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他山之石

CNS变性疾病药物治疗投递系统的机遇和挑战

发表者:林宏 2570人已读

神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病在发病机制和病理方面已被系统阐述,变性疾病成为中枢神经疾病最感兴趣的领域,然而,此类疾病的治疗策略仍十分有限,其中关于治疗药物如何转运至神经系统成为最具挑战性的难点。Thomas M Barchet和 Mansoor M Amiji 在Expert Opin Drug Deliv对此加以系统的回顾和展望,实乃佳作也,求得此文,冒昧译出,期冀对临床和基础神经科学工作者有所启迪。好大夫工作室神经内科林宏

这篇评论将阐述CNS治疗,尤其是蛋白质、核酸等生物大分子应用于CNS治疗所面临的问题。CNS治疗呈现出巨大的机遇,增强药物转运的治疗策略引起广泛重视,相信随着我们对神经变性疾病生物学认识的加深,将产生更多的治疗机遇。关于药物投递治疗的研究将在CNS治疗由实验室向临床实践转化中发挥重大作用。

1.     序言

据统计,全球约有15亿人罹患中枢神经系统疾病,70岁人群中约有50%患阿尔茨海默病,21世纪,这种现状将更加严峻。当前,中枢系统疾患占据全球疾病负担的11%,2020年,人口老龄化在某种程度上将推动中枢系统疾患的疾病负担比值增至14%。神经变性是诸多中枢系统疾病如阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化病、亨廷顿病、帕金森病、头部创伤、癫痫和卒中的罪魁,当前在美国,单就这些具有破坏性和高成本的疾患年度费用已超过数百亿,随着人口特征的改变,年龄相关性疾病的发病率急剧增长,中枢神经系统疾病治疗手段缺乏的现状愈加紧急。在美国,每十万人口中分别有1600人、110人、5-7人患阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病。

当前治疗手段的不足之处在于治疗主要基于症状的缓解而非对疾病本身进行调节。基于肽、蛋白和核酸的新一代生物制剂具有疾病调节作用,在变性疾病治疗方面具有深远意义,这些新的治疗策略作用于致病分子,具有高效性、特异性。诸多基于蛋白大分子的疗法提供了一条独特的治疗途径即阻止疾病进展的同时保存受损神经元的功能。神经生长因子、胶质细胞源性神经生长因子、脑源性神经生长因子及碱性成纤维细胞生长因子等30余种促神经生长因子已被识别。此外,通过转运基因编码的神经营养因子、酶、抗氧化剂、抗炎及抗凋亡分子的基因疗法有可能对抗变性疾病的发展。小干扰RNA能沉默特定的基因,如阿尔茨海默病的β-淀粉样蛋白和帕金森病的α-突触核蛋白,成为变性疾病治疗的热点。

2.       神经变性疾病

神经变性疾病的病理各不相同,但最终都导致神经功能的缺失,这篇评论重点论述发病率高的阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病,突出强调具有疾病调节作用的生物大分子治疗。

2.1     阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(AD)是以β-淀粉样蛋白沉积形成老年斑和tau蛋白积聚形成纤维缠结为病理改变的神经变性疾病,AD是痴呆的最常见表现方式,高危因素是年龄, 2050年60岁以上患病率为10%,美国AD患者将增加三倍。乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀、他克林和NMDA受体拮抗剂美金刚胺是目前美国FDA批准的用于治疗AD的五种药物,抗精神病药物作为AD的补充治疗,疗效受到质疑。源于印度咖喱香料中的姜黄素,被认为具有抗炎特性、有可能减轻AD动物模型中淀粉样斑块负荷,目前正在研究中。ω-3脂肪酸如十二碳六烯酸、α-亚麻酸与AD动物模型中淀粉样蛋白水平下降相关。

目前治疗AD的药物正在研发中,部分针对症状的控制,个别候选药物直接改变疾病的进展。新一代生物分子已研发出来作为AD的候补治疗。重组DNA药物依那西普作为促炎性细胞因子和肿瘤坏死因子(TNF)的强效抑制剂,用于炎性过度反应性疾病如类风湿关节炎、自身免疫性疾病的治疗,研究发现脊周注射依那西普通过干扰与AD相关的高水平肿瘤坏死因子而达到延缓疾病进展的目的。神经生长因子(NGF)基因疗法已被用于阻止AD患者胆碱能神经元退化的临床试验,NGF基因治疗成功的患者认知功能得到改善,然而,自体NGF修饰的成纤维细胞颅内转运显著增加了发病率和死亡率。由Elan和Wyeth共同研发治疗AD的新药物人单克隆抗体bapineuzumab(AAB-001)通过结合β-淀粉样蛋白、进而将其从CNS中清除而发挥作用。其它抗TNF治疗如TNF沉默siRNA或小分子TNF抑制剂在AD抗炎治疗方面具有深远影响。

目前的治疗手段都不能遏制AD的进展,为达到有效治疗需联合各种治疗方案。AD的有效治疗意味着改善症状的同时对疾病本身起到调节作用。

2.2     帕金森病

帕金森病以黑质多巴胺神经元的变性缺失为病理特征,泛素化α-突触核蛋白聚集与神经元缺失密切相关。60岁以上患病率为1%,震颤、运动迟缓、严重时运动不能等帕金森样症状是导致运动障碍的主要原因。目前尚无治愈PD的方法,我们对延缓PD进展的因子知之又少,现有我们掌握的治疗手段包括多巴胺前体左旋多巴、儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂、多巴胺受体激动剂、抗胆碱能药物及单胺氧化酶抑制剂等仅能改善症状。

各种生长因子(如胶质细胞源性生长因子、脑源性生长因子)凸显出神经保护作用,此外,新一代核酸物质能沉默α-突触核蛋白。动物实验证实RNAi可用于PD的治疗。新疗法需要先进的药物转运途径将其导入CNS后发挥效应。即将讨论的鼻-脑通路和纳米载体系统不仅可以保护药物免于被降解、清除,同时可以促进大生物分子进入CNS。

2.3     亨廷顿病

亨廷顿病以神经元内突变的亨廷顿因子聚集、神经细胞死亡为病理特征,患者表现为舞蹈样异常运动。亨廷顿病是常染色体显性遗传病,无法治愈。尽管我们对于疾病的遗传学和细胞学有了更深入的认识,然而现有的治疗只是针对症状而非疾病本身。同舞蹈样动作相伴行的最显著表现是抑郁和精神症状,抗精神病药物用于治疗HD相关的舞蹈样动作,典型抗癫痫药物丙戊酸钠用于伴有痫性发作的HD患者,同样,左旋多巴用于治疗具有帕金森样症状的HD患者。尽管缺乏靶向治疗突变亨廷顿因子的方法,一些具有疾病调节功能的疗法正在研究中。在HD动物模型中,利用重组腺相关病毒转运RNAi可减轻疾病的病理改变,睫状神经营养因子分泌细胞移植治疗与HD症状改善相关。神经保护和疾病调节疗法被认为是HD有前景的治疗方法,期望通过新的转运体系将siRNA导入CNS达到敲除突变亨廷顿因子、阻止HD进展的目的。

3.       CNS药物投递障碍

3.1     血-脑屏障

血-脑屏障(the blood-brain barrier, BBB)是描述分子可分散到机体多数组织却被阻止不能由血液渗透入脑组织的一层结构,这种现象首先由Paul Ehrlich提出:他发现除了脑和脊髓,其它组织都被静脉注射的水溶性染料染色。随后Edwin Goldmann将台盼蓝直接注入脑脊液中,脑和脊髓着色,身体其它组织却未着色,这些实验提示存在一个将中枢神经系统和体循环相分隔的机械屏障,这个机械屏障由脑微血管上皮细胞之间的紧密连接形成,claudin和occludin细胞形成紧密连接使得脑和血液之间形成难以逾越的屏障。从最初的实验结果来看,BBB不仅是机械屏障,也是具有活性的化学和代谢屏障。BBB的转运复合体如P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白等将血中物质转运出CNS,同时BBB内皮细胞具有酶系统如P-450家族,这些屏障促成BBB功能的形成,源于BBB的上述生物特性,以下药物难以穿透BBB:分子质量大于500道尔顿,超过10氢键的结合体/受体,与BBB酶系统和转运系统具有亲和力,高血浆蛋白结合率。BBB是体循环和CNS之间的屏障,攻克BBB与CNS药物投递体系的研究进展密切相关。

3.2       血-脑脊液屏障

作为体循环和脑脊液之间的屏障,对于血液中的物质进入脑脊液起选择过滤作用。脉络丛上皮细胞之间的紧密连接形成代谢屏障,众所周知,毛细血管之间的膜孔而非紧密连接供养脉络丛。药物和分子可以通过这些膜孔弥散进入毛细血管,但难以穿透紧密连接进入CNS。血-脑脊液屏障的另一个显著特点是:它的表面积是BBB的1/1000,因此,就药物投递研究来说,血-脑脊液屏障是相对较小的障碍。

3.3     全身分布和清除

全身分布和清除使得周围组织中药物被稀释、代谢/降解是我们常忽略的一个屏障。通过增加药物亲脂性提高药物渗透率的方法同时也增加机体其它组织对药物的吸收,随着体循环分布的增加,需要增加药物剂量才能满足CNS治疗浓度,药物非特异作用导致全身毒性。之前我们阐述过高血浆蛋白结合率的药物不能通过BBB,仅剩少量游离型药物进入脑中发挥作用。尽管这是个次要的屏障,然而通过应用新的药物转运体系我们可从中获益颇丰。利用载体携带治疗因子使得治疗因子在体循环中提前释放进而改变总体药动学特征。

 

4.       增强CNS药物投递的策略

4.1     颅内给药

经颅给药是在外科介入下直接跨越脑屏障将药物输注或移植到脑实质的侵入性给药方式,缺点在于药物局限于注射部位,扩散到脑组织其它部位的药物非常有限。此外,经颅途径对于某些需要靶向治疗的疾病有益,如局部肿瘤切除、药物释放体系移植或直接作用于PD纹状体无效神经元等治疗。由于经颅途径药物扩散范围小,不适用于HD或AD治疗。经颅途径另一个缺点是给药方式,作为侵入性操作,不仅增加了手术相关风险,同时增加给药过程中药物的变异。

 尽管经颅直接给药存在障碍,实验证明脑内直接注入促神经生长因子可得到预期疗效。GDNF分泌细胞脑内移植能纠正老年大鼠神经变性引起的功能障碍。将GDNF修饰的慢病毒直接注入纹状体可阻止神经退行性改变,恒河猴老年模型或NPTP模型实验证实了这一点,这在PD治疗方面是重要发现,局部给药是成功的疗法,避免全脑给药的副作用。

颅内直接注入治疗因子的临床前期试验和临床实验众多,重要证据源于Amgen资助的GDNF在PD治疗中的实验研究,这是第一个多中心、双盲、设置安慰剂对照、有关GDNF纹状体局部给药的研究。34名患者分别随机给予GDNF(15ug/纹状体/每日)和安慰剂,相对于安慰剂组,GDNF治疗组[18F]-多巴胺量生成量显著增加32.5%,然而,依据运动评分标准,GDNF组和安慰机组之间无明显差异,其中9名接受GDNF治疗的受试者出现“设备相关严重副作用”,2名患者接受导管复位,1名留置尿管,1名患出血性脑卒中。同时,实验者对颅内注入GDNF的实验猴进行为期6月的毒理学分析发现:猴脑蒲肯野细胞丢失,两项试验结果提示Amgen在2005年2月迅速终止了GDNF的临床试验。很明显,颅内给药治疗PD带来一些难以承受的副作用和与临床预期不相符的效应。

 颅内移植也开展了临床试验,将基因修饰的释放睫状促神经生长因子(CNTF)的整合体移植入HD患者颅内,虽然治疗手段简单,却无明显的临床效用,考虑移植物变异释放所致,目前正在开展神经生长因子(NGF)经颅注射治疗AD的临床试验。Ⅰ期试验提示立体定向注射NGF可减轻轻度AD患者认知功能下降的程度,同样也伴随潜在的致死性副作用。

4.2     血脑屏障短暂性破坏

增加药物透过CNS的另一个办法是一过性破坏BBB。经颈动脉注入高渗物质如20%甘露醇可使脑血管系统的内皮细胞皱缩,引起BBB一过性开放,这个方法固然有效,然而它同时导致血浆蛋白和其它潜在的神经毒性分子进入颅内,且动脉注射高渗溶液导致剧烈疼痛,这种方法与患者死亡相关。

有机溶剂和药物转运体系的某些表面活性物质同样可以引起BBB的瞬间开放,已经证实药物联合乙醇或二甲基亚兰可使药物进入CNS,表明BBB受溶剂影响。离子型表面活性物质也被用于增强BBB的通透性,体外实验证实聚山梨酯80也能影响BBB。这种相互作用与外排泵相关,而非BBB机械屏障的破坏。

免疫佐剂同样也可作用于BBB,Freund佐剂用于AD疫苗制备, 作用机制是双重的,一方面,它作为免疫佐剂动员注射部位免疫应答,增加机体对抗原Aβ42 潜在免疫应答,另一方面,它引起炎性反应促使BBB开放,有助抗体透过CNS。

超声波也成功的用于BBB的开放,局部应用超声波可致染料进入CNS的实验提示我们在AD模型中局部应用超声波能引起BBB一过性开放,有望于借此将药物靶向注入AD的β-淀粉样斑块。应用这种方法,我们需考虑BBB开放的持续时间和超声波对正常神经组织的影响,这种方法仍需改进以达到药物注射时BBB快速开放、对神经元无损伤、不出现由于BBB长时间开放而致脑内毒性物质积聚等目标才能用于临床。

BBB短暂性破坏这一途径在慢性神经变性疾病临床应用之前,我们需慎重考虑与其同来的风险,它不能保证达到预期的全面疗效,此外,慢性变性疾病的给药方案需进一步斟酌,BBB一过性破坏的方法不适合长疗程治疗。BBB开放存在毒性物质和病原体进入CNS的风险,尽管这一方法可能会增加CNS药物浓度,然而也同时引起诸多复合物入脑,β-淀粉样蛋白免疫接种引起脑炎就是教训。总之,BBB短暂性破坏的方法需要大幅度改进方能在将来应用于临床。

   4.3 化学分子调节联合P-糖蛋白抑制剂

       由于颅内给药和BBB一过性破坏的并发症,化学调节开始应用于增加BBB穿透性的药物设计中。亲脂性化合物相对容易通过内皮细胞脂质双分子层而进入CNS,然而高亲脂性并不代表可穿透性,此外,亲脂特性使外周药物分布增加,而使CNS药物利用率降低。同时存在一些药代动力学屏障阻止亲脂性复合物进入CNS,举例来说,相对于多巴胺,左旋多巴的亲脂性低,然而左旋多巴可以顺利通过BBB而多巴胺却不能,这是由于BBB上单胺氧化酶-B的存在,它将多巴胺降解成无活性代谢物。

        CNS存在一些转运体,它们为CNS提供营养的同时将代谢产物移除出脑,通过对药物复合物进行化学调节即增加其与内向转运体亲和性,降低其与外排转运体亲和性来达到增加药物BBB穿透性,左旋多巴就成功的运用了这一点,4F2hc/LAT-1复合体促进左旋多巴进入CNS。葡萄糖转运体同样被用于增加BBB穿透性。对活性复合物进行化学调节使其重组成一个天然的转运分子,继而增加它的穿透性。

        目前,CNS治疗方面令人感兴趣的是小干扰RNA(siRNA)转运, 能够透过BBB的肽把其携带的siRNA带进脑内,对于蛋白转运无效的慢性变性疾病如AD、PD、HD来说,siRNA的应用令人振奋。应用基因沉默技术下调攻击蛋白的生成有可能成为这类疾病的治疗方法,这同转运分子透过BBB的“分子木马”程序相似。将BDNF 与BBB转运受体相结合,可增减BDNF的穿透性和CNS内BDNF的生物利用度。

        阻截外排泵体系是增强CNS转运的另一条途径。许多药物都是外排泵P-糖蛋白的底物,BBB内皮细胞存在高浓度的转运泵,可以通过化学调节使得药物不再是转运泵的底物或者阻断外排泵功能。通过联合给予奎尼丁和外周阿片受体激动剂洛哌丁胺,我们可以观察到CNS洛哌丁胺作用,这为我们提供了初步证据:通过阻断转运泵可更好实现药物CNS作用。

       联合应用以上策略,药物可借助小分子载体实现高穿透BBB,又达到脑内药物高保留率的目标。Bodor提出的“lock-in”机制即通过对药物进行调节达到:促进药物入颅,阻断降解产物出颅,使药物高保留在CNS。

4.3     鼻-脑通路转运

鼻-脑通路成为目前CNS药物转运的研究热点,部分基于这样的证据:突出鼻腔的神经可穿过BBB。可以绕开BBB,直接经鼻腔嗅区给药进而入脑。解剖上,筛骨板将鼻腔和颅腔分隔开来,嗅上皮坐落于筛骨板下方,嗅觉细胞是双极神经元,单树状突自胞体延伸至粘膜顶端,终止于小型非运动型纤毛,在基底部神经元止于无髓鞘轴突,与其它轴突一起形成束,通过筛骨板上的小孔穿进颅腔。目前经鼻给药后药物通过嗅上皮进入颅腔和CSF中的机制仍不清楚,比较认可的转运机制包括3条不同的途径,全身通路是嗅上皮毛细血管吸收了小的脂溶性药物后,药物穿过BBB入颅,其它两条通路起效慢,然而却是蛋白、核酸等大分子物质入颅途径,即i) 通过伸入颅内嗅觉壶腹的嗅觉感受细胞间的细胞轴突转运,ii)通过鼻粘膜嗅上皮细胞之间的裂孔进行细胞旁转运。细胞轴突转运要求药物被胞吞后沿轴突转运,这条途径不是肽、蛋白快速入颅通路,胞旁转运更像是经鼻给药后数分钟至数小时内多数蛋白快速入颅的途径。在脑内,似乎存在独特的解剖通路便于周边组织、远至脑干的蛋白转运。

分子量小的脂溶性分子经鼻转运普遍高效,系列药物已被引进医药市场,包括舒马普坦、佐米曲坦、麦角胺和布托非诺。无论在人或动物,经鼻直接高效转运肽、蛋白使得经鼻给药成为制药热点。已证实经鼻转运肽、蛋白是快速、高效的,在一项实验中,经鼻给予黑质素4-10、加压素和胰岛素,80分钟后在CSF中可检测到这三种物质,另一项实验中,经鼻给予胰岛素后脑内胰岛素聚集,浓度为皮下给药的400倍;药物吸收同样快速,给药10分钟内药物可被摄取。多种疾病的动物实验证实经鼻给予的肽或生长因子可成功进入脑组织并发挥神经保护作用。经鼻给大鼠注入胰岛素样生长因子-1(IGF-1),IGF-1绕过BBB进入脑组织并沿嗅觉通路和三叉神经通路分布,30分钟后在嗅觉壶腹、突起,额叶运动皮质、纹状体以及中脑检测到IGF-1,这提示我们经鼻转运的蛋白高效激活促IGF-1分泌的信号转导通路。大鼠大脑中动脉栓塞模型中,经鼻给予IGF-1减轻梗死面积的同时大鼠神经功能得到改善。同样,经鼻给予NGF后1小时可在脑中检测到NGF,在抗NGF转基因AD小鼠模型中,NGF可以逆转小鼠的认知功能。在PD大鼠MPTP模型中,经鼻给予碱性纤维细胞生长因子可以对抗运动缺失和纹状体多巴胺能神经元的丢失,同时促进室管膜下区的神经新生。经鼻给予促伸进生长因子或相关的肽类物质可以对抗胆碱能神经毒素AF64A所致的短期记忆丧失。

鼻-脑途径给药用于人类仍存在争议和不足。尽管嗅觉通路不存在BBB,然而鼻腔上皮层间存在紧密连接、代谢酶,此外,啮齿类动物和人类之间的经鼻解剖通路存在很大差异,鼻孔吸入的药物体积小(啮齿类10-25ul,在人类小于100 ul)、药物在鼻腔粘膜停留时间短、粘膜和组织层药物的低渗透性等问题需要考虑。由于真正入颅的药量很少(生物利用度小于1%),所以是许多强效药物、基因和siRNA给药的唯一路径。此外,患者能够接受的给药方式也是重点考虑的问题。

为了避免药物的全身作用,我们期望药物经消化道分解后不能被鼻吸收的部分会被清除出体内。另一个讨论热点是啮齿类和人类鼻腔解剖结构存在差异,这有可能导致对啮齿类有效的治疗而对人类是无效的,需要在非人类灵长类动物进行临床前期试验以期更深入了解鼻-脑途径的益处和局限,尤其是蛋白、肽、核酸等大分子物质的转运。此外,先进的药物转运体系,如纳米微粒、干粉、粘性凝胶等,能够延长药物在鼻粘膜的停留时间、减少药物的降解、促进鼻-脑转运、增加药物在重要组织或细胞有效性等方面需要进一步验证。

 

4.4     纳米技术

纳米技术影响药物的生物分布和药代动力学,经口或全身给药均能增强药物在作用靶点的生物利用度,在制药领域的发展中起着至关重要的作用.在CNS领域,能够充填治疗因子或影像设备、符合纳米规格、同时增加BBB穿透性能的载体正在研发中。借助纳米脂质体、纳米乳、固体-脂质纳米粒及高分子纳米药物载体,药物可被转运到CNS而避免药物全身分布。这种转运体系允许不同的因子在载体中浓集从而经口给药时达到较高的生物利用度,值得注意的是转运体系中的某些复合体如聚山梨酯80对BBB具有破坏作用,以及药物转运复合体中纳米微粒的清除和毒性。每一个药物转运体系需经全身毒性试验(Extensive toxicity studies),这些纳米载体可能不仅引起细胞间效应,同时基于其靶向特性,有可能导致特定组织药物浓集,这些问题需要我们谨慎估算以确保无毒或毒性有限。

4.5.1 脂质体

脂质体是广泛应用于药物转运体系的质膜,传统脂质体由磷脂构成,脂肪酸尾介导胞膜稳定性的形成。虽然脂质体被应用于各种药物转运体系中,然而,未经调节修饰的脂质体作用甚微。免疫脂质体已成功的将许多复合体载入CNS中。脂质体表面连接抗体后可选择性靶向作用于BBB的内皮细胞,进而增加CNS对脂质体的吸收。免疫脂质体另一个优点是分布的专一性。

由于抗体靶向作用于BBB,脂质体被CNS优先摄取,减少了药物非特异性分布的副作用。尽管免疫脂质体仅作用于靶部位,仍有部分药物被非靶点部位吸收而产生相应的副作用。为了实现安全的CNS靶向作用,理想的办法是选择CNS高特异性药物,当它被CNS摄取后产生相应的疗效而同时在其它组织中呈惰性。免疫脂质体已成功的携带反义RNA进入CNS。通过给脂质体连接CNS特异性抗体,它可以被CNS 优先摄取发挥预期疗效。天然配体同样也用于CNS的药物转运。配体好似“分子木马”运载药物穿过BBB,这种方法同样应用于嵌合蛋白,借助嵌合蛋白本身的BBB穿透能力将兴趣蛋白载入CNS中。

4.5.2 纳米乳

在典型的药物乳中,无论是油性物质分散在水中,或水分散在油性物质中,都借助了表面活性因子,即表面活性剂。表面活性剂使得原本不相容的水和油结合成统一的转运体系,纳米乳内径为100-200nm,纳米乳的O/W即水包油型纳米乳适于经口给药,纳米乳可以提高药物的CNS穿透性,借助纳米乳将沙奎那韦转运至CNS是一个典型,实验表明沙奎那韦的脑组织摄取量增加,这可归功于纳米乳中富含ω-3多不饱和脂肪酸的油性物质,ω-3脂肪酸可以优先进入脑组织。随着对纳米乳体内分布的进一步认识,它有望于成为穿过BBB的理想的转运体系。

4.5.3 固体-脂质纳米粒SLNs

SLNs是胶态脂质分散体系,作为高分子纳米粒的主要备选,它具有一定的优势。脂质片段分散在水相环境中,这就需要固体-脂质纳米粒由生物相容性脂质组成,可实现大规模生产。SLNs的脂质片段可以自由携带疏水物质。Poly(ethylene giycol)修饰的SLNs可以穿过BBB实现CNS 的高效转运。硫胺素包装的纳米微粒在恶性神经胶质瘤治疗中呈现出脑内硫胺素高摄取。由于SLNs的稳定性及易生产特性,SLNs将成为有广阔前景的CNS药物转运体系。

4.5.4 高分子纳米粒

高分子纳米粒是源于高分子体系的固态胶质微粒,它们包装或吸收药物便于延迟释放,连接聚山梨酯80的高分子纳米微粒能够携带药物通过BBB,聚山梨酯80介导的BBB穿透性引发争议,已知的聚山梨酯80对BBB破坏作用是导致高分子纳米微粒穿过BBB的主要原因。聚乳酸纳米微粒中聚山梨酯80的BBB穿透作用也经证实,聚山梨酯80在这些高分子纳米微粒穿过BBB中起着决定性作用。尽管高分子纳米粒转运体系通过BBB很大程度上需要借助聚山梨酯80,这种转运方法仍是变性疾病药物治疗中的很有意义的治疗途径。

5.       总结

神经变性疾病治疗方面需要新的治疗策略,不单针对症状还需对疾病本身的进展具有调节作用。尽管生物大分子如抗体,生长因子,siRNA在遏制疾病进展方面有广泛前景,但临床前期动物实验中神经元的抢救,实验室研究向临床实践的转化仍非常困难,很大程度上源于全身给药后治疗因子脑内低生物利用度。不同的治疗手段包括侵入性和非侵入性都旨在增强药物大分子脑内的有效性。每条途径的优点缺陷以及当前相关的文献已在之前陈述过。药物投递治疗被引入到CNS的治疗中,众多实验表明联合应用不同的投递通路是有益的,有可能实现治疗因子在CNS中的高利用率。

6.作者观点

 由于寿命延长和西方人口老龄化,慢性变性疾病的人群将会显著增加,随着人口特征的变化,迫切需要针对变性疾病治疗的新策略,以期实现控制症状的同时,对疾病本身具有调节作用。与传统低分子药物相比,靶向治疗分子副作用更少。超过98%的低分子和100%的蛋白、核酸难以通过BBB,全身给药后由于药物稀释,提前降解,代谢,更重要的是BBB紧密连接的低穿透率等使得进入CNS的药物有效性不足。阻断疾病发病机制和分子通路来治疗慢性变性疾病需要有效的药物投递体系。

当前临床和实验所涉及的投递体系分为侵入性和非侵入性,颅内给药或利用渗透性物质如甘露醇等导致BBB一过性开放等侵入性途径,临床成功率低,经颅途径合并显著的手术风险包括血栓-栓塞形成和感染,不适用于慢性退行性疾病的长期治疗,颈动脉注入甘露醇引起疼痛、机体虚弱,适用于具有完备的护理条件下。非侵入性手段包括化学物质调节和转运泵抑制剂,在低分子药物转运中发挥作用,不适于大分子药物。相比之下,经鼻通路为高效的生物大分子如生长因子进入CNS带来了希望,除了给药剂量小,停留时间短,鼻腔粘膜低渗透性,潜在毒性等限制外,在蛋白治疗方面,鼻-脑通路较颅内给药生物利用度高。鼻-脑通路要求患者重复自身给药有助于患者依从性的形成。另外一个有前景的治疗策略是纳米载体转运体系,携带生物药剂通过BBB,提高BBB 内皮细胞对药物的摄取,表面修饰可以克服BBB表面负性细胞导致的CNS低药效。尽管不同种类的纳米微粒如脂质体、纳米乳、固体-脂质纳米粒已被证实可增加CNS中药物投递量,目前多数研究主要集中于啮齿类动物实验,纳米微粒系统载体的安全性和高效性需要更多非人类灵长类动物实验对其进行严格评估。

对变性疾病高效治疗策略的当前及长远需求使得药物投递体系成为极其重要的研究领域。这一领域的成功很大程度上源于理论和实践学者们的研究工作,他们的热情和创造性将推动CNS药物投递治疗的巨大变革。(李欢欢 译)

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发表于:2011-05-03 14:48

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