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谈珍 三甲
谈珍 副主任医师
上海新华医院 小儿血液肿瘤科

慢性粒细胞白血病停药相关问题


慢性粒细胞白血病(CML)是一种源于造血干细胞异常的恶性骨髓增殖性疾病,约占所有白血病15%CML的治疗方法包括药物治疗和异基因造血干细胞移植(allo-HSCT),后者被认为是目前能治愈CML的重要手段。上海交通大学医学院附属新华医院小儿血液肿瘤科谈珍

酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的出现革命性地改变了CML的传统药物治疗策略并获得了巨大成功。伴随着长期服用TKI药物可能带来的耐药、慢性不良反应等风险,CML患者的停药问题显得至关重要。基于CML患者停用TKI后是否能达到治愈的疑问,一些研究者尝试从临床试验研究角度进行探索。

1 CML的靶向治疗

2001年首个针对bcr-abl融合基因的TKI——伊马替尼(IM)面世至今,大量的临床试验证明,TKI极大地改善了CML患者的预后,IM成为目前治疗CML慢性期(CML-CP)的标准一线用药。

MD Anderson癌症中心最近公布了一份关于CML患者生存率改善的研究结果,该研究收集自1965年以来新诊断的1569CML患者的临床资料,其中1148例处于慢性期,175例处于加速期,246例处于急变期。

研究结果显示:1983年以前慢性期患者的8年生存率低于15%1983年至2000年期间8年生存率为42%65%2001年以后8年生存率为87%2001年以后加速期、急变期患者的生存率也显著高于2001年以前。该研究再次验证了自2001IM成为CML标准一线用药以来CML患者预后的显著改善。

大量的研究资料显示,长期服用TKI可以使CML患者达到完全细胞遗传学缓解(CCR)、完全分子生物学缓解(CMR),并可延长生存期及防止疾病进展。

TKICML患者的良好疗效是恶性肿瘤靶向治疗中的一个成功模型。然而伴随着长期服药带来的风险,以下问题成为焦点:长期达到CMRCML患者能否安全停药,停药后患者能否达到治愈。

2治愈的定义

治愈通常意味着随着疾病或疾病症状的}肖失而回归到一个正常的健康状态,只有所有的白血病细胞都被清除出身体才能被称作真正意义上的治愈

临床上,我们可能可以治愈CML患者,但是否所有白血病细胞完全被清除却无从得知。2011年美国血液学会(ASH)年会上引入Goldman关于治愈的两个概念:绝对治愈临床治愈。前者指体内所有白血病细胞被完全清除;后者指白血病临床症状消失,利用超灵敏的PCR技术无法检测到体内ber-abl转录本。

因此,由于PCR检测技术限制,即使无法检测出体内bcr-abl转录本的患者仍可能残留少量白血病细胞,这些残留白血病细胞仍存在复发的可能。事实上,即使接受移植后的患者体内仍可能存在少量残留白血病细胞,目前只能用技术检测患者是否达到临床治愈,是否达到绝对治愈却不得而知。

一项来自法国的研究收集了21例干扰素-α(IFN-α)治疗的CML患者的临床资料,入组病例在稳定维持CMR至少2年后停药,停药后中位随访时间8(518)

9例患者停药后体内持续检测到微小残留病(MRD),即经定量RT—PCR检测到接近MMR水平的微量基因转录本,但却均未出现复发症状。

其余12例患者虽然在停药后仍保持CMR(经定量RT-PCR无法检测到转录本;her-abl水平较治疗前下降1>45 log),但其中1例在停药126年后突然出现复发并疾病进展,最终对其进行了allo-Hsc

该研究显示停药后持续存在的MRD并不意味着疾病复发;同样,由于体内可能存在无法被PCR技术检测出的残留病,即使患者停药后达到稳定的CMR,仍存在迟发性复发的可能。

长期服用TKICML患者带来的难题及停药后可能存在的疾病复发风险,促使法国、澳大利亚、H本、韩国的研究者都积极开展了关于安全停药并实现疾病治愈的临床试验。本届ASH年会上,就有较多这方面的研究报道。

3 TKI停药研究的进展

31法国CML研究组(FILMC)的研究进展

2007ASH年会上,来自法国的研究者报道了一项研究,该研究入组病例为12例服用IM平均超过45个月并且已有大约32个月定量RT-PCR检测结果阴性的CML患者。在该项研究中,定量RT-PCR的敏感度为bcr-abl水平较治疗前下降在45-50log之间。

在停用IM之后,其中6例患者很快出现分子学水平的复发(5个月内);而另外6例患者没有出现疾病复发,在中位随访时间为18个月时,即使没有采取任何治疗,ber-abl仍然保持在无法检测到的水平。

在本届ASH年会上,该项研究者更新了最新追踪数据,数据显示这6例未复发的患者在中位随访时间为6年时,其bcr-abl转录本仍然保持在无法检测到的水平。

此后,该法国研究小组在2007年开展了一项多中心临床试验——IM停药试验(STIM),该项研究观察了100例至少已取得2CMRCML患者停药后的情况,在该研究中一旦出现停药后复发立即再度使用IM

中期研究数据显示:该研究中位随访时间为17个月,其中69例中位随访时间为24个月;这69例中有42例患者出现复发,多为分子学水平复发,其中40例复发发生在停药半年内;在停药12个月时,69例患者持续CMR率达41%(95%CI 29%-52%)

本届ASH年会上该小组公布了最新追踪数据:中位随访时间为36个月时,69例患者持续CMR率为39%(95%CI 29%48%)3例患者出现迟发性复发(分别在192022个月),当再度给予IM后,所有复发病例均能对药物产生反应。

该小组在本届ASH年会上同时发表了关于第二代TKI停药研究的新进展。该研究收集39例停药前至少已取得2CMRCML患者,入组病例至少服用IM或达沙替尼或尼洛替尼治疗3年。

研究发现,39例患者中有l6例因在停药后失去MMR(bet-abl转录本水平升至01%以上)而必须重新接受治疗,复发多发生在停药后3个月内,其中1例发生在停药后25个月。

由于该研究病例样本数较少,随访时间尚短,关于第二代TKI能否安全停药仍待进一步探索。目前,FILMC的各项研究数据显示,达到长期CMR后进行TKI安全停药在部分特定患者中有望实现,但仍存在停药后疾病复发的风险,复发多在停药后几个月内迅速发生。

32澳大利亚白血病淋巴瘤研究组(ALLG)的研究进展

2011年第53ASH年会上,ALLG开展的关于IM停药试验(CML8)也报道了研究进展,该研究入组样本数少,仅35例,试验设计与STIM相似,中期研究数据结果显示与STIM类似。

本届ASH年会上该研究小组也公布了最新数据,随访至今,CML患者停药后持续CMR率为36%。该项研究也再次验证IM停药后患者体内检测到MRD并不预示着复发;在达到长期CMR后停药仍有发生复发的可能,但复发后立即给予重新用药仍有良好疗效。

因此,为确保在特定患者中安全、合理地开展停药试验,在严谨的实验室条件下监测停药后的her abl转录本水平显得尤为重要。

33日本的IM停药研究进展

Takahashi等观察了43例已达到CMR(定量RT-PCR的敏感度为ber-abl水平较治疗前下降4 1og)CML-CP患者停药后的情况。停药前接受IM治疗的平均时间为452个月(45-927个月),中位停药时间为22l4个月(62 979个月)

对观察数据进行统计分析后发现:43例患者5年无复发生存(RFS)率达到47%,中位RFS41个月;其中19例患者停药后出现分子学水平的复发,发现复发后立即给予重新治疗,13例患者重新达到CMR4例患者达到MMR,其余2例患者达到接近MMR水平;另外24例患者停药后仍可维持稳定、持续的CMR

34韩国的IM停药研究进展

Yhim等收集了来自2个韩国研究中心患者的临床资料。入组病例为14例,一经确诊立即给予IM治疗的CML慢性期患者,剔除加速期、急变期、在IM治疗前曾接受其他药物治疗的患者。

入组病例接受IM治疗至少2年,稳定维持CMR至少1年后停药,中位随访时间为23个月(11930个月)。研究结果显示,在停药12个月时,14例患者持续CMR率达286%(95%165%-407%)

该研究同时发现,初治时Sokal评分越高、治疗达到CMR所需时间越长、达到CMR后继续口服IM时间越短,在停药后也存在越高的分子学水平复发率。

该研究结果提示可以在部分特定患者中进行安全停药并达到临床治愈,同时也提出几个可能影响患者停药后复发率的相关因素。

4何种类型的患者最有可能从停药受益

41达到深度分子生物学缓解的停药标准

欧洲白血病(ELN)CMR的分级达成了一致性意见:CMR细分为MR4MR45MR5,上标数据指经由实验室定量PCR技术检测出的bcr-abl水平较治疗前下降的log数量级。

STIM研究使用的停药标准是MR5CML8研究使用的停药标准是MR45。在各国关于IM停药试验的研究中,稳定、持久地至少达到MR4(bcr-abl<001%)或者MR45(bcr-abl<00032%)缓解是人组的前提条件。

STIM的大样本研究数据显示,持续缓解时间尤其是持续CMR时间的长短,成为IM停药策略中的一项重要因素。Yhim等的研究也表明,IM停药前患者若达到深度分子生物学缓解,即长时间维持至少MR 45(bcr-abl<00032%)水平,患者停药后发生疾病复发的概率将下降。

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谈珍
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