡。当患者符合以下一种或多种情况时,应考虑营养治疗:BMI<21kg/m2、体重减轻6个月内体重下降>10%或者1个月内下降>5% 、FFM下降,男性FFM指数<16kg/m2,女性<15kg/m2 。营养治疗最初应该是改变患者的饮食习惯,然后再使用高能量营养品,并且应该在1天之中分数次给予,以避免食欲下降和高热量负荷所致的通气需要增加。
     外科手术:COPD并非为任何外科手术的绝对禁忌,但患者术后肺部并发症发生危险增加2.7~3.7倍。手术离横膈越远,肺部并发症发生率越低。术前戒烟至少4~8周、使肺功能处于最佳状态,可以减少术后并发症。早期活动、深呼吸、间歇正压呼吸、有效止痛可能会减少术后并发症。 COPD的手术治疗应严格选择患者,肺大泡切除术和肺减容术可能会改善动态肺功能、肺容积、活动能力、呼吸困难、健康相关生活质量,或许能提高生存率。少数患者可考虑肺移植。
     睡眠COPD患者睡眠时可以伴有血氧饱和度降低,这主要是由于疾病本身而不是睡眠呼吸暂停所致。睡眠中血氧饱和度下降比大量运动时更明显。COPD患者睡眠呼吸暂停发生率与相同年龄的普通人群大致相同,但是两种情况并存时睡眠中血氧饱和度下降更显著。并非所有的COPD患者都需要睡眠监测,后者适用于临床怀疑睡眠呼吸暂停或者存在与清醒时动脉血氧水平矛盾的低氧血症时。

3.3 COPD急性加重期治疗
     新指南将COPD急性加重定义为,COPD患者的呼吸困难、咳嗽、咳痰症状在基线水平上有急性加重,需要调整治疗方案。对于严重程度分级,目前尚无一致意见,可以参考以下标准:I级, 在家治疗;II级,需住院治疗;III级,为急性呼吸衰竭。治疗措施包括应用支气管扩张剂、糖皮质激素、抗生素和氧疗。

   住院患者氧疗:目标是维持PaO2>8kPa (60mmHg) 或者SpaO2 >90%,以避免组织缺氧。应该监测动脉血气分析,包括PaO2,PaCO2和PH。指测血氧仪测量SpaO2可用于观察变化趋势,调整吸氧设置。防止组织缺氧的同时要注意二氧化碳潴留的问题。如果发生二氧化碳潴留,要监测血酸碱度。如果有酸中毒,考虑机械通气。
      辅助通气:急性加重患者在经过最佳的药物治疗和氧疗后,有呼吸性酸中毒PH<7.36 和(或)严重呼吸困难持续存在,应使用无创正压通气NPPV。所有患者在考虑机械通气前均应查动脉血气分析。NPPV的同时,如果PH <7.25,应该做好插管准备。联合使用持续气道正压CPAP,如4-8 cmH2O水平和压力支持通气PSV,如10-15 cmH2O水平 是治疗COPD最有效的NPPV模式。患者如有NPPV禁忌证,应考虑立即插管并收入监护病房。

4 COPD的药物治疗进展

尽管COPD的患病率和死亡率均很高,但其基础和特异性治疗的研究还远远不够。目前所用的药物主要为肾上腺素能激动剂、抗胆碱药、茶碱、糖皮质激素,以及粘液动力或化痰药以及长期氧疗。这些治疗的效果均有限,对于预防其进展和疾病恶化影响不大,仅可帮助少部分人。例如口服或吸入的糖皮质激素仅对20%~30%的COPD患者有效。最近研究表明已有可能用于治疗的几个分子靶,最令人兴奋的一批新化合物是选择性毒蕈碱受体拮抗剂和磷酸二酯酶4抑制剂,代表了近年呼吸病学的重要的进展。
4.1 选择性毒蕈碱受体拮抗剂
  肺内有三种毒蕈碱受体亚型,调节气道张力和分泌。M 1 受体在副交感神经节,加速传导;M 2 受体位于突触前胆碱能神经末梢,抑制乙酰胆碱释放;M 3 受体存在于平滑肌,引起平滑肌收缩。最大程度控制胆碱能输入的理想选择,应为拮抗M 1 和M 3 受体而不是M 2 受体。溴化异丙托品用于COPD已有多年,为一非选择性毒蕈碱受体拮抗剂。目前正在探索比溴化异丙托品作用长、疗效强的选择性毒蕈碱受体拮抗剂,如塞托溴胺(tiotropium)、oxitropium、revatˉropate或darifenacin。并有证据表明塞托溴胺可通过减少患者的急性加重而产生另外的临床效果。
  塞托溴胺用于COPD可产生强效的支气管扩张作用,每日1次即可产生明显效果。Revatropate为一选择性M 1 /M 3 毒蕈碱受体拮抗剂,抑制乙酰胆碱诱发的支气管收缩。在最初的COPD临床试验中,吸入Revatropate像溴化异丙托品一样产生了类似的FEV1增加 。然而选择性更强的化合物如revatropate或drafenacin,是否比溴化异丙托品有更多的临床优点还有待确定。
4.2 磷酸二酯酶4抑制剂
  磷酸二酯酶4(PDE4)是一个生长蛋白家族成员,磷酸二酯酶(PDE)代谢细胞内第2信使cAMP和cGMP。PDE4则特异性代谢cAMP,是肺内,也是存在于气道平滑肌的免疫和炎症细胞的主要PDE同工酶 。PDE4是PDE中在中性粒细胞、CD8 + T细胞和巨噬细胞中表达最多者,提示PDE4抑制剂会有效地控制COPD炎症,有可能为COPD提供较全面的有效治疗。然而,一个明显的挑战是筛选强效的 PDE4抑制剂,又没有第一代化合物rolipram的副作用 。这类分子包括SB207499(Ariflo),CDP804、V11294A,CP-220,629和roflumilast。这些化合物已表明了明显的临床前效果,即保持rolipram的抗炎活性和支气管扩张作用,又明显减少了包括呕吐的胃肠道副作用。
  PDE4抑制剂治疗肺疾病的临床研究还是有限的,然而特别值得注意的是用Ariflo的最初临床验证表明,它以可耐受的口服剂量即明显改善了很难逆转的COPD患者的肺功能和生命质量 。
4.3 P38激酶抑制剂 

P38是独特的应激诱导的有丝分裂原激活的蛋白激酶家族成员。它是高度保守的脯氨酸导向丝氨酸苏氨酸蛋白激酶。P38激酶是信号传导通路的重要成分,应为不同前炎症信号的释放和作用负责,如TNFα和IL1β 。关于气道炎症中炎症性细胞因子的期待作用,P38抑制可代表适当的途径去控制影响肺疾病和COPD病理生理学的几个关键细胞和过程。目前已鉴定了强效的选择性P38抑制剂,包括SB239063,在动物实验中产生了一系列有效作用,包括抑制性影响气道中性粒细胞、细胞因子产生、MMP活性和纤维化。
4.4 蛋白酶抑制剂
  蛋白酶及其天然抑制水平之间的失衡构成了COPD的某些特征。中性粒弹性酶,一个丝氨酸蛋白激酶被推测对肺气肿的肺实质破坏起作用。由于它的强效的粘液促分泌活性,可促进慢支特异性粘液高分泌。已鉴定了几个强效的选择性弹性酶抑制剂,包括ONO-5046,ICI200,355和MR899和TEI-8362。这些化合物预防了弹性酶介导的肺损害,并抑制动物模型的粘液高分泌。但临床研究表明,给COPD患者应用MR899四周,并没有影响血浆弹性蛋白衍生肽或尿锁链赖氨素2个破坏肺的标记物。
  也有很多其它潜在的相关蛋白酶,包括在肺泡巨噬细胞中的半胱氨酸蛋白激酶,如Cathepsin S和Cathepsin L,以及从激活的中性粒细胞和巨噬细胞释放的MMPs。MMPs是一个分泌或膜结合酶家族的15个成员,能降解大多数细胞外基质成分。已有研究表明了 MMP9对COPD发病的作用。
4.5趋化因子拮抗剂
  一个治疗COPD的可能策略是靶击涉及募集或激活最重要炎症细胞的受体,如中性粒细胞,CD8 + T细胞和巨噬细胞的受体。趋化因子是一个大小约8~12kDa,调节炎症细胞趋化和激活的蛋白家族。目前,已知有30余个不同的趋化因子,被分类为 CXC、CC、CX3C和C家族。趋化因子刺激G蛋白耦合特异性成员,七次跨膜超家族受体。
  IL-8是CXC趋化因子原型,通过与CXCR1和(或)CXˉCR2相互作用激活中性粒细胞,在COPD患者的支气管肺泡灌洗液中升高。应用CXCR2敲除小鼠实验和用非肽类选择性CXCR2拮抗剂、SB225002的研究表明,CXCR2对中性粒募集是必要的,激活CXCR1增加弹性酶释放和过氧化物产生。这些最初的观察支持有可能应用选择性CXCR1和(或)CXCR2拮抗剂治疗COPD。
4.6内皮素调节剂
  内皮素(endothelin,ET)-1是21氨基酸肽,最早在1988年从培养的内皮细胞分离出来。ET-1的多生物学作用是被ETA和ETB2 个受体调节的,属于G蛋白耦合超家族,七次跨膜受体。肺动脉高压是COPD常见的严重并发症。体外研究表明,ET-1产生2个肺动脉高压特征,肺血管收缩和血管重塑,引导分离的人肺血管强力收缩并增加人肺动脉细胞增生。收缩作用主要是由激活ETA受体产生的,也有证据表明ETB受体的贡献,而有丝分裂影响是ETA受体介导的。ET-1除了对COPD血管成分的可能作用外,其它潜在的病理生理学相关的体外作用包括增加粘液分泌,募集和激活中性粒细胞和巨噬细胞和增强神经诱导的反应。有很多报告儿童或成人肺动脉高压者,或当动物和人暴露到低氧后ET-1水平或表达增加。
  现在已鉴定了几个强效选择性非肽类受体拮抗剂,如ETA受体选择性化合物,ETB受体选择性化合物,或混合的ETA/ETB受体选择性拮抗剂。很多化合物已经接受了广泛的临床前实验,包括肺动脉高压动物模型。例如Bosentan和SB217242逆转或预防了由急、慢性低氧或 monocrotaline作用于大鼠或豚鼠引起的肺动脉压力升高和血管重塑。但至今,尚缺乏关于ET受体拮抗剂在肺疾病,包括COPD作用的报道。一个有待临床澄清的关键问题是什么是COPD最理想、最佳的选择性化合物。
4.7速激肽受体拮抗剂
  速激肽是发现在中枢或末梢神经系统小分子肽,包括P物质、神经激肽(NK)A和B。速激肽可能相关的肺系统作用包括神经源性炎症,血浆渗出,粘液分泌,支气管收缩,以及炎症趋化和激活。P物质水平在COPD患者痰标本中升高。
  速激肽的多种作用是由三个已知的受体NK-1,NK-2和NK-3介导的,它们属于G-蛋白耦合超家族,为七次跨膜受体。NK-1受体激活诱发粘液分泌、微血管渗出、炎症细胞募集和激活以及支气管收缩。肺内NK-2受体激活产生支气管痉挛,激活肺泡巨噬细胞,神经源性炎症和增强神经介导的反应。肺NK-3受体作用尚没广泛研究,然而电生理分析提示豚鼠支气管副交感神经节存在NK-3受体,有调节神经传入作用。
  第一个非肽类速激肽受体拮抗剂为CP-96,345通过高通道筛选鉴定为NK-1受体拮抗剂。自从这第一个发现的化合物后,几个强效的选择性非肽类 NK-1受体拮抗剂已从不同结构类药物中被鉴定了。
  在1992年,Sanofi报道强效选择性非肽类NK-2受体拮抗剂,SR48968。随后报道了这一类化合物的强效成员,包括GR159897和SR144190。NK-2受体拮抗剂,如SR48968对动物气道高反应性和咳嗽模型有效。强效选择性NK-3受体拮抗剂也被鉴定了,如SR142801和SB223412。SR142801对豚鼠咳嗽和支气管高反应性模型有效。纵观肺内速激肽多样的潜在的病理生理作用,通过刺激三个受体而不是一个受体,能产生相互作用的化合物,比选择单一的速激肽受体可能会产生更大的临床作用,例如,非肽类NK-1/NK-2受体拮抗剂MDL105212A。
4.8表皮生长因子受体拮抗剂
  表皮生长因子(EGF)是由Cohen和他的同事发现的,随后深入研究了EGF及表皮生长因子受体(EGFR)的作用机制。EGFR是一个 170kDa的膜糖蛋白,可被配体激活,如EGF,TGFα,肝素结合EGF,双调蛋白,betacellulin和epiregˉulin。这些蛋白被作为跨膜前体合成,然后由金属蛋白酶蛋白水解、切割释放成熟的生长因子,才能与EGFR相互作用并发挥其功能。
  很多慢性气道疾患(如哮喘,COPD,鼻息肉和囊性纤维化)合并粘液过度分泌。很多刺激,如变应原、细菌、机械损伤、吸烟以及细胞因子和激活的中性粒细胞,可引起气道上皮分化成粘蛋白产生细胞,经由EGFR瀑布的激活。Richter等。证明香烟诱发支气管上皮细胞IL-8释放,引起中性粒细胞募集。这一过程是由TGF-α水解释放和EGFR激活介导的。EGFR表达和MUC5AC产生之间正相关,提示EGFR对气道粘液产生重要性。结果引起粘液过度分泌,难于治疗甚至影响气体交换。最近研究表明几个涉及EGFR表达和激活途径有可能为粘液过度分泌提供新的治疗方法。临床需要合作研究COPD患者中EGFR的作用。

谭维勇
谭维勇 副主任医师
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